专利名称：玻连蛋白受体拮抗剂,其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物(其中A，B，D，E，F和G定义如下)，A-B-D-E-F-G (I)其生理上容许的盐和含有这些化合物的药物制剂，以及其制备和作为玻连蛋白作用受体拮抗剂用于治疗和预防基于玻连蛋白受体和其配体在细胞—细胞或细胞—基质间相互反应过程中相互作用的疾病，例如炎症，癌症，肿瘤转移，心血管疾病如动脉硬化或再狭窄，视网膜疾病和肾病，和基于不良的骨吸收度的疾病，如骨质疏松。
人骨经受一个连续的，动态的包括骨吸收和骨合成的重构过程，该过程通过专用于这些目的的细胞来调节。骨合成是基于成骨细胞对骨基质的沉积来进行的，骨吸收是基于破骨细胞对骨基质的降解来进行的。大部分骨病是由于骨形成和骨吸收间平衡的失衡引起的。骨质疏松是以骨基质的损失为特征的。激活的破骨细胞是具有直径不超过400μm的多核细胞并且破坏骨基质。激活的破骨细胞积聚在骨基质表面并且分泌蛋白水解酶和酸到所谓封闭区中，即，其细胞膜和骨基质间的区域。酸环境和蛋白酶降解骨。
研究显示破骨细胞在骨上的积聚是由在破骨细胞表面的整联蛋白受体调节。整联蛋白是包括尤其是在血小板上的血纤蛋白原受体αIIbβ3和玻连蛋白受体αvβ3的受体超家族。玻连蛋白受体αvβ3是在很多细胞表面表达的膜糖蛋白，这些细胞例如是内皮细胞，血管平滑肌细胞，破骨细胞和肿瘤细胞。在破骨细胞膜表达的玻连蛋白受体αvβ3调节在骨上的积聚和骨吸收过程因此引起骨质疏松。在该积聚中，αvβ3连接骨基质蛋白，如骨桥蛋白，knochensialoprotein和含有三肽单元Arg-Gly-Asp(或RGD)的血小板反应蛋白。
作为玻连蛋白受体拮抗剂的新的式I化合物抑制通过破骨细胞的骨吸收。新化合物能够治疗的骨疾病包括，特别是骨质疏松，高钙，例如由转移引起的骨细胞减少，牙病，甲状旁腺机能亢进，类风湿关节炎中的关节周围侵蚀，和佩吉特氏病。此外，式I化合物可以减轻，避免或治疗由糖皮质激素，类固醇或皮质类固醇治疗或性激素缺乏引起的疾病。所有这些疾病都是以骨损失为特征的，是由于骨合成和骨降解间的失衡引起的。
Horton及其同事叙述了RGD肽和能够抑制破骨细胞对牙的毁坏和破骨细胞的迁移的抗—玻连蛋白受体抗体(23C6)(见Horton等实验细胞研究(Exp.Cell.Res.)1991，195，368)。在细胞生物学杂志(J.CellBiol.)1990，111，1713中，Sato等报道了锯鳞血抑肽(Echistatin)，一个来自蛇毒的RGD肽在组织培养中是有效的骨吸收抑制剂并且是破骨细胞与骨连接的抑制剂。Fischer等(见内分泌学(Endocrinology)，1993，132，1411)显示锯鳞血抑肽在鼠体内也抑制骨的吸收。
在人主动脉血管平滑肌细胞上的玻连蛋白受体αvβ3刺激这些细胞迁移到新内膜中，因此最后导致动脉硬化和血管形成术后的再狭窄(见Brown等，心血管研究(Cardiovascular Res.)1994，28，1815)。
Brooks等(细胞(Cell)1994，79，1157)显示抗αvβ3的抗体或αvβ3拮抗剂能够通过诱导血管细胞在血管形成过程中自然死亡而使肿瘤缩小。Cheresh等(科学(Science)1995，270，1500)叙述了在鼠眼中抑制bFGF-诱导的血管形成过程的抗αvβ3抗体或αvβ3拮抗剂，该特性在疗视网膜病中有治疗作用。
专利申请WO94/12181中叙述了取代的芳香或非芳香环系，和WO94/08577叙述了取代的杂环，它们均是血纤蛋白原受体拮抗剂和血小板凝集抑制剂。EP-A-0528586和EP-A-0528587中公开了氨烷基取代的或杂环基取代的苯丙氨酸衍生物，以及WO95/32710公开了芳基衍生物，它们是破骨细胞引起的骨吸收的抑制剂。WO96/00574和WO96/26190分别叙述了为玻连蛋白受体拮抗剂和整联蛋白受体拮抗剂的苯并二氮杂卓化合物。WO96/00730叙述了血纤蛋白原受体拮抗剂模板，特别是连接含氮5-员环的苯并二氮杂卓作为玻连蛋白受体拮抗剂。德国专利申请P19629816.4，P19629817.2和P19610919.1和EP-A-0796855描述了取代的芳香环系或5-员杂环为玻连蛋白受体拮抗剂。
本发明涉及通式I的化合物，其各种立体异构体，及其各种比例的混合物，和其生理上可接受的盐A-B-D-E-F-G (I)其中A＝A1或A2，且A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-，R2R3N-C(＝NR2)NR2C(S)-，R2R3N-C(＝NR2)NR2-S(O)n-， 和A2＝ 其中，在A1或A2中 是一个5员到10员单环或多环的，芳香或非芳香的含有下列基团的环系， 且，还可含有1-4个选自N，O和S的杂原子，且可任选被一个或多个R12，R13，R14或R15取代。
B是一个直接的键，(C1-C8)-烷二基，-CR2＝CR3-，(C5-C10)-亚芳基，(C3-C8)环亚烷基，-C≡C-，其中，每种情况都可被一个或两个(C1-C8)烷基取代(例如，甲基-苯基-甲基，乙基-CH＝CH-，等)；D是一个直接的键，(C1-C8)烷二基，(C5-C10)-亚芳基，-O-，-NR2-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-CS-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-S(O)-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2＝CR3-，-C≡C-，-NR2-N＝CR2-，-N＝CR2，-R2C＝N-，-CH(OH)-，其中每种情况都可被一个或两个(C1-C8)-烷基，-CR2＝CR2-或(C5-C6)-芳基取代，例如，甲基-苯基-CH＝CH-，乙基-O-等，其中，当B是一个直接键， D也可以是一个直接的链或D定义下的基团，且该基团如在D中所述被一或二取代，并且通过这些取代基中的一个与B相连。
E a)是从血纤蛋白原受体拮抗剂系列得到的模板，此模板是从下列专利申请，专利文献或参考文献中得到的Adir et CompagnieFR 928004，June 30，1992，Fauchere，J.L.，et al..EP 0578535，June 29，1993，Fauchere，J.L.，et al..CA 2128560，Jan 24，1995，Godfroid，J.J.，et al..Asahi B rewe ries，Ltd.JP 05239030，Sep.17，1993.Asahi GlassWO 90/02751，Ohba，M.et al.，Sept.8，1989.WO 90/115950，Mar.22，1990，Ohba，M，et al..EP 0406428，1/9/91.WO 92/09627，Isoai，A.et al.，Nov.29，1991.
