专利名称：抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物和其它治疗化合物的组合产物的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及共同给予抑制α4β1整联蛋白与其受体(例如VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)和纤连蛋白)结合的化合物和其它治疗化合物的组合产物和方法。本发明还涉及所述组合物和方法在控制或预防α4β1相关疾病状态中的用途。
背景技术：
在组织被微生物侵袭或受损时，白细胞在炎症反应中起主要的作用。炎症反应最重要的方面之一涉及细胞粘附。通常，白细胞循环于血流之中。但是，当组织被感染或损伤时，白细胞识别被侵袭或损伤的组织，与毛细血管壁结合并迁移过毛细血管进入受影响组织。这种事件是由被称为细胞粘附分子的蛋白家族介导的。
主要有三种类型的白细胞粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。整联蛋白α4β1(也称VLA-4，即极迟出现抗原-4)是在单核细胞、淋巴细胞和粒细胞的两个亚类即嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的表面上表达的异源二聚体蛋白。该蛋白通过其识别和结合VCAM-1和纤连蛋白(与位于毛细血管内壁的内皮细胞有关的蛋白)的能力，在细胞粘附中起关键的作用。
在毛细血管周围的组织被感染或损伤后，内皮细胞表达一系列的粘附分子(包括VCAM-1)，粘附分子对于结合抗感染所需的白细胞非常重要。在与VCAM-1或纤连蛋白结合前，白细胞首先与某些粘附分子结合，以使其流动变慢，让细胞沿着活化内皮“滚动”。然后单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性细胞和嗜酸性细胞就能通过α4β1整联蛋白与血管壁上的VCAM-1或纤连蛋白牢固地结合。有证据显示，这种相互作用涉及这些白细胞向受损组织的变移和最初滚动事件的本身。
虽然白细胞迁移到损伤部位有助于抗感染和破坏外来物质，但在许多情况下，这种迁移会失控，此时白细胞涌进感染位置，造成大范围组织损伤。因此，能阻断该迁移过程的化合物可作为治疗药物。所以，开发出防止白细胞与VCAM-1和纤连蛋白结合的抑制剂会有益处。
可用抑制α4β1结合的化合物和其它治疗化合物的组合来治疗的某些疾病包括但不限于牛皮癣、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、哮喘、过敏性反应、多发性硬化、急性热病性多神经炎、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性过敏反应、再灌注损伤和I型糖尿病。
因此，本发明的一个目标是提供包含作为α4β1结合抑制剂的化合物和其它治疗药物的新型组合物。
发明概述本发明涉及包含抑制整联蛋白与其受体结合的化合物和一种或多种其它治疗药物的药用组合物。
更具体而言，本发明涉及包含式I化合物或其药学上可接受盐以及一种或多种其它治疗化合物的药用组合物 式I其中Y每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q为3-10的整数；
A选自O、S、C(R16)(R17)和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；J选自O、S和NR8；T选自C(O)和(CH2)b，其中b为0-3的整数；M选自C(R9)(R10)和(CH2)u，其中u为0-3的整数；L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；X选自CO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12、OPO3H2、C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、羟基、四唑基和氢；W选自C、CR15和N；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)-NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；其中当M为C(R9)(R10)时，R9和R10一起可成环；其中当A为NR6且至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可成环。
对于式I，目前优选化合物可具有以下结构A为NR6；E为NR7；J为O；M为C(R9)(R10)；q为4或5；T为(CH2)b，其中b为0；L为(CH2)n，其中n为0；X为CO2B；W为C或CR15；R4为芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基或杂环基烷基；R6、R7、R9、R10和R15独立为氢或低级烷基。
更具体而言，本发明组合物包含式II化合物或其药学可接受的盐和一种或多种其它治疗化合物 式II其中Y每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q为3-7的整数；T选自C(O)和(CH2)b，其中b为0-3的整数；L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；W选自C、CR15和N；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；其中R9和R10一起可成环；其中当至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可成环。
对于式II，目前优选的化合物可具有以下结构q为4或5；W为C或CR15；T为(CH2)b，其中b为0；L为(CH2)n，其中n为0；R4为芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基或杂环基烷基；R6、R7、R9、R10和R15独立为氢或低级烷基。
甚至更具体而言，本发明组合物包含式III化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种其它治疗化合物 式III其中Y每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q为2-5的整数；T选自C(O)和(CH2)b，其中b为O-3的整数；L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；R5、R6、R7、R11和R18独立选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R1、R2、R3、R4、R9和R10独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R18未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；其中R9和R10一起可成环；其中当至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可成环。
目前优选的式III化合物可具有以下结构R18为氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷基杂环基、杂环基烷基或杂环基；T为(CH2)b，其中b为0；L为(CH2)n，其中n为0；Y为CR1和C(R2)(R3)，q为2或3。
