一种n-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种Ν-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸盐的合成方法，还涉及其中间体N-保护 基-4-羟基苄胺、N-保护基-4-异丁氧基苄胺、4-异丁氧基苄胺和N-(4-异丁氧基苄基） 氨基甲酸苯酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 帕金森氏综合征（Parkinsonism)是一种慢性的中枢神经系统退化性失调，以 某些运动障碍（静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射丧失）为临床特征的疾病。 它会损害患者的动作技能、语言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推测和大脑 底部基底核以及黑质脑细胞快速退化，无法制造足够的神经引导物质多巴胺（DA)有关 (Friedman, 1991, Goetz et al, 2001)〇
[0003] 目前全世界帕金森氏病患者人数达到七百万到一千万，中国约260万，居世界第 一。40%以上的帕金森氏病患者曾有过精神性疾病。精神疾病给帕金森氏病患者的治疗和 护理带来更大挑战。在帕金森病患者中，精神症状是导致患者住院的首要原因，它也使得患 者的死亡风险显著增高（Weintraub and Stern, 2005 ;Factor et al, 2003) 〇
[0004] 精神性疾病，例如精神分裂症以及相关的特发性精神病，其发病原因及现行抗精 神病药起效的分子基础，医学界未完全研宄清楚，从而使精神性病症治疗药物的合理性设 计和制备面临极大困难。研宄表明，精神性病症的阳性症状与多巴胺的活动亢进有关，阴 性症状于中枢5-羟色胺（5-HT)功能的提高及DA功能尤其是前额叶DA功能的下降有关 (Romrell et al, 2003)〇
[0005] 由于精神性疾病发病机理一般认为其与患者脑内多巴胺过多相关，普遍抗精神病 症药物的作用机制是多巴胺D2受体的拮抗作用（Chou et al，2007 ;Romrell et al，2003)。 不幸的是，多巴胺D2受体拮抗剂除了引起椎体外周的副作用，还会让有精神疾病的帕金森 氏病患加重病情（Molho and Factor, 1999 ;Weintraub and Stern, 2005) 〇
[0006] 匹莫范色林（Pimavanserin)是阿卡迪亚（Acadia)制药公司自主研发的专利药， 用于治疗帕金森氏病精神症状，这是一种新的、可有效抑制5-HT2A单胺受体活性、而非多 巴胺受体抑制的药物（Herbert Y Meltzer, Roger Mills et al, 2010)。匹莫范色林于2014 年9月3日获美国食品药品监督管理局授予突破性疗法认证。阿卡迪亚制药公司已于2014 年向FDA递交匹莫范色林的新药申请。
[0007] 鉴于目前市场上治疗帕金森精神症状的药物十分有限，且都具有较强的毒副作 用，所以研制出一种低毒，疗效好的帕金森氏病精神类药物迫在眉睫。
[0008] 根据US20060111399所提供的方法：以4-羟基苯甲醛为原料，先进行烃化反应 制得4-异丁氧基苯甲醛，经脱水反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟，然后经过氢气还原得到 重要中间体4-异丁氧基苄胺，与三光气反应制得中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯，最后 再与N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺进行氨解反应制得N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' - (4-异丁氧基苄基）脲，与酒石酸成盐，得到N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν'-(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸盐，总收率：15. 9%。该合成路线表示如下：
[0009]
[0010] 该路线的缺点在于：整条路线周期长，收率不高，且使用光气制备异氰酸酯，光气 通入反应釜会剧烈放热，不易操作，且有剧毒，工业上一旦发生泄漏，会产生严重的安全隐 患和环境污染等问题。
【发明内容】
[0011] 本发明要解决的技术问题是针对现有工艺生产周期长、收率低、后处理繁杂、安全 性差和环境污染等问题，提出一种新的N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-异 丁氧基苄基）脲的酒石酸盐的合成方法，该方法制备周期短，收率高，且后处理简单，安全 性尚。
[0012] 本发明采用如下技术方案：
[0013] 以4-羟基苄胺为原料，经过氨基保护、烃化反应得到N-保护基-4-异丁氧基 苄胺，然后经过脱保护反应制得关键中间体4-异丁氧基苄胺，再与氯甲酸苯酯反应制 得Ν-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，最后通过与另一中间体Ν-(4-氟苄基）-1-甲 基-4-哌啶胺的氨解反应制得N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-异丁氧基 苄基）脲，与酒石酸成盐，得到N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-异丁氧基 苄基）脲的酒石酸盐。
[0014] 整个工艺包括如下步骤：
[0015] (1)制备式II所述的N-保护基-4-羟基苄胺：
[0016]
[0017] 将4-羟基苄胺（I)、保护试剂、缚酸剂按照摩尔比I: (I. 1-2. 5) : (I. 2-3)，优选比 例为I: (L 2-L 5) : (L 5-2)，加入到溶剂中，-25~60°C，优选温度0~25°C反应0· 5-24h， 反应终止后，脱去溶剂，残留物用萃取试剂萃取，加水洗分层，弃去水层，脱去溶剂，制得 N-保护基-4-羟基节胺。
[0018] 在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、 乙腈、氯仿或各溶剂与水的混合溶剂，优选溶剂为二氯甲烷，4-羟基苄胺与溶剂的比例为 1:2 ~10 (m/v);
[0019] 保护基团X为苄氧羰基、笏甲氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、 乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、2, 4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或 苄基；
[0020] 保护试剂为氯甲酸苄酯、芴甲氧甲酰氯、二碳酸二叔丁酯、2, 2, 2-三甲基硅乙氧甲 酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、甲乙酐、乙酸酐、对甲苯磺酰氯、三苯基氯甲烷、2, 4-二甲氧 基苯甲醛、2, 4-二甲氧基苄基氯、4-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苄基氯以及氯（溴）苄；