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R2和R3分别是H，(C1-C10)-烷基，(其可任选地被1个或多个氟原子取代)，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，R8OC(O)R9，R8R8NC(O)R9和R8C(O)R9；R4，R5，R6和R7分别是H，氟，OH，(C1-C8)-烷基，(C3-C14)-环烷基，(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)烷基，或R8OR9，R8SR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，R8N(R2)R9，R8R8NR9，R8N(R2)C(O)OR9，R8S(O)nN(R2)R9，R8OC(O)N(R2)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8N(R2)C(O)N(R2)R9，R8N(R2)S(O)nN(R2)R9，R8S(O)nR9，R8SC(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8N(R2)S(O)nR9；R8是H，(C1-C8)-烷基，(C3-C14)-环烷基，(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可被1个或多个氟原子取代；R9是直接的键或(C1-C8)烷二基；R10是C(O)R11，C(S)R11，S(O)nR11，P(O)(R11)n或四员至八员，饱和或不饱和的杂环，它含有1，2，3或4个选自N，O，和S的杂原子，如四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基或噻二唑基；R11是OH，(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烷氧基，(C5-C14)-芳氧基，(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，单-或二-((C1-C8)烷基)-氨基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烷基氨基，(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基或(C5-C14)-芳基氨基或L-氨基酸或D-氨基酸残基；R12，R13，R14和R15分别是，H，任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C10)烷基，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8R8NR9，R8(C5-C14)-芳基-R9，HO-(C1-C8)-烷基-N(R2)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R2R3N-C(＝NR2)-NR2，R2R3N-C(＝NR2)，＝O，或＝S；其中从R12到R15中两个相邻的取代基可一起形成-OCH2O-，-OCH2CH2O-或-OC(CH3)O-；n是1或2；p和q相互独立地是0或1；除了其中E为a)是可含最多4个N原子且可被1-4个相同或不同的任意取代基取代的6员芳香环系，或b)是4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1-H-1，4-苯并二氮杂卓的化合物。
从血纤蛋白原受体拮抗剂序列得到的模板应被理解为是血纤蛋白原受体拮抗剂分子结构的中心部分，对于血纤蛋白原受体拮抗剂，碱性和酸性基团通过间隔基(spacer)连接于其上，碱性和/或酸性基团任选是以被保护的(前药)形式存在。
在血纤蛋白原受体拮抗剂中，碱性基团一般是含N的基团，如脒或胍，而酸性基团一般是羧基官能基，其中碱性基团和酸性基团可能以各自的被保护形式存在。
血纤蛋白原受体拮抗剂是活性化合物，它可抑制血纤蛋白原与血小板受体GPIIbIIIa结合。
血纤蛋白原受体拮抗剂含有中心部分(模板)，其中碱性和酸性基团通过间隔基(spacer)连接于其上，碱性和/或酸性基团是以被保护的(前药)形式存在。
烷基可以是直链或支链的。这也适用于带有取代基或作为其它基团的取代基的烷基，例如在烷氧基，烷氧羰基或芳烷基中。合适的(C1-C10)-烷基的例子是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基，异丙基，异戊基，新戊基，异己基，3-甲基戊基，2，3，5-三甲基己基，仲丁基和叔戊基。优选的烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
链烯基和炔基可以是直链或支链的。链烯基的例子有乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，丁烯基和3-甲基-2-丁烯基，而炔基的例子有乙炔基，1-丙炔基或炔丙基。
环烷基可以是单环或多环的，例如双环或三环的。单环环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环十二烷基，它们也可被例如(C1-C4)烷基取代。可列举的取代的环烷基的例子有4-甲基环己基和2，3-二甲基环戊基。
环癸烷和环十二烷是R4，R5，R6和R7中的单环(C10-C14)-环烷基的母体的实例。
双环或三环环烷基可以是未取代的，或在任何合适的位置，被一个或多个氧代基和/或相同或不同的(C1-C4)烷基，例如，甲基或异丙基，优选甲基取代。双环或三环残基中的自由键可在分子中的任何位置；残基可通过桥头原子或通过桥原子键合。自由键也可在任何立体化学位置，例如在向外或向内的位置。
双环系的例子是十氢化萘；而被氧代基取代的例子是2-癸酮。
双环系的母体物质的例子有降冰片烷(＝双环[2.2.1]庚烷)，双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷。被氧代基取代的环系的例子是樟脑(＝1，7，7-三甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷)。
三环系的母体物质的例子有三环癸烷(＝三环[4.4.0.03，8]癸烷)，金刚烷(＝三环[3.3.1.13，7]癸烷)，降金刚烷(＝三环[3.3.1.03.7]-壬烷)，三环[2.2.1.02，6]庚烷，三环[5.3.2.04，9]十二烷，三环[5.4.0.02，9]十一烷或三环[5.5.1.03，11]十三烷。
R4，R5，R6和R7中的三环(C10-C14)-环烷基的母体物质的例子有三环癸烷(＝三环[4.4.0.03.8]癸烷)，金刚烷(＝三环[3.3.1.13，7]壬烷)，三环[5.3.2.04.9]十二烷，三环[5.4.0.02，9]十一烷或三环[5.5.1.03，11]十三烷。
卤素是氟，氯，溴或碘。
六员芳香环的例子有苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基和四嗪基。
芳基，例如可以是苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基(fluorenyl)，其中优选1-萘基，2-萘基和，特别优选苯基。芳基，特别是苯基，可被一个或多个，优选，一个，两个或三个相同或不同的选自(C1-C8)烷基，特别是(C1-C4)烷基，(C1-C8)烷氧基，特别是(C1-C4)烷氧基，卤素，如氟，氯和溴，硝基，氨基，三氟甲基，羟基，亚甲基二氧基，-OCH2CH2O-，-OC(CH3)2O-，氰基，羟基羰基，氨基羰基，(C1-C4)烷氧羰基，苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，(R17O)2P(O)，(R17O)2P(O)-O-或四唑基(其中R17是H，(C1-C10)烷基，(C6-C14)芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C8)烷基)的取代基取代。
在单取代的苯基中，取代基可在2，3或4位，其中优选3和4位。如果苯基被两个取代基取代，取代基可相应在1，2或1，3或1，4位。在有两个取代基的苯基中，优选两个取代基在相对于连接点的3和4位。