在式III中，分子的以下部分 可为 和 及其药学可接受的盐，其中R19、R20、R21和R28每次出现时独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-OH、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R18选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；R22选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；c为0-2的整数；d为0-3的整数；e为0-4的整数；
i为0-2的整数。
在一个实施方案中，R18为芳烷基；R4为芳基；T为(CH2)b，其中b为0；L为(CH2)n，其中n为0；B、R6、R7、R9和R10各自独立为氢。
更具体而言，本发明组合物包括式IV化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种其它治疗化合物 式IV其中T选自C(O)和(CH2)b，其中b为0-3的整数；L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；g为0-7的整数；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R4、R9、R10和R23每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R6、R7、R11和R18各自独立选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；其中B、R4、R6、R7、R9、R10、R11、R18和R23未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；其中R9和R10一起可成环。
目前优选的本发明组合物包括式V化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种其它治疗化合物 式V其中h为0-5的整数；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R9、R10、R24和R25各自独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R27每次出现时独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、-N(C1-C3烷基)SO2(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)SO2(芳基)、-C烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R6、R7和R18各自独立选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；R26选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-PO3H2、卤代烷基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、联芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R6、R7、R9、R10、R18、R24、R25、R26和R27未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中R18和R24一起可成环；R24和R25一起可成环；R25和R26一起可成环；并且其中R9和R10一起可成环。
目前优选的式V化合物其B、R6、R7、R9、R10、R24、R25和R26各自独立为氢，R18为取代或未取代的芳烷基。
其它目前优选的本发明组合物包含式VI化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种其它治疗化合物 式VI其中Z每次出现时独立选自C(O)、N、CR30、C(R31)(R32)、NR33、CH、O和S；z为3-6的整数；k为0-5的整数；T选自C(O)和(CH2)b，其中b为0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；R6、R7、R11、R18和R33各自独立选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R4、R9、R10、R30、R31、R32每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R29每次出现时独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R4、R6、R7、R9、R10、R11、R18、R29、R30、R31、R32和R33未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；其中R9和R10一起可成环。
目前优选的抑制α4β1结合并适用于本发明组合物的化合物包括(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸及其药学可接受的盐；(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸及其药学可接受的盐；和(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(二乙基氨基)苯基]丙酸及其药学可接受的盐。
本发明药用组合物还包括其它治疗化合物和生理上可接受的稀释剂。
本发明还提供治疗由α4β1结合介导的疾病状态的方法，所述方法包括给予受影响患者有效量的本发明组合物。
本发明还涉及治疗由α4β1结合介导的疾病状态的方法，所述方法包括联合给予受影响患者治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物以及治疗有效量的一种或多种其它治疗化合物的组合。
本发明进一步涉及药盒，所述药盒在单一包装中，包括一个容器，其中含有抑制α4β1整联蛋白与其受体结合的化合物和药学可接受载体，以及一个或多个独立容器，其中含有其它治疗化合物和药学可接受载体；其中抑制α4β1整联蛋白与其受体结合的化合物和其它治疗化合物存在的量足以使化合物的组合对于治疗由α4β1结合介导的疾病状态是有效的。
发明详述术语定义本文单独使用或组合使用的术语“烷基”指由饱和烃通过除去一个氢原子衍生的C1-C12直链或支链、取代或未取代的饱和链状基团，除非术语烷基的前指定有Cx-Cy。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。
本文单独使用或组合使用的术语“烯基”指含有2-10个碳原子的、取代或未取代的直链或者取代或未取代的支链烯基基团。这种基团的实例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
本文单独使用或组合使用的术语“炔基”指含有2-10个碳原子的、取代或未取代的直链或者取代或未取代的支链炔基基团。这种基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。
修饰“烷基”、“烯基”、“炔基”或“烷氧基”的术语“低级”指针对具体官能度的C1-C6单位。例如，低级烷基指C1-C6烷基。
本文单独使用或组合使用的术语“脂族酰基”指衍生自烷烃羧酸、烯烃羧酸或炔烃羧酸的式烷基-C(O)-、烯基-C(O)-和炔基-C(O)-的基团，其中术语“烷基”、“烯基”和“炔基”定义同上。这种脂族酰基基团的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基、丙烯酰基、巴豆基、丙炔酰基和甲基丙炔酰基等。
本文所用术语“环烷基”指含有3-10个碳原子和1-3个环的脂族环体系，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片基和金刚烷基等。环烷基可未取代，或可被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和氨基甲酰基。
