63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ，780. 1，732. 4.
[0166] 实施例10,以三苯甲基作保护基团
[0167] I) N-(4-羟基苄基）_三苯甲基胺
[0168] 于室温将4-羟基苄胺（12g)和三乙胺（22g)加入到氯仿（60ml)中搅拌，在0°C 到20°C用1小时将三苯基氯甲烷（57. Ig)的氯仿溶液滴加到悬浮液中。添加结束后，将该 混合物在20°C到25°C搅拌10小时，再升温至40°C搅拌2小时，用TLC检测起始原料剩余。 反应完成后，进行抽滤以除去三乙胺盐。用氯仿（30ml X 2)洗涤滤饼。用水（50ml X 2)洗 涤分层，有机层干燥。60°C到80°C减压回收溶剂，固体用正己烷（50ml*2)洗涤，过滤淡黄 色粉末，在60°〇下真空干燥311，得到10.58。收率：66.8%，111?:182~184°〇351-]^111/ z:366[M+H]+, 388[M+Na] +
[0169] 2) N-(4-异丁氧基苄基）-三苯甲基胺
[0170] 于室温将N-(4-羟基苄基）-三苯甲基胺（15g)溶解在二甲基甲酰胺（120ml)中， 然后在<30°C分批加入无水碳酸钾（Hg)，并将该悬浮液加热到78°C到82°C。于78°C到 82°C用2小时将溴代异丁烷（14g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78°C _82°C 搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C到30°C，进行抽 滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷（50mlX2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰胺。残余物 用乙醇（50ml)稀释，然后倾入水（200ml)中，过滤析出的固体，加入5% Na0H(50mlX2) 洗涤，再用水（80mlX2)洗涤，固体在60°C真空干燥5小时，得到白色粉末（8. lg)，收率： 78.3%，mp: 141 ~143°C ,ESI-MS m/z:422[M+H]+，444[M+Na] +
[0171] 3) 4-异丁氧基苄胺
[0172] 于室温将N-(4_异丁氧基苄基）-三苯甲基胺Sg溶解在四氢呋喃（50ml)中，然后 在0-20°C，将冰醋酸（40ml)滴加至溶液中，滴加完成后加热至40°C搅拌4小时，用TLC检 测原料剩余。反应完成后，在〇_25°C下将溶液PH调至碱性，并用水（25ml*2)洗分层，30°C 减压浓缩溶剂，得到油状氨基碱3. lg，收率79%，ESI-MS m/z: 180 [M+H]+，202 [M+Na] +
[0173] 4) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯
[0174] 于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺（Hg)油状液体溶解二氯甲烷（120ml) 中，然后添加无水碳酸钾（22g)，将悬浮液冷却至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小时将氯 甲酸苯酯（14. 6g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20°C到25°C下搅拌1 小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM (30ml*2)洗涤滤饼，滤 液用10% HCl(100ml*2)洗绦，分层得到有机层用水（100ml*2)洗绦，经干燥后，30°C减压 回收溶剂，得到白色固体（25g)粗品，加入甲醇（40ml)加热至回流约0. 5小时至固体全部 溶解。用约1小时将该溶液冷却至l〇°C并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇（20ml*2) 洗涤滤饼。于60 °C真空干燥2小时，得到19. 4g白色固体纯品，收率83 %，mp:98. 2~ 99. 5〇C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H]+, 322[M+Na]+.