芳基可以是单环或多环芳香环系，其中1-5个碳原子可被1-5个杂原子替代，如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，2，3-二氮杂萘基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基或β-咔啉基，或这些基因的苯并-稠合，环戊二烯并-环己二烯并(cyclohexa)-或环庚三烯并-稠合的衍生物。这些杂环可被与上述碳环芳香环系中相同的取代基取代。
在这些芳基中，优选单环或双环芳香环系，其具有1-3个选自N，O和S的杂原子，且可被1-3个选自(C1-C6)-烷基，(C1-C6)烷氧基，F，Cl，NO2，NH2，CF3，OH，(C1-C4)烷氧羰基，苯基，苯氧基，苄氧基或苄基的取代基取代。
在本说明书中，特别优选单环或双环芳香5-10员环系，其中具有1-3个选自N，O和S的杂原子，它可被1-2个选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基的取代基取代。
L-或D-氨基酸可以是天然或非天然氨基酸。优选α-氨基酸。下面是可提到的例子(参见，Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，卷XV/1和2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，CitCys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hlle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，Ile Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)，环己基甘氨酸(Chg)，环己基丙氨酸(Cha)，2-噻吩基丙氨酸(Thia)，2，2-二苯基氨基二酸，2-(对-甲苯基)-2-苯基氨基乙酸和2-(对-氯苯基)氨基乙酸；而且还包括吡咯烷-2-羧酸；哌啶-2-羧酸；1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，十氢异喹啉-3-羧酸；八氢吲哚-2-羧酸；十氢喹啉-2-羧酸；八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸；2-氮杂双环[2，2，2]辛烷-3-羧酸；2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸；2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸；2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-羧酸；2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；螺(双环[2.2.1]庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；螺(双环[2.2.2]辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；2-氮杂三环[4.3.0.16.9]癸烷-3-羧酸；十氢环庚三烯并[b]吡咯-2-羧酸；十氢芳辛并[c]吡咯-2-羧酸；八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸；八氢异吲哚-1-羧酸；2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸；2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-2-羧酸；四氢噻唑-4-羧酸；异噁唑啉-3-羧酸；吡唑烷-3-羧酸和羟基吡咯烷-2-羧酸，所有这些都可被任选取代(见下列结构) 上述基团所基于的杂环例如由下列文献公开，US-A-4,344,949；US-A 4,374,847；US-A 4,350,704；EP-A 29,488；EP-A 31,741；EP-A 46,953；EP-A 49,605；EP-A 49,658；EP-A 50,800；EP-A 51,020；EP-A 52,870；EP-A 79,022；EP-A 84,164；EP-A 89,637；EP-A 90,341；EP-A 90,362；EP-A 105,102；EP-A 109,020；EP-A 111,873；EP-A 271,865和EP-A 344,682.
另外，氨基酸还可以酯或酰胺的形式存在，如甲酯，乙酯，异丙酯，异丁酯，叔丁酯，苄基酯，未取代的酰胺，乙基酰胺，氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)烷基酰胺。
氨基酸中的官能基可以保护的形式存在。合适的保护基，如尿烷-保护基，羧基保护基和侧链保护基，在Hubbuch，Kontakte(Merck)，1979，No.3.P14-23和Buellesbach，Kontakte(Merck)1980，No.1，P23-35中有描述。它们中可特别提到的有Aloc，Pyoc，Fmoc，Tcboc，Z，Boc，Ddz，Bpoc，Adoc，Msc，Moc，Z(NO2)，Z(Haln)，Bobz，Iboc，Adpoc，Mboc，Acm，叔丁基，OBzl，ONbzl，OMbzl，Bzl，Mob，Pic，Trt.
通式I化合物的生理可接受的盐尤其是药学上使用的或无毒盐。这些盐可通过，例如，含酸性基团，如羧基的通式I化合物与碱金属或碱土金碱如Na、k、Mg和Ca，以及生理上可接受的有机胺，如三乙胺，乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺形成。含有碱性基团的通式I化合物，例如氨基，脒基或胍基的化合物可与无机酸如盐酸，硫酸或磷酸，以及有机羧酸或磺酸，如乙酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸或对-甲苯磺酸形成盐。
本发明的通式I新化合物可含有光学活性碳原子，它们各自可为R或S构型，因此，它们可以纯对映体或纯非对映体或对映体混合物或非对映体混合物的形式存在。本发明涉及纯对映体及各种比例的对映体混合物和纯非对映体以及各种比例的非对映体混合物。
本发明的通式I新化合物，可以各自独立地以E/Z异构体混合物的形式存在。本发明涉及纯E和Z异构体和E/Z异构体混合物。非对映体包括E/Z异构体，可使用色谱法分离成单个异构体。外消旋物可通过手性相色谱分离或外消旋物拆分分成两个对映体。
另外，本发明的通式I化合物还可含有可移动氢原子，即它们可以互变异构的形式存在。本发明也涉及这些互变异构体。
优选的通式I化合物是选择性玻连蛋白受体拮抗剂，特别是与血纤蛋白原受体有关，即，与血纤蛋白原受体相比是更强的玻连蛋白受体抑制剂。
优选的通式I化合物尤其是选择性玻连蛋白受体拮抗剂，且其中R10和A1中第一个N原子之间的最短距离是12～13，与A2中第一个N原子之间的最短距离是11～12个共价键，例如，如下所描述的，A1＝ 和R10＝COOH 共价键此外优选的通式I化合物是R4，R5，R6和R7中至少一个基团是亲脂基。
在R4，R5，R6和R7中的亲脂基的例子有新戊基，环己基，金刚烷基，环己基-(C1-C8)-烷基，金刚烷基-(C1-C8)-烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C8)-烷基，萘基-(C1-C8)烷基，环己基甲基羰基氨基，1-金刚烷基甲氧基羰基氨基或苄氧基羰基氨基或-般在R8中的基团，例如，是新戊基，环己基，金刚烷基，环己基-(C1-C8)-烷基，金刚烷基-(C1-C8)-烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C8)-烷基或萘基-(C1-C8)-烷基。
此外优选的通式I化合物，其各种立体异构体及它们各种比例的混合物，及其生理上可接受的盐是A＝A1或A2，A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-或 和A2＝ 其中在A1或A2中 是5～10员单环或多环，芳香或非芳香环系，含有基团 且，还可含有1-4个选自N，O和S的杂原子，且任选可被一个或多个R12，R13，R14和R15取代；B是一个直接的键，-NH-，-O-，(C1-C6)链烷二基，(C5-C8)-亚芳基，(C5-C6)-环亚烷基，-CR2＝CR3-，-C≡C-，其中，在每种情况中都可被一个或两个(C1-C6)烷基取代；D是一个直接的键，(C1-C8)-链烷二基，(C5-C10)-亚芳基，-O-，-NR2-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2＝CR3-，-C≡C-，-N＝CR2-，-R2C＝N-.