“环烷基”包括顺式和反式。此外，在桥联的二环体系中所述取代基可处于内部位置或外部位置。
本文单独使用或组合使用的术语“环烯基”指含有4-8个碳原子和一个或多个双键的环状碳环。这种环烯基基团的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等。
本文所用的术语“环烷基烷基”指附加于低级烷基的环烷基基团，包括但不限于环己基甲基。
本文所用的术语“卤素”指I、Br、Cl或F。
本文所用的术语“卤代烷基”指附有至少一个卤素取代基的低级烷基基团，例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基和五氟乙基等。
本文单独使用或组合使用的术语“烷氧基”指烷基醚基团，其中术语“烷基”定义同上。合适的烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“烷氧基烷基”指Ry-O-Rz，其中Ry为如上定义的低级烷基，Rz为亚烷基(-(CH2)w-)，其中w为1-6的整数。代表性实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基等。
本文单独使用或组合使用的术语“烯氧基”指式烯基-O的基团，条件是所述基团不为烯醇醚，其中术语“烯基”定义同上。合适的烯氧基基团的实例包括但不限于烯丙氧基、E-和Z-3-甲基-2-丙烯氧基等。
本文单独使用或组合使用的术语“炔氧基”指式炔基-O的基团，条件是所述基团不为炔醇醚。合适的炔氧基基团的实例包括但不限于炔丙氧基、2-丁炔氧基等。
本文所用的术语“羧基”指-C(O)O-。
术语“硫代烷氧基”指式烷基-S-的硫醚基团，其中“烷基”定义同上。
本文所用的术语“氨磺酰基”指-SO2NH2。
本文所用的术语“甲醛基”指-C(O)R，其中R为氢。
本文所用的术语“氨基甲酰基”或“酰胺”指-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为氢、烷基或任何其它合适的取代基。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基”指RcO-RdO-，其中Rc为如上定义的低级烷基，Rd为亚烷基，其中所述亚烷基为-(CH2)n-，其中n′为1-6的整数。代表性烷氧基烷氧基基团的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
本文所用的术语“烷氨基”指ReNH-，其中Re为低级烷基，如乙氨基、丁氨基等。
本文单独使用或组合使用的术语“烯基氨基”指式烯基-NH-或(烯基)2N-的基团，其中术语“烯基”的定义同上，条件是该基团不为烯胺。这种烯基氨基的一个实例为烯丙基氨基基团。
本文单独使用或组合使用的术语“炔基氨基”指式炔基-NH-或(炔基)2N-的基团，其中术语“炔基”的定义同上，条件是该基团不为胺。这种炔基氨基的一个实例为炔丙基氨基基团。
本文所用的术语“二烷基氨基”指RfRgN-，其中Rf和Rg独立选自低级烷基，例如二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基”指如前定义的烷氧基通过羰基附接到母体分子部分。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基等。
本文单独使用或组合使用的术语“芳基”指含有约6-12个碳原子的取代或未取代的碳环芳基，如苯基、萘基、茚基、1，2-二氢化茚基、薁基、芴基和蒽基；或含有至少一个环内N、O或S原子的杂环芳基，如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]硫苯基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪(phenoxyazinyl)、吡唑并[1，5-c]三嗪基等。“芳烷基”和“烷基芳基”应用如上定义的术语“烷基”。环可被多重取代。
本文单独使用或组合使用的术语“芳烷基”指被烷基取代的芳基，其中术语“烷基”和“芳基”定义同上。合适的芳烷基基团的实例包括但不限于苯甲基、苯乙基、苯基己基、二苯基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、噻吩基丙基等。
本文单独使用或组合使用的术语“芳烯基”指被烯基基团取代的芳基，其中术语“芳基”和“烯基”定义同上。
本文单独使用或组合使用的术语“芳基氨基”指式芳基-NH-的基团，其中“芳基”定义同上。芳基氨基基团的实例包括但不限于苯基氨基(anilido)、萘基氨基、2-、3-和4-吡啶基氨基等。
本文所用的术语“苄基”指C6H5-CH2-。
本文单独使用或组合使用的术语“联芳基”指式芳基-芳基的基团，其中“芳基”定义同上。
本文单独使用或组合使用的术语“硫芳基”指式芳基-S-的基团，其中“芳基”定义同上。硫芳基基团的一个实例是硫苯基基团。
本文单独使用或组合使用的术语“芳酰基”指式芳基-CO-的基团，其中“芳基”定义同上。合适的芳族酰基基团的实例包括但不限于苄酰基、4-卤代苄酰基、4-羧基苄酰基、萘酰基、吡啶羰基等。
本文单独使用或组合使用的术语“杂环基”指含有至少一个环内N、O或S原子的非芳族3元-10元环。杂环基可任选与芳基稠合。杂环基还可任选被至少一个独立选自以下的取代基取代氢、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基等。
本文所用的术语“烷基杂环基”指如前定义的烷基通过杂环基附接到母体分子部分，包括但不限于2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-1-吡咯基和5-乙基-2-噻吩基。
本文所用的术语“杂环基烷基”指如前定义的杂环基通过烷基附接到母体分子部分，包括但不限于2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基和2-(1-哌啶基)乙基。
本文所用的术语“杂环酰基”指式杂环基-C(O)-的基团，其中术语“杂环基”如上定义。
本文所用的术语“缩醛胺”指RhC(NRiRj)(NRkRl)-结构的半缩醛，其中Rh、Ri、Rj、Rk和Rl各自独立为氢、烷基或任何其它合适的取代基。
本文所用的术语“酯”指-C(O)Rm，其中Rm为氢、烷基或任何其它合适的取代基。
本文所用的术语“氨基甲酸酯基”指以氨基甲酸NH2C(O)OH为基础的化合物或基团。
本文所用的术语“旋光异构体”指只在至少一个原子的立体化学性质上存在区别的化合物，包括对映异构体、非对映异构体和外消旋物。
对上述术语的使用包括取代和未取代的部分。取代可通过一个或多个以下基团进行醇、醚、酯、酰胺、砜、硫醚、羟基、硝基、氰基、羧基、胺、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷氨基羰基，或前文所述的任何取代基，或者任何直接连接或通过合适连接基团连接的取代基。所述连接基团通常为含有-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-的任何组合的1-3个原子的短链。环可被多次取代。
术语“吸电子”或“给电子”指如果氢也处于分子的同一位置，取代基相对于氢的吸电子或给电子能力。这些术语为本领域技术人员所深刻理解，在J.March于1985年著的Advanced Organic Chemistry第16-18页中也有讨论，其通过引用结合到本文中。吸电子基团包括卤素、硝基、羧基、低级烯基、低级炔基、甲醛基、羧基氨基、芳基、季胺基、三氟甲基、磺酰基和芳基低级烷酰基等。给电子基团包括诸如羟基、低级烷基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷基)氨基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基和二硫醚等。本领域技术人员会能理解，上述取代基在不同化学条件下可具有给电子性质或吸电子性质。此外，本发明包括选自上述定义基团的取代基的任何组合。