[0175] 5) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲
[0176] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯（15. Sg)与N-(4-氟苄基）-1_甲 基-4-哌啶胺（9g)溶解在乙醇（70ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原 料N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的醇溶液。
[0177] 6) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸 盐的制备
[0178] 在40 °C到45 °C用30分钟将酒石酸固体（3. 95g)添加到实施例5中制备 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺计）中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却 至30 °C到35 °C，产物在约34 °C结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后 用1小时将其冷却至〇°C并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇（20ml*2)洗 涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇（150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后 用1小时将溶液冷却至25 °C到30 °C，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗涤滤饼。在45 °C真空干燥8小时，得到白色固体纯品（14. 5g)，收率 84.2 %，mp:135. 5-137. 5 °C (文献 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na].;屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0179] 实施例11，以2, 4-二甲氧基苄基作保护基团
[0180] I) N-(4-羟基苄基）-N-(2, 4-二甲氧基）苄胺
[0181] 室温下将4-羟基苄胺（15g)和2, 4-二甲氧基苯甲醛（IOg)溶解在二氯甲烷 (50ml)中，于0-15°C将三乙酰基硼氢化钠（17g)分批加入该悬浮液。添加结束后，在 20-25?下搅拌12小时，用TLC检测剩余原料。反应结束后，将不溶物过滤并用二氯甲烷 (20ml*2)洗涤滤饼，在0-20°C下加入氢氧化钠（3g-5g)调PHlO至12,然后水（100ml*2) 洗分层，有机层干燥后40°C减压除去溶剂，60°C真空干燥2小时，得到棕色油状17g，收率： 77.5%, ESI-MS m/z: 244 [M+H]+, 266 [M+Na]+
[0182] 2) N- (4-异丁氧基苄基）-N- (2, 4-二甲氧基）苄胺
[0183] 于室温下将N-(4_羟基苄基）-N_(2,4-二甲氧基）苄胺（12g)溶解在二甲基甲酰 胺（90ml)中，然后在<30°C分批加入无水碳酸钾（18g)，并将该悬浮液加热到78°C到82°C。 于78°C到82°C用2小时将溴代异丁烷（17g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物 在78°C -82°C搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C到 30°C，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷（30mlX2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲酰 胺。残余物用二氯甲烷（100mL)稀释，加入5% NaOH(50ml X 2)洗涤，再用水（50ml X 2)洗 涤，除去溶剂并在60°C真空干燥5小时，得到黑色油状液体（9. 3g)，收率：75. 1%，ESI-MS m/z: 300 [M+H] +，322 [M+Na] +·
[0184] 3) 4-异丁氧基苄胺
[0185] 于室温将N-(4_异丁氧基苄基）-N_(2, 4-二甲氧基）苄胺3g溶解在四氢呋喃 (30ml)中，然后在0-20°C，将盐酸^ml)滴加至溶液中，滴加完成后加热至回流温度搅拌8 小时，用TLC检测原料剩余。反应完成后，减压脱去溶剂，加入二氯甲烷（IOml)，在0-25°C 下将溶液PH调至碱性，并用水（20ml*2)洗分层，30°C减压浓缩溶剂，得到油状氨基碱I. 4g， 收率 68 %，ESI-MS m/z: 180 [M+H] +，202 [M+Na] +
[0186] 4) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯
[0187] 于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺（18g)油状液体溶解二氯甲烷（140ml) 中，然后添加无水碳酸钾（35g)，将悬浮液冷却至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小时将氯 甲酸苯酯（23.5g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20°C到25°C下搅拌1 小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM (30ml*2)洗涤滤饼，滤 液用10% HCl(100ml*2)洗绦，分层得到有机层用水（100ml*2)洗绦，经干燥后，30°C减压 回收溶剂，得到白色固体（30g)粗品，加入甲醇（50ml)加热至回流约0. 5小时至固体全部 溶解。用约1小时将该溶液冷却至l〇°C并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇（20ml*2) 洗涤滤饼。于60 °C真空干燥2小时，得到25. 6g白色固体纯品，收率85 %，mp:98. 2~ 99. 5〇C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H]+, 322[M+Na]+.