其中，每种情况都可被一个或两个(C1-C8)烷基，-CR2＝CR3-或(C5-C6)-芳基取代，其中，当B是一个直接键，D也可以是一个直接的键或D定义下的残基，且该残基有一或两个取代基取代，如D的定义中所述，且其通过这些取代基中的一个与B相连。
E是从血纤蛋白原受体拮抗剂系列得到的模板，这些模板从下列文献得到WO 93/08174，Okt.15，1991，Blackburn，B.K.et al..
US 5 250 679，Okt.5，1993，Blackburn，B.K.et al..
US 5 403 836，Apr.4，1995，Blackburn，B.K.et al..
WO 95/04057，Feb.9，1995，Blackburn，B.K.et al..
EP 0 655 439，Nov.9，1994，Denney，M.L.et al..
WO 94/18981，Sep.1，1994，Claremon，D.A.et al..
WO 94/08962，Apr.28，1994，Harmann，G.D.et al..
EP O 668 278，Feb.14，1995，Juraszyk，H.et al..
WO 94/12478，Juni 9，1994，Keenan，B.Mc.C.et al.
EP 0 531 883，Sep 3，1992，Austel，V.et al..
F定义如D；G是 R2和R3分别是H，(C1-C10)-烷基，其可任选地被一个或多个氟原子取代，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，R8OC(O)R9，R8R8NC(O)R9或R8C(O)R9；R4，R5，R6和R7分别是H，氟，OH，(C1-C8)烷基，(C5-C14)-环烷基，(C5-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9，R8SR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，R8N(R2)R9，R8R8NR9，R8N(R2)C(O)OR9，R8S(O)nN(R2)R9，R8OC(O)N(R2)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8N(R2)C(O)N(R2)R9，R8N(R2)S(O)nN(R2)R9，R8S(O)nR9，R8SC(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8N(R2)S(O)nR9；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C5-C14)-环烷基，(C5-C14)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)芳基或(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中烷基可被1个或多个氟原子取代；R9是直接的键或(C1-C6)链烷二基；R10是C(O)R11，C(S)R11，S(O)nR11，P(O)(R11)n或4-8员饱和或不饱和的杂环，它含有1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C12)芳基-(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，单或二-((C1-C6)-烷基)-氨基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基氨基，(C1-C6)-二烷基氨基羰基甲氧基；R12，R13，R14和R15分别是H，可任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C12)-芳基-R9，R8R8NR9，HO-(C1-C8)-烷基-N(R2)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R2R3N-C(＝NR2)，R2R3N-C(＝NR2)-NR2，＝O或＝S；其中从R12到R15中两个相邻的取代基可一起形成-OCH2O-，-OCH2CH2O-或-OC(CH3)2O-；n是1或2；p和q相互独立地是0或1；特别优选通式I化合物，其各种立体异构体及它们各种比例的混合物，及其生理上可接受的盐其中A＝A1或A2，且A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-或 和A2＝ 其中，在A1或A2中基团 选自 其中Y＝NR2，O或S；B是一个直接的键，(C1-C6)-链烷二基，(C5-C6)-亚芳基，-CR2＝CR3-，其中在每种情况中可被1或2个(C1-C6)烷基取代；D是一个直接的键，(C1-C6)链烷二基，(C5-C6)-亚芳基，-O-，-NR2，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-CO-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-或-CR2＝CR3-，其中在每种情况中都可被1或2个(C1-C6)烷基，-CH＝CH-或苯基取代；其中，当B是直接的键，D也可以是直接的键或D定义下的基团，此基团可被1或2个取代基取代，如D定义中所述，且其通过这些取代基中的一个与B相连。E a)是从WO93/08174，US5250679，US5403836或US5,565,449得到的模板。具体为 其中，R1a，R2a，R20a，R21a和R22a的定义如US 5,403,836中，249栏，9-22行；和252栏，66行到253栏，68行中R1，R2，R20，R21和R22的定义，且因此R1a和R2a分别是1-3个选自氢，卤素，氰基，甲酰氨基(Carboxamido)，氨基甲酰氧基，甲酰氧基，甲酰基，叠氮基，硝基，脲基，硫脲基，羟基，巯基，磺酰氨基，或任选取代的选自C1-C12烷基，C2-C12-链烯基，C3-C12-炔基，C3-C12-环烷基，C6-C14-芳基，C6-C10芳基-C1-C8-烷基，C1-C12-烷氧基，C6-C14-芳氧基和C1-C12-酰氨基的基团，其中取代基选自卤素，氰基，叠氮基，硝基，羟基，巯基，磺酰氨基，脲基，硫脲基，甲酰氨基，氨基甲酰氧基，甲酰氧基，甲酰基，C1-C4烷氧基，苯基和苯氧基；R20a是氢，卤素(氟，氮，溴或碘)，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，苯基，苄基或卤素-C1-C4-烷基，R21a和R22a分别是，1.氢2.(C1-C12)-烷基3.