最优选的给电子或吸电子取代基为卤素、硝基、烷酰基、甲醛基、芳基烷酰基、芳氧基、羧基、氨基甲酰基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍基、季胺基、低级烯基、低级炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷基)氨基、胺低级烷基巯基、巯基烷基、烷硫基、羧基低级烷基、芳基烷氧基、烷酰基氨基、烷酰基(低级烷基)氨基、低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基(低级烷基)氨基、芳基磺酰基(低级烷基)氨基、低级烷基氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、二(低级烷基)氨磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基和烷基二硫代基。
本文所用的术语“组合物”包括包含具体量的具体成分的产物，以及从具体量的具体成分的组合直接或间接得到任何产物。
本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和其它动物。
式I、II和III中Y所定义的环可以为单环杂环或芳环，或为双环。
式I、II、III、IV和VI中所用的虚线表示该处的键可为单键或双键。如果Y和/或W为N、C或CH等取代基，原子Y和W之间的键例如可为单键或双键。因此，各式中Y所定义的环可以为饱和或不饱和的，这取决于所选的W和/或Y。在式IV和VI中，虚线表示含氮环任选在指定的位置含有双键。
在各式中，某些R基团可取代与其相关的环数次。R19、R20、R21、R23、R27、R28、R29和R25可各自取代与其相关的环超过一次。例如对于R19，当c为0时，相关的环不被取代，在C-2和C-4位为氢；对于R23，当g为0时，氢在C-2～C-5位；上述各式中芳基、烷基、环烷基、杂环基或Y和W定义的环的合适取代基，如果存在，包括醇、胺、杂原子，或芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、环烷基或杂环基直接连接或通过合适连接基团连接得到的任何组合。所述连接基团通常为含有C、C＝O、CO2、O、N、S、S＝O、SO2的任何组合的1-3个原子的短链，例如醚、酰胺、胺、尿素、硫酰胺、氨磺酰等。
例如，以上各式中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8可独立为但不限于氢、烷基、苯基、噻吩基甲基、异丁基、正丁基、2-噻吩基甲基、1，3-噻唑-2-基-甲基、苄基、噻吩基、3-吡啶基甲基、3-甲基-1-苯并硫苯-2-基、烯丙基、3-甲氧基苄基、丙基、2-乙氧基乙基、环丙基甲基、苄基硫烷基甲基(benzylsulfanylmethyl)、苄基磺酰基甲基、苯基硫烷基甲基、苯乙基硫烷基甲基、3-苯基丙基硫烷基甲基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苄基、2-吡啶基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、1H-苯并咪唑基-2-基、4-哌啶基甲基、3-羟基-4-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基、4-氨基苄基、苯基磺酰基甲基、4-(乙酰氨基)苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基、(4-(苄基磺酰基)氨基)苯基、(4-(甲基磺酰基)氨基)苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、异丙基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-(甲基硫烷基)丙基、(丙基硫烷基)甲基、辛基硫烷基甲基、3-氨基苯基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苯基、2-((甲基苄基)氨基)苄基、甲基硫烷基乙基、羟基、氯、氟、溴、脲基、氨基、甲磺酰基氨基、乙酰基氨基、乙基硫烷基甲基、2-氯苄基、2-溴苄基、2-氟苄基、2-氯-6-氟苄基、2-氯-4-氟苄基、2，4-二氯苄基、2-氯-6-甲氧基苄基、2-氰基苄基、2，6-二氟苄基、2-氯-5-(三氟甲基)苄基、2-氯-6-甲基苄基、2，6-二甲氧基苄基、2-氯-5-(甲基磺酰基)苄基、2-氯-6-氰基苄基、2-氯-6-乙氧基苄基、2-氯-5-甲氧基苄基、2-氯-5-氟苄基、5-氯-2-氟苄基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、叔丁基氨基、丙基氨基、4-甲基-1-哌嗪基、1-氮杂环丁烷基、4-吗啉基、(4-羧基苯基)氨基、新戊酰基氨基、((叔丁基氨基)羰基)氨基、三氟甲基、苄氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基和2-(2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基。
以上各式的R4取代基可以是但不限于1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1-萘基、噻吩基、4-异丁氧基苯基、2，6-二甲基苯基、烯丙氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、1-苯并呋喃-2-基、2-噻吩基甲基、苯基、甲基硫烷基、苯基硫烷基、苯乙基硫烷基、4-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基苯基、3，5-双(甲氧基)苯基、4-(甲氧基)苯基、4-氟苯基、3-(甲氧基)苯基、3，4，5-三(甲氧基)苯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、3-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、3，5-二甲基苯基、4-羟基苯基、3，4-二甲基苯基、3-甲基-4-(甲氧基)苯基、4-羟基-3-甲基苯基、3-甲基苯基、2，3-二氢-茚-5-基、2-甲基苯基、2，6-双(甲氧基)苯基、2，6-二羟基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-((三氟甲基)氧基)苯基、4-乙基苯基、4-(乙氧基)苯基、甲基、2-丙基、4，5-二氢-1，3-噁唑2-基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、7-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、3，5-二甲氧基-4-甲基苯基、3-丙氧基苯基、3-丁氧基苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、3，4-二丙氧基苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、2-萘基、3-异丙氧基苯基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-二乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、3-(三氟甲氧基)苯基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、3-(环丙氧基)苯基、3-(环丙基甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、1-乙基-1H-吲哚-5-基、3-(二乙基氨基)苯基、6-甲氧基-2-萘基、3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基、3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基、3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苯基、1H-吲哚-5-基、3-氟-4-甲氧基苯基和3-(二氟甲基)苯基。