[0021] 所述萃取试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环，所选试剂为二氯甲烷；
[0022] 缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺，优选缚酸剂为碳酸氢钠。
[0023] (2)制备式III所示的N-保护基-4-异丁氧基苄胺：
[0024]
[0025] 将N-保护基-4-羟基苄胺、溴代异丁烷与缚酸剂按照摩尔比I: (1. 2-3) : (1. 2-3)， 优选比例为I: (1. 2-1. 5) : (1. 5-2)，加入溶剂中，50~82°C，优选温度55~82 °C下反应 12-36h，反应结束后，脱去溶剂，残留物用萃取试剂萃取，用碱水洗，弃掉水层，脱去溶剂，制 得N-保护基-4-异丁氧基苄胺。
[0026] 在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于DMF、DMA、乙醇、乙腈，优选溶剂：DMF， N-保护基-4-羟基苄胺与溶剂的比例为1:2~10 (m/v);
[0027] 萃取试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环，优选试剂为二氯甲烷；
[0028] 缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU)，优选催 化剂为无水碳酸钾。
[0029] (3)制备式IV所述的4-异丁氧基苄胺：
[0030]
[0031] 将N-保护基-4-异丁氧基苄胺与脱保护试剂按摩尔比1:(3-10)，优选比例 1: (3-4)，加入溶剂中，-25~78°C，优选温度40~78°C下反应3-8h，制得4-异丁氧基苄 胺。
[0032] 所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、二氯甲烷优选溶剂为乙醇；
[0033] 脱保护试剂为氢氧化钠、氢氧化钾，甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、水合肼、三氟乙酸、盐 酸，优选碱性脱保护试剂氢氧化钾，酸性脱保护试剂三氟乙酸。
[0034] (4)制备式V所述的N-(4_异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯：
[0035]
[0036] 将4-异丁氧基苄胺、氯甲酸苯酯与缚酸剂按照摩尔比I: (1. 1-2) : (1. 2-3)，优选 比例I: (I. 2-1. 3) : (1. 5-2)，加入溶剂中，-25~60°C，优选温度为0~25°C下反应l_3h，反 应结束后，脱去溶剂，残留物水洗，固体抽滤，用精制试剂重结晶，得N-(4-异丁氧基苄基） 氨基甲酸苯酯。
[0037] 在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、 甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈，优选溶剂为二氯甲烷，4-异丁氧基苄胺与溶剂的比例为1:2~ 8(m/v)；
[0038] 缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠、 氢氧化钾，优选缚酸剂为无水碳酸钾；
[0039] 精制试剂为甲醇、乙醇，优选试剂为甲醇。
[0040] (5)制备式VII所述N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基 苄基）脲的酒石酸盐：
[0041]
[0042] 将N-(4-氟苄基）-1_甲基-4-哌啶胺、N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯与 酒石酸按照摩尔比I: (1. 1-1. 5) : (0. 5-1)，优选比例I: (1. 2-1. 3) : (0. 5-0. 52)，将上述 N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺与N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯加入溶剂中， 25~100 °C，优选温度为65~78 °C反应3-12h，反应结束后，温度降至45~40 °C，该温下加 入酒石酸固体搅拌2-4小时，反应停止并降至室温析晶5-9小时，抽滤，用精致试剂重结晶， 将晶体抽滤，制得所述N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-异丁氧基苄基）脲 的酒石酸盐。
[0043] 在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈，优选溶 剂为乙醇，N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺与溶剂的比例为1:2~10 (m/v);
[0044] 精制试剂为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇，优选试剂无水乙醇。
[0045] 整条合成路线表示如下：
[0046]
[0047] 本发明的优点在于：本发明所设计的N-(4_氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν'- (4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸盐合成工艺而言，具有原料易得、操作简便、 收率较高、成本较低、三废较少、安全性高的特点，适合工业生产。
【具体实施方式】
[0048] 本发明所要合成的N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄 基）脲的酒石酸盐及其中间体N-保护基-4-羟基苄胺、N-保护基-4-异丁氧基苄胺、4-异 丁氧基苄胺和Ν-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯可按下列步骤进行：
[0049] 实施例1，以乙氧羰基作保护基团
[0050] I) N- (4-羟基苄基）氨基甲酸乙酯
[0051] 于室温将4-羟基苄胺（20g)和碳酸氢钠（16g)加入到二氯甲烷（100mL)中搅拌， 在0°C到20°C用1小时将氯甲酸乙酯（19. 4g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物 在20°C到25°C搅拌2小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量钠 盐。用二氯甲烷（50ml X 2)洗涤滤饼。滤液用5%稀盐酸（36ml X 2)洗涤，再用水（75ml X 2) 洗涤，分层后弃去水层，有机层干燥。30°C到40°C减压回收溶剂，得到红色固体粗品（30g)， 固体用甲苯（45ml X 2)洗涤。将产物过滤，40°C真空干燥3h，得到淡黄色固体（29. Ig)，收 率 81. 1%，mp:62 ~64°C ,ESI-MS m/z:196[M+H]+，218[M+Na]+.