(C6-C14)-芳基4.(C3-C14)-环烷基5.(C1-C12)-烷基-(C6-C14)-芳基6.(C1-C12)-烷基-(C3-C14)-环烷基，其中2-6定义中的基团可被一个或多个选自下列取代基的取代基取代卤素(氟，氯，溴或碘)；硝基；羟基；羧基；四唑；异羟肟酸酯(hydroxamate)；磺酰胺；三氟酰亚胺；膦酸酯；C1-C6-烷基；C6-C14-芳基；苄基；C3-C14-环烷基；COR24a或CONR25R26；其中R24a选自C1-C8-烷氧基；C3-C12-链烯氧基；C6-C12-芳氧基；二-C1-C8-烷基氨基-C1-C8-烷氧基；酰氨基-C1-C8-烷氧基，如乙酰氨基乙氧基，烟酰氨基乙氧基，琥珀酰氨基乙氧基或新戊酰乙氧基；或C6-C12-芳基-C1-C8-烷氧基，其中芳基可任选被1-3个选自硝基，卤素，C1-C4-烷氧基，氨基，羟基，羟基-C2-C8-烷氧基或二羟基-C3-C8烷氧基的取代基取代；R25和R26分别是氢，C1-C10烷基，C3-C10-链烯基，C6-C14-芳基或C1-C6-烷基-C6-C10-芳基，或R25和R26一起形成三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基或3-氧代五亚甲基；7.Q2-L3，其中Q2是氢或Q1；且L3是化学键，L1或L2；Q1是取代的或未取代的，带正电荷的含N基团，L1是含3-9个亚甲基的二价残基，其中一至所有亚甲基可被一个或多个烯基，炔基，芳基或含有选自N，O或S杂原子的官能基替代，且L2是任选取代的二价残基；对Q1，L1和L2优选的残基是那些在美国专利5,403,836中249栏27行到251栏，第6行(Q1)，251栏第7行到252栏，18行(L1)和252栏19-45行(L2)描述的基团；且R22b定义如US5,565,449中296栏38行至297栏38行的R22的定义，它们是1.氢2.(C1-C12)-烷基3.(C6-C14)-芳基4.(C3-C14)-环烷基5.(C1-C12)-烷基-(C6-C14)-芳基6.(C1-C12)-烷基-(C3-C14)-环烷基，其中2-6定义的基团可被一个或多个选自下列的基团取代卤素(氟，氯，溴或碘)；硝基；羟基；羧基；四唑；异羟肟酸酯；磺酰胺；三氟酰亚胺；膦酸酯；C1-C6-烷基；C6-C14-芳基；苄基；C3-C14-环烷基；COR24a或CONR25R26；其中R24a选自C1-C8-烷氧基；C3-C12-链烯氧基；C6-C12-芳氧基；二-((C1-C8)-烷基)-氨基-C1-C8-烷氧基；酰氨基-C1-C8-烷氧基，如乙酰氨基乙氧基，烟酰氨基乙氧基，琥珀酰氨基乙氧基或新戊酰乙氧基；或C6-C12-芳基-C1-C8-烷氧基，其中芳基可任选地被1-3个选自硝基，卤素，C1-C4-烷氧基，氨基，羟基，羟基-C2-C8-烷氧基或二羟基-C3-C8烷氧基的取代基取代；R25和R26分别是氢，C1-C10烷基，C3-C10-链烯基，C6-C14-芳基或C1-C6-烷基-C6-C10-芳基，或R25和R26一起形成三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基或3-氧代五亚甲基；7.Q2-L3，其中Q2是氢或Q1；且L3是化学键，L1或L2；Q1是取代的或未取代的，带正电荷的含N残基，L1是含3-9个亚甲基的二价残基，其中一至所有亚甲基可被一个或多个烯基，炔基，芳基或含有选自N，O或S杂原子的官能基替代，且L2是任选取代的二价残基；Q1，L1和L2优选的残基是那些在美国专利5,403,836中289栏，第9行到293栏，17行(Q1)，293栏，18行到295栏28行(L1)和295栏29行到296栏，11行(L2)描述的基团；或b)从WO95/04057中得到的模板，具体为 其中R1b和R2b定义如US5,403,836中249栏9-22行中R1和R2的定义，它们是R1b和R2b分别是1-3个选自氢，卤素，氰基，甲酰氨基，氨基甲酰氧基，甲酰氧基，甲酰基，叠氮基，硝基，脲基，硫脲基，羟基，巯基，磺酰氨基或任选取代的选自C1-C12烷基，C2-C12-链烯基，C3-C12-炔基，C3-C12-环烷基，C6-C14-芳基，C6-C10芳基-C1-C8-烷基，C1-C12-烷氧基，C6-C14-芳氧基和C1-C12-酰氨基的基团，其中取代基选自卤素，氰基，叠氮基，硝基，羟基，巯基，磺酰氨基，脲基，硫脲基，甲酰氨基，氨基甲酰氧基，甲酰氧基，甲酰基，C1-C4烷氧基，苯基和苯氧基；且R25b和R26b定义如US5,565,449中的R25和R26R25b和R26b分别是氢，C1-C10-烷基，C3-C10-链烯基，C6-C14-芳基或C1-C6-烷基-C6-C10-芳基或，R25b和R26b一起形成三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基或3-氧代五亚甲基；或c)从EP-A0655439得到的模板，具体为 其中(R2)p连在6员环的一个或多个碳原子上，且分别是选自H，烷基，卤代烷基，羟烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，氨基，取代的氨基，酰基，氰基，卤素，硝基和磺基；R是(C1-C4)-烷基p是1-3的整数，或d)从WO94/12478得到的模板，具体为 其中R3’是氢，(C1-C6)-烷基或芳基-C1-C6-烷基，或e)是从WO94/18981得到的模板，具体为1. 其中V是CR7a或N，且Da是CH2，CH2-CH2，CH2C(R7a)2CH2或 其中X是CR3a或N，其中R3a是CN，C(O)N(R7a)R8a， 和 其中V是CR7a或N且Da是CH2，CH2-CH2，CH2C(R7a)2CH2或 其中X是CR3a或N，其中R3a是CN，C(O)N(R7a)R8a， 和7. 其中Y3是O或H2且R7a是氢；C1-C4-烷基，其可任选地被OH或(C1-C4)-烷氧基取代；可被(C1-C4)烷氧基任选取代的C2-C6-链烯基；或OH(C1-C4)-烷基芳基；或任意被相同或不同的选自卤素，(C1-C4)-烷氧基，羟基或(C1-C4)-烷基的取代基取代的芳基，R8a是氢或C1-C4-烷基，n是0-7的整数，且n’是0-3的整数；或f)从EP-A0531883得到的模板，具体为 其中X’是氧，硫或氮原子或-NR2b-基团，其中R2b是氢原子，具有1-15个碳原子的直链或支链烷基，分别具有3-10个碳原子的直链或支链链烯基或炔基，其中双键或三键不直接与氮原子相连，在环烷基部分具有3-7个碳原子的环烷基或环烷基烷基，芳基，从相对于-NR2b-中N原子的β位起被一个R3bO-，(R3b)2N-，R4bCO-NR3b-，烷基磺酰-NR3b，芳基磺酰-NR3b-，烷基亚硫酰基(Alkylsulfenyl)，烷基亚磺酰基(Alkylsulfinyl)，烷基磺酰基或R5b的取代基取代的具有2-6个碳原子的烷基，或具有1-6个碳原子的烷基，它被1或两个芳基，R6bOCO-，(R3b)2NCO-，R5b-CO-，R3bO-CO-亚烷基-NR3-CO-，(R3b)2N-CO-亚烷基-NR3b-CO-或R5bCO-亚烷基-NR3b-CO-基团取代，其中R3b和R5b定义如下，且R6b是氢原子，具有1-6个碳原子的烷基，具有5-7个碳原子的环烷基或芳烷基，Y’是NO-基，氮原子或可被烷基任选取代的次甲基。