两个独立的R1、R2、R3或R5基团一起可连接成环。
R4和R11可连接成环，如1-吡咯烷基、1-哌啶子基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基和4-吗啉基等。
R9和R10可连接成环，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
本发明组合物的代表性疾病目标包括炎性疾病如牛皮癣、哮喘、动脉粥样硬化、自体免疫疾病如多发性硬化和急性热病性多神经炎、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、炎性肠病、慢性阻塞性肺病和再灌注损伤。
一种或多种α4β1结合(VLA-4)抑制剂可与一种或多种其它治疗化合物组合。所述其它治疗化合物包括用于治疗炎性疾病(即炎性反应)的化合物，例如用于嗜酸性粒细胞生长、成熟和存活的IL-5拮抗剂；用于嗜酸性粒细胞趋化性的CCR-3拮抗剂；全面抑制炎症的皮质类固醇；用于组胺早期阻断的抗组胺剂；用于LTD支气管收缩剂和LTB嗜酸性粒细胞趋化性的白三烯拮抗剂；用于前列腺素产生的COX-I和COX-II抑制剂；肥大细胞稳定剂如色苷酸；抗IL-5或抗IgE；IL-5合成和释放抑制剂；选择蛋白拮抗剂；用于抑制B细胞介导炎症的CD20拮抗剂和syk酪氨酸激酶抑制剂。
以下为可与本发明α4β1结合抑制剂联合给药的已知治疗类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、炎性肠病、慢性阻塞性肺病和多发性硬化的药物实体器官移植物排斥和移植物抗宿主病免疫抑制剂如环胞霉素雷帕霉素和白细胞介素(IL-10)、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、OKT-3抗体和类固醇；炎性肠病IL-10(参见美国专利号5,368,854)、类固醇和柳氮磺吡啶；类风湿性关节炎甲氨喋呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、类固醇和麦考酚酸吗乙酯；多发性硬化β-干扰素、α-干扰素和类固醇。
抗组胺剂的非限制性实例包括阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、地洛他定(descarboethoxyoratadine)(也称为SCH-34117)、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、equitazine、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、去甲阿司咪唑、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪和曲普利胺。
术语“白三烯拮抗剂”包括抑制、限制、延缓或以其它方式相互作用于白三烯的作用或活性的药物或化合物。白三烯抑制剂的非限制型实例包括EP 0 480 717中描述的孟鲁司特[R-(E)-1[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸及其钠盐；WO 97/28797和美国专利5,270,324中描述的1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫代)甲基环丙烷乙酸及其钠盐；WO 97/28797和美国专利5,472,964中描述的1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷乙酸及其钠盐；WO 97/28797和EP 173,516中描述的普仑司特，N-[4-氧代-2-(H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]p-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺；WO 97/28797和EP 199,543中描述的扎鲁司特，(环戊基-3-[2-甲氧基-4-[(o-甲苯基磺酰基)氨基甲酰基]苄基-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸；以及美国专利5,296,495和日本专利JP08325265A中描述的[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸。
可与抑制α4β1整联蛋白与其受体结合的化合物联合使用的其它治疗药物包括β-激动剂沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、奥西那林毒蕈碱拮抗剂异丙托溴铵、噻托溴铵PDE 4抑制剂罗氟司特、茶碱、咯利普兰、吡拉米司特、西洛司特、CDP-840免疫抑制剂甲氨喋呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、环胞菌素类固醇泼尼松龙、氟替卡松、曲安西龙、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松、可的松COX-I抑制剂阿司匹林、吡罗昔康COX-II抑制剂罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔、艾托考昔TNF-α抑制剂英夫利益昔单抗、依那西普抗IgE抗体奥马佐单抗(omalizumab)p38MAP激酶抑制剂VX-745、BIRB-796类胰蛋白酶抑制剂BMS-262084抗细胞因子/抗趋化因子RO-3202947、UCB-35625疫苗Allervax Cat色苷酸Emisphere Technologies的口服色苷酸制剂抗CD-20抗体利妥昔单抗syk酪氨酸激酶抑制剂R-112。
可以改变本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平，以使获得的活性化合物的量能有效达到针对具体患者、组合物和给药方式的所需治疗反应。所选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度及正接受治疗的患者的现状和以前病史。但是，从低于为达到所需治疗效果所需的水平开始，逐渐增加剂量，直到达到所需的效果，这在本领域技术人员的认识以内。
本发明组合物的短语“治疗有效量”指以合理益处/风险比用于任何医学治疗的治疗疾病的活性化合物的足够量。但是，应理解的是，本发明化合物和组合物的总日剂量可由主治医生在其可靠医学判断范围内来决定。针对任何具体患者的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗周期；与所用具体化合物组合使用或巧合一起使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。例如，从低于为实现所需治疗效果所需的水平开始，逐渐增加化合物的剂量，直到达到所需的效果，这在本领域技术人员的认识以内。
给予人类或低等动物的本发明组合物的总日剂量为约0.0001-约1000mg/kg/天。对于口服，更优选的剂量范围可为约0.001-约5mg/kg/天。如果需要，出于给药目的，有效日剂量可分为多次剂量；因此，单剂量组合物可含有这种量或其约数，以构成日剂量。