[0052] 2) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸乙酯
[0053] 于15°C到25°C将N-(4-羟基苄基）氨基甲酸乙酯（47g)溶解在二甲基甲酰胺 (250ml)中，然后在<30°C分批加入无水碳酸钾（50g)，并将该悬浮液加热到78°C到82°C。 于78°C到82°C用2小时将溴代异丁烷（40g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物 在78°C -82°C搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C到 30°C，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷（100mlX2)洗涤滤饼。减压回收溶剂，残余物 用二氯甲烷（300ml)稀释，用5% NaOH(50ml X 2)洗涤二氯甲烷溶液，然后水（100ml X 2)洗 涤，水层弃去，二氯甲烷溶液在50°C下减压回收，残余固体加入正己烷（100mL)加热至60°C 搅拌，固体溶解后冷却至40°C，加入IOg活性炭粉末，重新加热至60°C搅拌30分钟，趁热 过滤不溶物，滤液在搅拌下冷却至l〇°C (约在30°C时析晶）并静置3小时，将产物过滤并 用冷正己烷（50ml X 2)洗涤滤饼，30°C真空干燥5小时，得到淡黄色絮状固体（46. 2g)，收率 76. 6%，mp:39 ~40°C ,ESI-MS m/z:252[M+H]+，274[M+Na]+·
[0054] 3) 4-异丁氧基苄胺
[0055] 于40°C到45°C将氢氧化钾（15g)溶解在乙醇（50ml)中，然后加入N-(4-异丁氧 基苄基）氨基甲酸乙酯（17g)固体，将溶液加热至78°C搅拌8小时，用TLC检测原料剩余。 反应完成后，50°C减压回收乙醇，将二氯甲烷（75ml)加入到残余物中，室温搅拌10分钟， 过滤不溶物，于30°C减压浓缩，得到油状氨基碱9.9g，收率82%，ESI-MS m/z:180[M+H]+， 202[M+Na]+.
[0056] 4) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯
[0057] 于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺（5g)油状液体溶解二氯甲烷（IOml)中， 然后添加无水碳酸钾（5g)，将悬浮液冷却至(TC到10°C，并在(TC到10°C用0. 5小时将氯甲 酸苯酯（4. 8g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过 滤除掉无机盐，以二氯甲烷（30ml*2)洗涤滤饼，滤液用10% HCl(100ml*2)洗涤，分层得到 有机层用水（l〇〇ml*2)洗涤，经干燥后，30°C减压回收溶剂，得到白色固体（8. Ig)粗品，加 入甲醇（IOml)加热至回流约0. 5小时至固体全部溶解。用约1小时将该溶液冷却至10°C 并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇（5ml*2)洗涤滤饼。于60°C真空干燥2小时，得到 5. 9g 白色固体纯品，收率 71%，mp:98. 2 ~99. 5°C ,ESI-MS m/z:300[M+H]+，322[M+Na]+·
[0058] 5) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲
[0059] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯（14. Sg)与N-(4-氟苄基）-1-甲 基-4-哌啶胺（IOg)溶解在无水乙醇（20ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩 余原料N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基 哌啶-4-基）-Ν' - (4-异丁氧基苄基）脲的醇溶液。
[0060] 6) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸 盐的制备
[0061] 在40 °C到45 °C用30分钟将酒石酸固体（3. 38g)添加到实施例5中制备 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺计）中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却 至30 °C到35 °C，产物在约34 °C结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后 用1小时将其冷却至〇°C并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇（20ml*2)洗 涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇（150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后 用1小时将溶液冷却至25 °C到30 °C，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗涤滤饼。在45 °C真空干燥8小时，得到白色固体纯品（16. 2g)，收率 84. 1 %，mp:135. 5-137. 5 °C (文献 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na].;屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0062] 实施例2,以甲氧羰基作保护基团<