Z1，Z2，Z3和Z4可相同或不同，为次甲基，碳原子，亚氨基或氮原子，其中Z1～Z4中至少一个基团含碳原子，且与氮原子相邻的一个或2个次甲基可分别被羰基替代，Z5和Z6各为碳原子，或Z5或Z6之一为氮原子且另一个为碳原子，R3b是氢原子，具有1-6个碳原子的烷基，或芳基，芳烷基，羧烷基或烷氧羰基烷基，R4b是氢原子，分别具有1-6个碳原子的烷基或烷氧基，或芳基，或在烷基部分具有1-6个碳原子的芳烷基，且R5b是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六亚甲基亚氨基或七亚甲基亚氨基或哌啶子基，该哌啶子基的4位亚甲基可被氧原子，亚硫酰基(sulfenyl)，亚磺酰基(sulfinyl)或磺酰基，或被R3，R4CO-，烷基磺酰基或芳基磺酰基(其中R3和R4定义如上)取代的亚氨基替代，F是直接的键，(C1-C6)-链烷二基，-O-，-CO-NR2，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-CR2＝CR3-，-C≡C-，在每种情况下都可被一个或两个(C1-C6)-烷基取代；G是 R2和R3分别是H，可被一个或多个氟任选取代的(C1-C6)-烷基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，R8OC(O)R9，R8R8NC(O)R9或R8C(O)R9；R4，R5，R6和R7分别是H，氟，OH，(C1-C6)-烷基，(C5-C14)-环烷基，(C5-C14)-环烷基-(C1-C6)-烷基，或R8OR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C10)-芳基-R9，R8NHR9，R8R8NR9，R8NHC(O)OR9，R8S(O)nNHR9，R8OC(O)NHR9，R8C(O)NHR9，R8C(O)R9，R8NHC(O)NHR9，R8NHS(O)nNHR9，R8NHC(O)R9或R8NHS(O)nR9，其中R4，R5，R6和R7中至少一个基团为亲脂基，如苄氧羰基氨基，环己基甲基羰基氨基等；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C5-C14)-环烷基，(C5-C14)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基或(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中烷基可被1-6个氟原子取代；R9是直接的键或(C1-C6)-链烷二基；R10是C(O)R11；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2或单-或二-(C1-C6烷基)-氨基；R12是H，(C1-C6)-烷基，它可任选地被1个或多个氟取代，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，H2N，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C10)-芳基-R9，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，R8C(O)NHR9，H2N-C(＝NH)-，H2N-C(＝NH)-NH-或＝O；其中两个相邻的R12可以一起是-OCH2O-或-OCH2CH2O-；n是1或2；且p和q相互独立地是0或1。
本发明尤其特别优选的是下面给出的式I化合物，其所有的立体异构体及它们各种比例的混合物，及其生理上容许的盐，其中A＝A1或A2，而A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-或 且A2＝ 其中A1或A2中基团 是下列基团 B是(C1-C4)-链烷二基，亚苯基，吡啶二基，噻吩二基，呋喃二基或-CR2＝CR3，其中每一个基团均可被一个或两个(C1-C4)烷基取代，D是直接键，(C1-C4)-链烷二基，-O-，-NR2，-NR2CO-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-C(O)-或-CR2＝CR3-，其中每个基团均可被一个或两个(C1-C4)烷基取代。Ea)是来自WO93/08174，US5 250 679，US 5 403 836或US5,565,449的模板，具体是 其中R1a，R20a，R21a，R22a和R22b定义如下R1a相互独立地是一至三个选自氢原子和卤素(氟，氯，溴或碘)的基团；R20a是氢原子；R21a和R22a各自独立地是1.氢原子2.(C1-C6)烷基3.(C6-C12)-芳基4.(C6-C12)-环烷基5.(C1-C6)烷基-(C6-C12)芳基6.(C1-C6)烷基-(C6-C12)环烷基，其中2至6定义中的基团可以被一个或多个下列基团取代氟，氯，羟基，异羟肟酸酯，磺酰胺，(C1-C6)烷基，(C6-C12)芳基，苄基或(C6-C12)环烷基；R22b是1.氢原子
2.(C1-C12)烷基3.(C6-C14)-芳基4.(C3-C14)-环烷基5.(C1-C12)烷基-(C6-C14)芳基6.