l*2)洗涤滤饼。在45°C真空干燥8小时，得到白色固体纯品（28. 2g) ，收率 62 %，mp: 135. 5-137. 5 °C (文献 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na] +;屮匪1?(40(^取，〇)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7取，2!1，八1-!1)，7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0101] 实施例5,以甲酰基作保护基团
[0102] I) N-(4-羟基苄基）甲酰胺
[0103] 于室温将4-羟基苄胺（20g)和碳酸氢钠（27g)加入到甲苯（60ml)中搅拌，在(TC 到20°C用1小时将新制甲乙酐（21. 5g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在20°C 到25°C搅拌2小时，然后加热至60°C搅拌1小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进 行抽滤以除去过量钠盐。用甲苯（30ml X 2)洗涤滤饼。滤液用5%稀盐酸（35ml X 2)洗涤，再 用水（45ml X 2)洗涤分层，有机层干燥。30°C到40°C减压回收溶剂，得到红色油状物，20°C 到25°C放置3小时得到黄色固体，固体过滤并用二氯甲烷（30ml)洗涤，60°C真空干燥3时， 得到淡黄色固体20. 6g，收率：60. 0%，mp: 122 ~124°C，ESI-MS m/z: 152[M+H]+，174[M+Na] +
[0104] 2) N- (4-异丁氧基苄基）甲酰胺
[0105] 于室温将N-(4-羟基苄基）甲酰胺（12g)溶解在二甲基甲酰胺（50ml)中，然后在 <30°C分批加入无水碳酸钾（15g)，并将该悬浮液加热到78°C到82°C。于78°C到82°C用2 小时将溴代异丁烷（17g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78°C-82°C搅拌24 小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C到30°C，进行抽滤以除去 过量钾盐，用二氯甲烷（20mlX2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余液体倾入100mL 水中，将析出固体抽滤，滤饼用5% NaOH(30ml X 2)洗涤，然后水（30ml X 2)洗涤，得到固体 加入乙腈（50ml)加热至80°C溶解并搅拌30分钟，溶液在搅拌下冷却至15°C到20°C并静置 5小时，将析出的白色晶体过滤，用冷甲苯（15ml*2)，洗绦，在45°C真空干燥5小时，得白色 粉末固体（13.9g)，收率：70.0%，mp:78 ~81°C ,ESI-MS m/z:208[M+H]+，230[M+Na] +
[0106] 3) 4-异丁氧基苄胺
[0107] 于40°C到45°C将氢氧化钠（20g)溶解在乙醇（40ml)中，然后加入N-(4-异丁氧基 苄基）甲酰胺（19g)固体，将溶液在室温下搅拌5小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后， 50°C减压回收乙醇，将二氯甲烷（75ml)加入到残余物中，室温搅拌10分钟，过滤不溶物，然 后于30°0减压浓缩，得到油状氨基碱12.38，收率75%451-]\^111/2:180[]\1+!1] +，202[]\1+似]+
[0108] 4) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯
[0109] 于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺（13g)油状液体溶解二氯甲烷（65ml) 中，然后添加无水碳酸钾（15g)，将悬浮液冷却至-25°C到0°C，并在0°C到10°C用1小时将 氯甲酸苯酯（18. Ig)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物冷至-25°C下搅拌2. 5小 时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM (25ml*2)洗涤滤饼，滤液 用10%HCl(20ml*2)洗涤，分层得到有机层用水（20ml*2)洗涤，经干燥后，30°C减压回收 溶剂，得到白色固体（23g)粗品，加入甲醇（50ml)加热至回流约0. 5小时至固体全部溶解。 用约1小时将该溶液冷却至l〇°C并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇（20ml*2)洗涤滤 饼。于60°〇真空干燥2小时，得到188白色固体纯品，收率83%，111?:98.2~99.5°〇351-1^ m/z: 300 [M+H] +，322 [M+Na] +·
[0110] 5) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲
[0111] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯（30. 3g)与N-(4-氟苄基）-1-甲 基-4-哌啶胺（15g)溶解在乙醇（60ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原 料N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的醇溶液。
[0112] 6) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸 盐的制备
[0113] 在40 °C到45 °C用30分钟将酒石酸固体（9. 12g)添加到实施例5中制备 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺计）中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却 至30 °C到35 °C，产物在约34 °C结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后 用1小时将其冷却至〇°C并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇（20ml*2)洗 涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇（150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后用 1小时将溶液冷却至25 °C到30 °C，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗涤滤饼。在45°C真空干燥8小时，得到白色固体纯品（26g)，收率90 %，mp:135. 5-137. 5 °C (文献 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+; 屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0114] 实施例6,以苄氧羰基作保护基团
[0115] I) N-(4-羟基苄基）氨基甲酸苄酯
[0116] 于室温将4-羟基苄胺（IOg)和三乙胺（Hg)加入到乙腈（40ml)中搅拌，在0°C 到20°C用1小时将氯甲酸苄酯（22. 2g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在35°C 到40°C搅拌2小时，用TLC检测起始原料剩余。反应完成后，进行抽滤以除去过量三乙胺盐 酸盐。减压除去溶剂，用二氯甲烷（20ml X 2)稀释残余固体。滤液用5%稀盐酸（25ml X 2) 洗涤调酸，再用水（30mlX2)洗涤，分层后弃去水层，有机层干燥。30°C到40°C减压回收溶 剂，得到红色固体，固体抽滤用甲苯洗涤，40°C真空干燥5小时，得到白色固体11. 7g。收 率：77·8%。mp:50~51。CESI-MSm/z:258[M+H]+，280[M+Na] +
