一种艾沙康唑中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及艾沙康唑中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的化学合成方法。
【背景技术】
[0002] 艾沙康唑和雷夫康唑是三唑类抗真菌药物，在巴塞利亚的专利CNl 185230中披露 了用于制备艾沙康唑的方法。其路线如下所示：
其中，化合物（2)的制备方法如下：
化合物（1)2-甲胺基-3-吡啶甲醇（CAS No :32399-12-5)作为化合物（2)的关键起始 原料，其合成方法主要有以下三种： 方法1 :
专利W02010089993披露了以2-氯烟酸（3)为起始原料，与甲胺盐酸盐，碳酸钾，溴化 亚铜，在DMF溶剂中，KKTC下反应，制备得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸（4)，然后经氢化铝锂 还原，得到目标产物中间体（1)。该方法DMF为高沸点强极性溶剂，处理麻烦，收率不高。而 且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放 大。
[0003] 方法 2 :
专利US6812238披露了以2-氯烟酸（3)为起始原料，与草酰氯反应制备2-氯烟酰氯， 然后与叔丁醇钾反应制备得到2-氯烟酸叔丁脂（5);然后与甲胺/甲醇溶液反应得到2-甲 胺基-3-吡啶甲酸叔丁脂（6);然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体（1)。该方法甲胺 不但跟（5)的氯反应，还要跟甲酸叔丁脂反应，产物会比较杂。而且氢化铝锂不但价格高， 而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
[0004] 方法 3 :
专利US6812238披露了以2-氨基烟酸（7)为起始原料，与2-氯-1，3-二甲基氯化咪 唑啉反应制备2-氨基烟酸甲酯；然后与甲酸在醋酸酐溶液中反应，得到2-甲酰胺基烟酸甲 酯；然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体（1)。该方法起始原料2-氨基烟酸价格昂 贵，醋酸酐也是管制化学品；而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容 易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
[0005] 以上这三种方法，最后都用氢化铝锂还原，需要严格无水，反应危险，成本高，不易 放大。并且前面各步还分别存在如下问题：方法1中，DMF存在处理困难，收率偏低的问题； 方法2产物较杂，纯化困难；方法3起始原料价格高，都不适宜工业化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题克服现有技术的不足，提供一种改进的适合工业化生 产的艾沙康唑中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法。
[0007] 为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下： 一种艾沙康唑中间体的制备方法，所述艾沙康唑中间体为2-甲胺基-3-吡啶甲醇，该 方法包括： (1) 使2-氯烟酸与溶解在甲胺溶液中的甲胺反应生成2-甲胺基-3-吡啶甲酸，所述甲 胺溶液为甲胺溶解在水，甲醇或二者的混合物中形成； (2) 使所述2-甲胺基-3-吡啶甲酸在溶剂中和选自硼氢化钠/碘、硼氢化钠/路易斯 酸、红铝的还原剂存在下还原为所述2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
[0008] 一般地，步骤（1)中，反应温度可为60-100°C。优选为80-90°C。
[0009] 优选地，步骤（1)中，甲胺溶液的质量百分比浓度为30~50%，具体如40%。
[0010] 步骤（1)中，可以使所述反应在碱存在下进行，或者在反应后再加入碱进行处理， 优选前者。
[0011] 优选地，控制反应时间为2~5天，使反应基本完全。
[0012] 优选地，步骤（2)中，先使2-甲胺基-3-吡啶甲酸与硼氢化钠反应，然后控制温度 0-30°C，加入路易斯酸或者碘，加毕，升温至回流，直至反应结束。进一步优选地，步骤（2) 中，控制温度〇_5°C，加入路易斯酸或者碘。
[0013] 根据本发明的一个具体且优选方面，步骤（2)实施如下：在反应瓶中加入溶剂，硼 氢化钠，室温搅拌下加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸，加料过程中放出气泡，控制加料速度，待 气泡停止后，冷却到0-5°C，然后分批加入路易斯酸或者碘，此间控制温度不超过30°C，加 毕，逐渐升温至回流，直至反应结束。进一步地，所述溶剂优选为醚类溶剂，具体可选自乙 醚，异丙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚等中的一种或多种的组合。
[0014] 根据本发明的又一具体且优选方面，步骤（2)实施如下：在反应瓶中加入2-甲胺 基-3-吡啶甲酸，溶剂，室温搅拌，为白色悬浊液，然后滴加溶解有红铝的溶液，控制温度不 超过60°C，反应过程中，固体逐渐溶解，并放出气泡，待气泡停止后，逐渐升温到回流，直到 反应完毕。进一步地，所述溶剂为甲苯。溶解有红铝的溶液为红铝的甲苯溶液。
[0015] 根据本发明，可使用的路易斯酸包括但不限于氯化铝，三氟化硼乙醚等。
[0016] 由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点： 第一步采用2-氯烟酸与甲胺水/甲醇溶液反应来制备2-甲胺基-3-吡啶甲酸，反应 条件温和，较为环保，收率较高；第二步，采用的还原剂是非常合适的还原剂，不但成本低， 而且选择性好，所得产品收率和纯度高，且条件远不如氢化铝锂苛刻，适合工业放大生产。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施 例。实施例中未注明的条件为本领域常规的条件。没有特别说明时，表示含量的" ％ "指重 量百分含量。
[0018] 实施例1: 2-甲胺基-3-吡啶甲酸的制备 2_氯烟酸100g，加入40%甲胺水溶液600g，升温到80°C，持续搅拌2天，反应结束。然 后加入10%的氢氧化钠调pH值到10,60°C旋蒸5小时左右，除去未反应的甲胺。然后10% 的烟酸调PH至5-6,旋干，得到产品粗品。不经处理直接往下投料。
[0019] 实施例2: 2-甲胺基-3-吡啶甲酸的制备 2_氯烟酸100g，加入40%甲胺的甲醇溶液400g，氢氧化钠固体25g，在压力釜内升温到 90°C，持续搅拌2天，反应结束。冷却到0-5°C，过滤，除去反应生成的氯化钠。然后旋蒸至 干，得到产品粗品。可不经处理直接往下投料。所得固体加入300ml四氢呋喃，回流，冷却过 滤，母液旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸固体90g，收率93. 8%。δ (ppm): 12.95 (lH，s， C00H)，8.25 (lH，t,芳环氢），8.04 (lH，d,芳环氢），6.56 (lH，m,芳环氢），3.47 (lH，s, NH), 2.43 (3H, d, CH3) 〇
[0020] 实施例3: 2-甲胺基-3-吡啶甲酸的制备 2-氯烟酸100g，加入40%甲胺甲醇溶液200g，水200ml，氢氧化钠固体50g，