(C1-C12)烷基-(C3-C14)环烷基，其中2至6定义中的基团可以被一个或多个选自下列的基团所取代卤素(氟，氯，溴或碘)；硝基；羟基；羧基；四唑；异羟肟酸酯；磺酰胺；三氟酰亚胺，膦酸酯；C1-C6烷基；C6-C14芳基；苄基；C3-C14环烷基；COR24a或CONR25R26；其中R24a是选自下列的基团C1-C8烷氧基；C3-C12链烯氧基；C6-C12芳氧基；二-C1-C8烷氨基-C1-C8-烷氧基；酰氨基-C1-C8烷氧基，如乙酰氨基乙氧基，烟酰氨基乙氧基，琥珀酰氨基乙氧基或新戊酰基乙氧基；或C6-C12芳基-C1-C8烷氧基，其中芳基可以任选地被一个至三个选自下列的基团所取代硝基，卤素，C1-C4烷氧基，氨基，羟基，羟基-C2-C8烷氧基和二羟基-C3-C8烷氧基；R25和R26各自独立地是氢原子，C1-C10烷基，C3-C10-链烯基，C6-C14芳基或C1-C6烷基-C6-C10芳基，或R25和R26共同构成三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基或3-氧代五亚甲基；7.Q2-L3，其中Q2是氢原子或Q1；和L3是化学键或L1；Q1是氨基，脒基，氨基亚烷基亚氨基，亚氨基亚烷基氨基或胍基，优选脒基；L1是C6-C14芳基-C2-C4亚炔基；C6-C14芳基-C1-C3亚烷基；C6-C14芳基-C1-C3亚烷氧基(alkyloxyene)或-R14c-CO-NR6cR15c-，其中R6c是氢原子，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基；或卤素-C1-C4烷基；R14c是化学键，C1-C8亚烷基，C3-C7环亚烷基，C2-C5亚烯基，C3-C5亚炔基，C6-C10亚芳烯，C1-C3烷基-C6-C12亚芳基，C1-C2烷基-C6-C10芳基C1-C2亚烷基，C6-C10芳基-C1-C2亚烷基或C6-C10芳氧基-C1-C2亚烷基，和R15c是化学键，C1-C4亚烷基，C2-C4亚烯基，C2-C4-亚炔基，C6-C10亚芳基或C1-C3烷基-C6-C12亚芳基；或b)是来自WO 95/04057的模板，具体是 其中R1b，R2b，R25b和R26b是R1b和R2b各自独立地是一个至三个选自氢原子和卤原子(氟，氯，溴或碘)的基团；和R25b和R26b各自独立地是氢原子，C1-C10烷基，C3-C10链烯基，C6-C14芳基或C1-C6-烷基-C6-C10-芳基，或R25b和R26b共同形成三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基或3-氧代五亚甲基；或c)是来自EP 0655439的模板，具体是 或d)是来自WO94/12478的模板，具体是 或e)是来自WO94/18981的模板，具体是 其中Y3，V和Da定义如上；或f)是来自EP0531883的模板，具体是 其中X’是氧，硫或氮原子或-NR2b基，其中R2b是氢原子，具有1至15个碳原子的直链或支链烷基，分别具有3至10个碳原子的直链或支链链烯基或炔基，其中双键或三键不直接与氮原子相连，环烷基部分分别具有3至7个碳原子的环烷基或环烷基烷基，芳基，具有2至6个碳原子的从相对于-NR2b-基氮原子的β位起被一个下列基团取代的烷基R3bO-，(R3b)2N-，R4bCO-NR3b-，烷基磺酰基-NR3b-，芳基磺酰基-NR3b-，烷基亚硫酰基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基或R5b，被一至两个选自下列取代基取代的含有1至6个碳原子的烷基，取代基为芳基，R6bOCO-，(R3b)2NCO-，R5b-CO-，R3bO-CO-亚烷基-NR3b-CO-，(R3b)2N-CO-亚烷基-NR3b-CO-或R5bCO-亚烷基-NR3b-CO-基，其中R3b和R5b定义如下和R6b是氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有5至7个碳原子的环烷基或芳烷基，Y’是NO-基，氮原子或任选被烷基取代的次甲基，Z1，Z2，Z3，和Z4可以相同或不同，是次甲基，碳原子，亚氨基或氮原子，且至少有一个Z1至Z4基团含有碳原子，且一个或两个与氮原子相邻的次甲基可分别被羰基置换，Z5和Z6是碳原子，或一个Z5或Z6为氮原子而另一个Z5或Z6基为碳原子，R3b是氢原子，含有1至6个碳原子的烷基，或芳基，芳烷基，羧烷基或烷氧基羰基烷基，R4b是氢原子，分别含有1至6个碳原子的烷基或烷氧基，芳基或烷基部分含有1至6个碳原子的芳烷基，和R5b是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六亚甲基亚氨基或七亚甲基亚氨基或哌啶子基，该哌啶子基4位上的甲基可以被氧原子，亚硫酰基，亚磺酰基或磺酰基，或被R3b，R4bCO-，烷基磺酰基或芳基磺酰基取代的亚氨基(其中R3b和R4b定义如上)替代。F是直接键，(C1-C6)链烷二基，-O-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-N-R2-C(O)-NR2-，-S(O)2-NR2，-NR2-S(O)2-，-CR2＝CR3-，或-C≡C-，其中每一个基团均可被一个或两个(C1-C4)烷基取代；G是 R2和R3各自独立地为H，(C1-C4)烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)环烷基，(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷基，苯基或苄基；R4是(C10-C14)环烷基，(C10-C14)环烷基-(C1-C4)烷基，或R16OR9，R16HNR9，R16NHC(O)OR9，R16S(O)nNHR9，R16OC(O)NHR9，R16C(O)NHR9，R16C(O)R9，R16NHC(O)R9或R16NHS(O)nR9；R5是H，(C1-C6)烷基，(C5-C6)环烷基，(C5-C6)环烷基-(C1-C4)烷基，三氟甲基，五氟乙基，苯基或苄基；R8是H，(C1-C4)烷基，(C5-C6)环烷基，(C5-C6)环烷基-(C1-C2)烷基，苯基，苄基，三氟甲基，五氟乙基；R9是直接键或(C1-C4)链烷二基；R10是C(O)R11；R11是OH，(C1-C6)烷氧基，苯氧基，苄氧基，(C1-C4)烷基羰氧基-(C1-C4)烷氧基，NH2或单或二-(C1-C6-烷基)氨基；R12是H，(C1-C4)烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)环烷基，(C5-C6)环烷基-(C1-C2)-烷基，(C5-C6)-芳基，(C5-C6)-芳基-(C1-C2)-烷基，H2N，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH-；其中两个相邻的取代基R12可以共同构成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R16是(C10-C14)环烷基或(C10-C14)环烷基-(C1-C4)烷基，它们可被一个或两个下列基团取代(C1-C4)烷基，三氟甲基，苯基，苄基，(C1-C4)烷氧基，苯氧基，苄氧基，＝O或单或二((C1-C4)烷基)-氨基，其中环烷基优选1-金刚烷基或2-金刚烷基，它们可被上述取代基取代；n是1或2；和q是0或1。