本发明药用组合物可以下列方式给予人类和其它哺乳动物口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、口颊，或作为口腔喷剂或鼻腔喷剂。本文所用术语“胃肠外”指包括下列的给药方式静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和灌注。
本发明包括与一种或多种本文中统称为稀释剂的无毒、生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅药或赋形剂一起如上述制成组合物的一种或多种化合物，所述组合物用于胃肠外注射、鼻腔内递药、以固体或液体形式口腔给药、直肠给药或局部给药等。
本发明组合物还可通过导管传递在靶点部位局部给药、通过冠内支架(由细线网构成的管状装置)给药、或通过生物可降解聚合物给药。所述化合物还可与配体如抗体复合，供靶向给药。
适合于胃肠外注射的组合物可含有生理上可接受的无菌的水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及供重新组成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及其合适的混合物。
这些组合物还可含有辅药如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌药和抗真菌药，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止微生物的作用。还可期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。
悬浮液除含有活性化合物外，还可含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
在某些情况下，为延长药物的效果，期望延缓皮下注射或肌内注射时药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体物质或无定形物质的悬浮液来实现。这样，药物的吸收率取决于其溶解速率，后者又取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药药物形式的延迟吸收可通过将药物溶解和悬浮于油性载体中来实现。
可通过形成药物在生物可降解聚合物(如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中的微囊基质来制备可注射贮存形式。取决于药物-聚合物比和所用具体聚合物的性质，可对药物的释放速率进行控制。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包在与体内组织相容的脂质体或微乳液中来制备可注射贮存制剂。
可注射制剂可例如通过以下方式灭菌滤过滤菌器或将杀菌剂加入无菌固体组合物中，所述组合物可在临用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的、药学可接受的赋形剂或载体混和，所述赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)黏合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季胺化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；I)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
使用乳糖和高分子量聚乙二醇等赋形剂，近似类型的固体组合物还可作为填料，用于软和硬明胶胶囊中。
片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂这些固体剂型可用包衣和壳制备，如肠衣和其它药剂领域公知的包衣。它们任选含有遮光剂，还可为只在或优选在肠道的某些部分、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
如适宜，活性化合物还可与一种或多种上述赋形剂制成微胶囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除含有活性化合物外，液体剂型还含有本领域通用的惰性稀释剂如水和其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除包含惰性稀释剂外，口服组合物还包含湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和加香剂。
供直肠给药或阴道给药的组合物优选为栓剂，所述栓剂可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混和来制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此可在直肠或阴道腔中融化释放出活性化合物。
可用于本发明组合物的化合物还可以脂质体的形式给药。脂质体通常来源于磷脂或其它脂类物质，这是本领域公知的。脂质体由分散于水性介质的单层或多层水合液态晶体形成。可使用能形成脂质体的任何无毒、生理上可接受和可代谢的脂类。除本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类为天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独使用或一起使用。
制备脂质体的方法为本领域所公知。参见例如Prescott主编的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，第33页及其后各页。
本文所用的术语“药学可接受的前体药物”指本发明化合物的前药，其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的效果/风险比相称，及对其预定用途有效，在可能的情况下，该术语还指本发明化合物的两性离子形式。本发明前药在体内可迅速转化为上式的母体化合物，例如通过在血液中的水解作用。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery System，A.C.S.Symposium Series第14卷，以及Edward B.Roehe主编的Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pregamon Press(1987)中提供了详细讨论，其内容通过引用结合到本文中。
可用于本发明组合物、由给予哺乳动物的其它化合物经体内转化形成的化合物被包括在本发明的范围内。
可用于本发明组合物的化合物可以立体异构体的形式存在，所述立体异构体中存在不对称中心或手性中心。这些立体异构体为“R”或“S”异构体，取决于手性碳原子周围取代基的构型。本发明包括各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。化合物的单一立体异构体可如下制备从含有不对称中心或手性中心的市售原料合成，或者先制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员公知的拆分方法来制备。拆分方法举例说明如下(1)将对映异构体的混合物连接到手性助剂，通过重结晶法或色谱法分离所得的非对映异构体混合物，从助剂中释放出光学纯产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映异构体的混合物。
可用于本发明组合物的化合物可以非溶剂合物及溶剂合物的形式存在，溶剂合物的形式包括水合形式，如半水合物。通常，相对于本发明用途，药学上可接受溶剂(如水和乙醇等)的溶剂合形式与非溶剂合物形式相当。