[0117] 2) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苄酯
[0118] 于室温将N-(4-羟基苄基）氨基甲酸苄酯（18g)溶解在二甲基甲酰胺（90ml)中， 然后在<30°C分批加入无水碳酸钾（19g)，并将该悬浮液加热到78°C到82°C。于78°C到 82°C用2小时将溴代异丁烷（14g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78°C _82°C 搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C到30°C，进行抽 滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷（50mlX2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物用 二氯甲烷（150ml)稀释，用5% Na0H(30mlX2)洗涤二氯甲烷溶液，然后水（50mlX2)洗 涤，水层弃去，二氯甲烷溶液在50°C下减压回收，残余固体加入甲醇（60ml)加热至60°C搅 拌，固体溶解后冷却至50°C，加入8g活性炭粉末，重新加热至60°C搅拌30分钟，趁热过 滤不溶物，滤液在搅拌下冷却至15°C到20°C (约在25°C时析晶）并静置5小时，将产物过 滤并用冷甲醇（25mlX2)洗涤滤饼，30 °C真空干燥5小时，得到黄色固体（14. 7g)，收率： 83. 4%，mp:38 ~39°C ,ESI-MS m/z:314[M+H]+，336[M+Na] +
[0119] 3) 4-异丁氧基苄胺
[0120] 将N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苄酯（5g)与5 % Pd-C (0· 3g)加入（30ml)乙 醇中并通入氢气，室温下搅拌5小时，用TLC检测原料剩余。反应完毕将钯碳过滤，然后于 50°C减压浓缩，得到油状氨基碱 2. 3g，收率 63 %，ESI-MS m/z: 180 [M+H] +，202 [M+Na] +
[0121] 4) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯
[0122] 于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺（Ilg)油状液体溶解二氯甲烷（65ml) 中，然后添加无水碳酸钾（13g)，将悬浮液冷却至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小时将氯 甲酸苯酯（13. 4g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20°C到25°C下搅拌1 小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM (30ml*2)洗涤滤饼，滤 液用10%HCl(40ml*2)洗绦，分层得到有机层用水（30ml*2)洗绦，经干燥后，30°C减压回收 溶剂，得到白色固体（19g)粗品，加入甲醇（30ml)加热至回流约0. 5小时至固体全部溶解。 用约1小时将该溶液冷却至l〇°C并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇（20ml*2)洗涤 滤饼。于60°C真空干燥2小时，得到15. 4g白色固体纯品，收率84%，mp:98. 2~99. 5°C， ESI-MS m/z: 300 [M+H] +，322 [M+Na] +·
[0123] 5) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲
[0124] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯（16. 3g)与N-(4-氟苄基）-1_甲 基-4-哌啶胺（Ilg)溶解在乙醇（55ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原 料N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的醇溶液。
[0125] 6) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸 盐的制备
[0126] 在40 °C到45 °C用30分钟将酒石酸固体（7. 43g)添加到实施例5中制备 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺计）中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却 至30 °C到35 °C，产物在约34 °C结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后 用1小时将其冷却至〇°C并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇（20ml*2)洗 涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇（100mL)加热至回流并搅拌2小时，然后 用1小时将溶液冷却至25 °C到30 °C，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗涤滤饼。在45 °C真空干燥8小时，得到白色固体纯品（19. 3g)，收率 91 %，mp:135. 5-137.5 °C (文献 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+; 屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0127] 实施例7,以笏甲氧羰基作保护基团
[0128] I) N-(4-羟基苄基）氨基甲酸笏甲酯
[0129] 于室温将4-羟基苄胺（15g)和碳酸氢钠（23g)加入到二氧六环（75ml)中搅拌， 在0°C到20°C用1小时将芴甲氧羰酰氯（53. 6g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合 物在20°C到25°C搅拌2小时，再升温至50°C搅拌1小时，用TLC检测起始原料剩余。反应 完成后，进行抽滤以除去过量钠盐。用二氧六环（30mlX2)洗涤滤饼。滤液用5%稀盐酸 (30mlX2)洗涤，再用水（50mlX2)洗涤分层，有机层干燥。60°C到80°C减压回收溶剂，残 余固体用乙醇（30ml)稀释并倾入300ml水中，将析出的固体进行抽滤并用乙二醇（50ml*2) 洗涤滤饼，60°C真空干燥3h，得到白色固体17. lg，收率：85.7%，mp:144~146°C ,ESI-MS m/z: 346 [M+H] +，368 [M+Na] +
[0130] 2) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸笏甲酯
[0131] 于室温将N-(4-羟基苄基）氨基甲酸苄酯（12g)溶解在二甲基甲酰胺（70ml)中， 然后在<30°C分批加入无水碳酸钾（19g)，并将该悬浮液加热到78°C到82°C。于78°C到 82°C用2小时将溴代异丁烷（14g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78°C _82°C 搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C到30°C，进行抽滤 以除去过量钾盐，用二氯甲烷（30mlX2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物用二 氯甲烷（300ml)稀释，用5% NaOH(25ml X 2)洗涤二氯甲烷溶液，再用水（50ml X 2)洗涤分 层，水层弃去，溶剂在50-60°C下减压回收，残余固体加入异丙醚（20ml)加热至60°C搅拌， 固体溶解后冷却至50°C，加入Ig活性炭粉末，重新加热至60°C搅拌30分钟，趁热过滤不 溶物，滤液在搅拌下冷却至15°C到20°C并静置10小时，将产物过滤并用冷异丙醚（5ml X 2) 洗涤滤饼，60 °C真空干燥5小时，得到淡黄色固体（7. 4g)，收率：84. 7 %