[0188] 5) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲
[0189] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯（17. 5g)与N-(4-氟苄基）-1_甲 基-4-哌啶胺（IOg)溶解在乙醇（80ml)中，加热至回流并搅拌3小时，用TLC检测剩余原 料N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的醇溶液。
[0190] 6) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸 盐的制备
[0191] 在40 °C到45 °C用30分钟将酒石酸固体（4. 05g)添加到实施例5中制备 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺计）中，在该温下搅拌2小时，将该溶液冷却 至30 °C到35 °C，产物在约34 °C结晶，在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后 用1小时将其冷却至〇°C并静置5小时。将该产物过滤，并以冷乙醇（20ml*2)洗 涤滤饼。得到粗产品、湿品用无水乙醇（150ml)加热至回流并搅拌2小时，然后 用1小时将溶液冷却至25 °C到30 °C，在此温度静置3小时。过滤该产物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗涤滤饼。在45 °C真空干燥8小时，得到白色固体纯品（15. 6g)，收率 84 %，mp:135. 5-137.5 °C (文献 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+; 屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0192] 实施例12,以4-甲氧基苄基作保护基团
[0193] I) N-(4-羟基苄基）-N-(4-甲氧基）苄胺
[0194] 室温（25°C，下同）下将4-羟基苄胺（18g)和4-甲氧基苯甲醛（20.5g)溶解在二 氯甲烷（50ml)中，于0-15°C将三乙酰基硼氢化钠（31g)分批加入该悬浮液。添加结束后， 在20-25?下搅拌12小时，用TLC检测剩余原料。反应结束后，将不溶物过滤并用二氯甲 烷（20ml*2)洗涤滤饼，滤液用20% HCl水溶液（50ml*2)调PH至2到3,在0-20°C下加入 氢氧化钠（3g_5g)调PHlO至12,然后水（100ml*2)洗分层，有机层干燥后40°C减压除去溶 剂，60°C真空干燥2小时，得到明黄色固体27. 4g，收率：75. 7%，mp: 179~179. 5°C，ESI-MS m/z: 274 [M+H] +，296 [M+Na]+
[0195] 2) N- (4-异丁氧基苄基）-N- (4-甲氧基）苄胺
[0196] 于室温下将N-(4_羟基苄基）-N_(4-二甲氧基）苄胺（15g)溶解在无水乙醇 (135ml)中，然后在<30°C分批加入无水碳酸钾（21g)，并将该悬浮液加热到78°C到82°C。 于78°C到82°C用2小时将溴代异丁烷（21g)滴加到悬浮液中。添加结束后，将该混合物 在78°C -82°C搅拌24小时，通过TLC检测剩余原料。反应完成后，将悬浮液冷却到20°C 到30°C，进行抽滤以除去过量钾盐，用二氯甲烷（30mlX2)洗涤滤饼。减压回收二甲基甲 酰胺。残余物用乙醇（30ml)稀释，然后倾入水（150ml)中，过滤析出的固体，固体加入5% NaOH(50ml X 2)洗涤，再用水（50ml X 2)洗涤，将固体抽滤并在60°C真空干燥5小时，得到 深黄色粉末（6.9g)，收率：50. 1%，mp:122 ~124°C ,ESI-MS m/z:330[M+H]+，352[M+Na] +
[0197] 3) 4-异丁氧基苄胺
[0198] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）-N-(4-甲氧基）苄胺6g溶解在二氯甲烷（60ml) 中，然后在-25-0°C，将三氟乙酸（48ml)滴加至溶液中，滴加完成后转至室温搅拌5小时， 用TLC检测原料剩余。反应完成后，在0-25°C下将溶液PH调至碱性，并用水（20ml*2)洗分 层，30°C减压浓缩，得到油状氨基碱 3. 4g，收率 77 %，ESI-MS m/z: 180 [M+H]+，202 [M+Na] +
[0199] 4) N- (4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯
[0200] 于室温将脱去保护基的4-异丁氧基苄胺（15g)油状液体溶解二氯甲烷（120ml) 中，然后添加无水碳酸钾（34g)，将悬浮液冷却至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小时将氯 甲酸苯酯（23.5g)滴加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物移至20°C到25°C下搅拌1 小时，通过TLC检测原料剩余。反应结束后，过滤除掉无机盐，以DCM (30ml*2)洗涤滤饼，滤 液用10% HCl(100ml*2)洗绦，分层得到有机层用水（100ml*2)洗绦，经干燥后，30°C减压 回收溶剂，得到白色固体（30g)粗品，加入甲醇（50ml)加热至回流约0. 5小时至固体全部 溶解。用约1小时将该溶液冷却至l〇°C并静置5小时。将产物过滤，并以冷甲醇（20ml*2) 洗涤滤饼。于60 °C真空干燥2小时，得到21. 3g白色固体纯品，收率85 %，mp:98. 2~ 99. 5〇C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H]+, 322 [M+Na]+,
[0201] 5) N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲
[0202] 于室温将N-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯（IOg)与N-(4-氟苄基）-1-甲 基-4-哌啶胺（7g)溶解在乙醇（50ml)中，加热至回流并搅拌8小时，用TLC检测剩余原 料N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺。反应结束后，即得N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的醇溶液。