使用以下方法测定所合成的化合物的效力其中含纤连蛋白CS1序列、具有N末端Cys(CDELPQLVTLPHPNLHGPEELDVPST)的26氨基酸肽可与马来酰亚胺活化的卵白蛋白偶联。可在4℃下将牛血清白蛋白(BSA)和CS1偶联卵白蛋白在TBS(50mM TRIS，pH7.5；150mM NaCl)中以0.5ptg/mg在96孔聚乙烯板上包被16小时。所述板用TBS洗涤三次，在室温下用含3％BSA的TBS封闭4小时。在测定前封闭板可在结合缓冲液(TBS；1mM MgCl2；1mM CaCl2；1mMMnCl2)中标记三次。用钙素AM荧光标记的Ramos细胞可重悬于结合缓冲液中(107个细胞/ml)，用含或不含化合物的同一缓冲液1∶2稀释。应加入100pM化合物。应将细胞迅速加入各孔(2.5×105个细胞/孔)中并在37℃下温育30分钟。用结合缓冲液洗涤三次后，贴壁细胞应被裂解，可用荧光计定量。IC50定义为获得50％抑制效果所需的剂量。IC50值越低，抑制百分比越高，化合物防止细胞黏附就越有效。
权利要求
1.一种药用组合物，所述组合物包含结构式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中Y每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q为3-10的整数；A选自O、S、C(R16)(R17)和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；J选自O、S和NR8；T选自C(O)和(CH2)b，其中b为0-3的整数；M选自C(R9)(R10)和(CH2)u，其中u为0-3的整数；L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；X选自CO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12、OPO3H2、C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、羟基、四唑基和氢；W选自C、CR15和N；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)-NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；其中当M为C(R9)(R10)时，R9和R10一起可成环；其中当A为NR6且至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可成环；以及一种或多种其它治疗活性化合物和药学可接受的稀释剂。
2.权利要求1的组合物，其中A为NR6；E为NR7；J为O；M为C(R9)(R10)；q为4或5；T为(CH2)b，其中b为0；L为(CH2)n，其中n为0；X为CO2B；W为C或CR15；R4选自芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基和杂环基烷基；R6、R7、R9、R10和R15独立选自氢和低级烷基。
3.一种药用组合物，所述组合物包含以下结构的化合物或其药学可接受的盐 其中Y每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q为3-7的整数；T选自C(O)和(CH2)b，其中b为0-3的整数；L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；W选自C、CR15和N；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；其中R9和R10一起可成环；其中当至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可成环；以及一种或多种其它治疗活性化合物和药学可接受的稀释剂。
4.权利要求3的组合物，其中q为4或5；W为C或CR15；T为(CH2)b，其中b为0；L为(CH2)n，其中n为0；R4选自芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基或杂环基烷基；R6、R7、R9、R10和R15独立选自氢或低级烷基。
5.一种药用组合物，所述组合物包含以下结构的化合物或其药学可接受的盐 其中Y每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q为2-5的整数；T选自C(O)和(CH2)b，其中b为0-3的整数；L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；R5、R6、R7、R11和R18独立选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R1、R2、R3、R4、R9和R10独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R18未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；其中R9和R10一起可成环；其中当至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可成环；以及一种或多种其它治疗活性化合物和药学可接受的稀释剂。
6.权利要求5的组合物，其中R18选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和杂环基；T为(CH2)b，其中b为0；L为(CH2)n，其中n为0；Y选自CR1和C(R2)(R3)；q为2或3。
7.权利要求5的组合物，其中 选自 和 其中R19、R20、R21和R28每次出现时独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-OH、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R18选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；R22选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；c为0-2的整数；d为0-3的整数；e为0-4的整数；i为0-2的整数。
8.权利要求5的组合物，其中R18为芳烷基；R4为芳基；T为(CH2)b，其中b为0；L为(CH2)n，其中n为0；B、R6、R7、R9和R10各自独立为氢。
9.一种药用组合物，所述组合物包含以下结构的化合物或其药学可接受的盐 其中T选自C(O)和(CH2)b，其中b为0-3的整数；L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；g为0-7的整数；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R4、R9、R10和R23每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R6、R7、R11和R18各自独立选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；其中B、R4、R6、R7、R9、R10、R11、R18和R23未取代或被至少一给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；其中R9和R10一起可成环；以及一种或多种其它治疗活性化合物和药学可接受的稀释剂。
