在压力釜内 升温到90°C，持续搅拌2天，反应结束。旋蒸至干，得到产品粗品。所得固体加入300ml四 氢呋喃，回流，冷却过滤，母液旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸固体88g，收率91. 7%。
[0021] 实施例4: 2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备 实施例1中的2-氯烟酸，加入400ml无水THF，室温搅拌。室温下分批加入NaBH430g， 快速搅拌，直到氢气放出停止。冷却至〇°C，滴加 I2 81g和四氢呋喃300g的溶液，滴完，待 气体停止逸出。然后升温至回流，继续搅拌2小时，反应完毕。冷却至室温，2 mol/L稀盐 酸缓慢加入反应混合物中，直至没有气泡产生，然后用2 mol/L氢氧化钠溶液调PH至8-9。 用乙酸乙酯（IOOmL X 4)提取，饱和盐水100ml*2洗绦，水100mL洗绦，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压蒸去溶剂，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体约43. 9g，收率50%。1H NMR 数据，δ (ppm): 8.02 (lH，t,芳环氢），7.20 (lH，d,芳环氢），6.49 (lH，m,芳环氢）， 5.47 (1H, s, OH), 4.57 (2H, s, CH2), 3.35 (1H, s, NH), 2.99 (3H, d, CH3) 〇
[0022] 实施例5: 2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备 在250ml三口瓶中加入35ml乙二醇二甲醚，3. 5g硼氢化钠，室温搅拌下加入2-甲胺 基-3-吡啶甲酸5克。加料过程中放出气泡，控制加料速度。待气泡停止后，冷却到0-5°C， 然后分批加入无水氯化铝4. 3g，控制温度不超过30°C。然后逐渐升温至50-60°C，直至反应 结束。然后冷却至〇_l〇°C，滴加10%的氢氧化钠溶液，直至溶液溶清。然后加入二氯甲烷 20ml*3萃取三次，合并有机相，饱和食盐水20ml洗绦一次，水洗一次。无水硫酸钠干燥，旋 干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体3. 5g，收率77. 1%。
[0023] 实施例6: 2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备 在250ml三口瓶中加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸5克，甲苯20ml，室温搅拌，为白色悬浊 液。然后滴加70%红铝20g与20ml甲苯的溶液，控制温度不超过60°C。反应过程中，固体 逐渐溶解，并放出气泡。待气泡停止后，逐渐升温到回流，溶清，直到反应完毕。然后冷却到 〇_5°C，滴加水10g，冒出气泡，并有固体产生。过滤，分相。固体再用甲苯40ml洗涤。合并有 机相，饱和食盐水20ml洗涤一次，水洗一次。无水硫酸钠干燥，旋干，得到2-甲胺基-3-吡 啶甲醇白色固体4. 0g，收率88. 1%。
[0024] 实施例7: 2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备 在250ml三口瓶中加入35ml乙二醇二甲醚，3. 5g硼氢化钠，室温搅拌下加入2-甲胺 基-3-吡啶甲酸5克。加料过程中放出气泡，控制加料速度。待气泡停止后，冷却到0-5°C， 然后分批加入无水氯化铁6. 0g，控制温度不超过30°C。然后逐渐升温至50-60°C，直至反应 结束。然后冷却至〇_l〇°C，滴加10%的氢氧化钠溶液，直至溶液溶清。然后加入二氯甲烷 20ml*3萃取三次，合并有机相，饱和食盐水20ml洗绦一次，水洗一次。无水硫酸钠干燥，旋 干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体3. lg，收率68. 2%。
[0025] 以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本 发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所 作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种艾沙康唑中间体的制备方法，所述艾沙康唑中间体为2-甲胺基-3-吡啶甲醇， 其特征在于包括： (1) 使2-氯烟酸与溶解在甲胺溶液中的甲胺反应生成2-甲胺基-3-吡啶甲酸，所述甲 胺溶液为甲胺溶解在水，甲醇或二者的混合物中形成； (2) 使所述2-甲胺基-3-吡啶甲酸在溶剂中和选自硼氢化钠/碘、硼氢化钠/路易斯 酸、红铝的还原剂存在下还原为所述2-甲胺基-3-吡啶甲醇。2. 根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，反应 温度为60-100 °C。3. 根据权利要求2所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，反应 温度为80-90 °C。4. 根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，使所 述反应在碱存在下进行。5. 根据权利要求1至4中任一项权利要求所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征 在于：控制反应时间为2~5天。6. 根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，先使 2_甲胺基-3-吡啶甲酸与硼氢化钠反应，然后控制温度0-30°C，加入路易斯酸或者碘，加 毕，升温至回流，直至反应结束。7. 根据权利要求6所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，控制 温度0-5°C，加入路易斯酸或者碘。8. 根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2)实施如 下：在反应瓶中加入溶剂，硼氢化钠，室温搅拌下加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸，加料过程中 放出气泡，控制加料速度，待气泡停止后，冷却到〇_5°C，然后分批加入路易斯酸或者碘，此 间控制温度不超过30°C，加毕，逐渐升温至回流，直至反应结束。9. 根据权利要求1或8所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂为 选自乙醚，异丙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种或多种的组合。10. 根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2)实施如 下：在反应瓶中加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸，溶剂，室温搅拌，为白色悬浊液，然后滴加溶解 有红铝的溶液，控制温度不超过60°C，反应过程中，固体逐渐溶解，并放出气泡，待气泡停止 后，逐渐升温到回流，直到反应完毕。
【专利摘要】本发明涉及一种艾沙康唑中间体的制备方法，所述艾沙康唑中间体为2-甲胺基-3-吡啶甲醇，其包括：（1）使2-氯烟酸与溶解在甲胺溶液中的甲胺反应生成2-甲胺基-3-吡啶甲酸，所述甲胺溶液为甲胺溶解在水，甲醇或二者的混合物中形成；（2）使所述2-甲胺基-3-吡啶甲酸在溶剂中和选自硼氢化钠/碘、硼氢化钠/路易斯酸、红铝的还原剂存在下还原为所述2-甲胺基-3-吡啶甲醇。本发明方法成本低，产品收率和纯度高，条件温和、易控，适合工业放大生产。
【IPC分类】C07D213/74
【公开号】CN104961675
【申请号】CN201510445220
【发明人】韩卫华, 黄松
【申请人】成都塞恩斯医药科技有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年7月27日