10.一种药用组合物，所述组合物包含以下结构的化合物或其药学可接受的盐 其中h为0-5的整数；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R9、R10、R24和R25各自独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R27每次出现时独立选自卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、-N(C1-C3烷基)SO2(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)SO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R6、R7和R18各自独立选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；R26选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-PO3H2、卤代烷基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、联芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R6、R7、R9、R10、R18、R24、R25、R26和R27未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中R18和R24一起可成环；R24和R25一起可成环；R25和R26一起可成环；并且其中R9和R10一起可成环；以及一种或多种其它治疗活性化合物和药学可接受的稀释剂。
11.权利要求10的组合物，其中B、R6、R7、R9、R10、R24、R25和R26各自独立为氢，R18为取代或未取代的芳烷基。
12.一种药用组合物，所述组合物包含以下结构的化合物或其药学可接受的盐 其中Z每次出现时独立选自C(O)、N、CR30、C(R31)(R32)、NR33、CH、O和S；z为3-6的整数；k为0-5的整数；T选自C(O)和(CH2)b，其中b为0-3的整数；L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n为0或1的整数；R6、R7、R11、R18和R33各自独立选自烷基、烯基、炔基、羟烷基、脂族酰基、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)；B选自氢、烷基、烯基、炔基、羟烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基和芳氧基烷基；R4、R9、R10、R30、R31、R32每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-OH、-CN、-NO2、-NH2、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；R29每次出现时独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧基羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、氨磺酰基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)；其中B、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R18、R29、R30、R31、R32和R33未取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代；其中当L为NR11时，R4和R11一起可成环；并且其中R9和R10一起可成环；以及一种或多种其它治疗活性化合物和药学可接受的稀释剂。
13.权利要求12的组合物，其中z为3或4。
14.权利要求1的组合物，其中结构式(I)的化合物为(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸及其药学可接受的盐。
15.权利要求1的组合物，其中结构式(I)的化合物为(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸及其药学可接受的盐。
16.权利要求1的组合物，其中结构式(I)的化合物为(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(二乙基氨基)苯基]丙酸及其药学可接受的盐。
17.权利要求1的组合物，其中结构式(I)的化合物为(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙基苯基)丙酸及其药学可接受的盐。
18.权利要求1的组合物，其中结构式(I)的化合物为(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸及其药学可接受的盐。
19.权利要求1的组合物，其中其它治疗活性化合物选自IL-5拮抗剂、CCR-3拮抗剂、皮质类固醇、抗组胺剂、白三烯拮抗剂、COX-I和COX-II抑制剂、肥大细胞稳定剂、抗IL-5和抗IgE抗体、IL-5合成和释放抑制剂、TNF-α抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、抗细胞因子/抗趋化因子药物、疫苗、色苷酸、选择蛋白拮抗剂、PDE 4抑制剂、β-激动剂、毒蕈碱拮抗剂和免疫抑制剂、CD20拮抗剂和syk酪氨酸激酶抑制剂。
20.一种治疗哺乳动物炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的组合物。
21.权利要求20的方法，其中炎性疾病选自牛皮癣、哮喘、动脉粥样硬化、多发性硬化、急性热病性多神经炎、类风湿性关节炎、炎性肠病和再灌注损伤。
22.一种治疗哺乳动物炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的结构式(I)化合物和有效量的一种或多种其它治疗化合物的组合。
23.权利要求22的方法，其中炎性疾病选自牛皮癣、哮喘、动脉粥样硬化、多发性硬化、急性热病性多神经炎、类风湿性关节炎、炎性肠病和再灌注损伤。
24.权利要求19的组合物，其中结构式(I)化合物选自(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸；(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸；(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(二乙基氨基)苯基]丙酸；(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙基苯基)丙酸；和(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸及其药学可接受的盐。
25.权利要求20的方法，其中结构式(I)化合物选自(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸；(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(41-甲基苯基)丙酸；(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(二乙基氨基)苯基]丙酸；(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙基苯基)丙酸；和(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸及其药学可接受的盐。
26.一种药盒，所述药盒在单一包装中，包括一个含有权利要求1的抑制α4β1整联蛋白与其受体结合的结构式(I)化合物和药学可接受载体的容器，以及一个或多个含有其它治疗化合物和药学可接受载体的独立容器；其中抑制α4β1整联蛋白与其受体结合的化合物和其它治疗化合物的量足以使所述化合物与其它治疗化合物的组合有效治疗由α4β1整联蛋白结合介导的疾病状态。
全文摘要
一种组合物、方法和药盒，包括抑制α
文档编号C07D213/75GK1735601SQ200380108192
公开日2006年2月15日 申请日期2003年11月7日 优先权日2002年11月8日
发明者P·范德斯利斯, G·霍兰德, N·-Y·施, R·G·阿斯拉尼安, R·W·查普曼, W·克罗伊特纳 申请人:先灵公司