还优选这样的式I化合物，其中A，B，D，F和G定义如上文的尤其特别优选的式I化合物中的定义而E是来自于WO95/04057，EP0655439，WO94/18981，WO94/08962，EP0668278，WO94/12478或EP0531883的模板，后者优选的定义如上文中特别优选的式I化合物中的定义，和特别优选的定义如上文中尤其特别优选的式I化合物中的定义。
本发明另一主题是将已知的血纤蛋白原受体拮抗剂转化成选择性的玻连蛋白受体拮抗剂，转化是通过用式I中定义的A-B-D置换血纤蛋白原受体拮抗剂的碱性基团(与间隔区一起)来进行的，其中R10与A1中第一个N原子间的最短距离是12至13，与A2中第一个N原子间的最短距离是11至12个共价键。
通常，式I化合物可以，例如在会聚合成过程中，通过连接二个或多个从式I逆合成衍生而来的片段来完成。在制备式I化合物的一般方法中，在合成过程中使用保护基策略是必需的，保护基的使用是为了解决合成中的问题，以暂时封闭能导致在具体合成步骤中不需要的反应或副反应的官能团，这是本领域普通技术人员已知的。片段的连接方法并不限于下列实施例，而是通常适用于式I化合物的合成的方法。
例如，下列类型的式I化合物
A-B-D-E-C(O)NR2-G，其中F＝C(O)NR2，可以通过使式II化合物A-B-D-E-MII，其中M是羟基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或活化的羧酸衍生物，如酰氯，活性酯或混合酸酐，与HNR2-G缩合而制备。
为了使两个片段缩合以形成酰胺键，可方便地使用本领域已知的肽化学中的偶合方法，(参见，例如，Houben-Weyl，有机化学方法[Method of Organic Chemistry]，第15/1卷和15/2卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，1974)。在缩合过程中如果出现不参与反应的氨基则需要使用可逆的保护基将其保护。同样，不参与反应的羧基也需要保护，且羧基优选用(C1-C6)-烷基，苄基或叔-丁基酯来保护。如果出现的是仅在偶合反应之后才用氢化转化成氨基的硝基或氰基，则不需要保护。在偶合反应发生之后，可以用适宜的方法消除保护基。例如，用氢化除去NO2基(胍基保护)，苄氧羰基或苄基酯。叔-丁基型的保护基可以在酸性条件下除去，同时，9-芴基甲氧羰基可以用仲胺除去。
其中R10＝SO2R11的式I化合物可以例如这样制备，通过文献中已知的方法氧化其中R10＝SH的式I化合物以得到(参照Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischen Chemie)，第E12/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985，PP 1058ff)其中R10＝SO3H的式I化合物，从该化合物可直接或经相应的磺酰卤通过酯化或形成酰胺键来制备其中R10＝SO2R11(R11≠OH)的式I化合物。分子中的氧化敏感基团，如氨基，脒基或胍基，如果需要，可以在氧化进行之前用适宜的保护基保护。
其中R10＝S(O)R11的式I化合物可以这样制备，例如，通过将其中R10＝SH的式I化合物转化成相应的硫化物(R10＝SΘ)然后再用间-氯过苯甲酸氧化得到亚磺酸(R1o＝SO2H)(参见Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischen Chemie，第E11/1卷，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1985，pp618f)，由它用文献中已知的方法可以制备R10＝S(O)R11(R11≠OH)的相应的亚磺酸酯或酰胺。通常文献中已知的其它方法也可以用于制备其中R10＝S(O)nR11(n＝1或2)的式I化合物(参见Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden derOrganischen Chemie，第E11/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1985，PP618ff或第E11/2卷，Stuttgart 1985，PP 1055ff)。
其中R10＝P(O)(R11)n(n＝1或2)的式I化合物可以从适宜的前体用文献中已知的方法来合成(参见Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischem Chenie，第E1和E2卷，Georg ThiemeVerlag，，Stuttgart 1982)，其中根据目标分子选择相应的合成方法。
其中R10＝C(S)R11的式I化合物可以用文献中已知的方法制备(参见Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der OrganischenChemie)，第E5/1和E5/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1985)。
其中R10＝S(O)nR11(n＝1或2)，P(O)(R11)n(n＝1或2)或C(S)R11的式I化合物当然也可以通过上述的片段连接的方法制备，这是值得推荐的，例如当相应的式I的F-G中出现(可商购的)氨基磺酸，氨基亚磺酸，氨基膦酸或氨基次膦酸，或其衍生物，如酯或酰胺的情况时。
其中A＝A1＝R2R3N-C(＝NR2)-NR2-C(O)-或下列类型的环状酰基胍 的式I化合物可以这样制备，例如，通过使式III化合物Q(O)C-B-D-E-F-GIII(其中Q是可以容易地被亲核取代的离去基团)与相应的下列类型的胍(衍生物) 或下列类型的环状胍(衍生物)反应 式III活性酸的衍生物(其中Q是烷氧基，优选甲氧基，苯氧基，苯硫基，甲硫基或2-吡啶硫基，或氮杂环，优选1-咪唑基)可用已知方法，从基本的羧酸(Q＝OH)或酰氯(Q＝Cl)方便地获得。后者可以用已知方法从相应的羧酸(Q＝OH)通过与亚硫酰氯反应得到。
除酰氯(Q＝Cl)之外，其它的Q(O)C型的活性酸衍生物可以用已知方法直接从相应的羧酸(Q-OH)制备，如甲基酯(Q＝OCH3)通过在甲醇中用气态HCl处理，咪唑化物(imidazolides)(Q＝1-咪唑基)通过与羰基二咪唑反应(参见Staab，应用化学研究(Angew.Chem.Int.)Ed.Engl.，1，351-367(1962)]，和混合酸酐(Q＝C2H5OC(O)O或TosO)用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯在惰性溶剂中在三乙胺存在下反应。羧酸也可以用二环己基碳化二亚胺(DCCI)或用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(“TOTU”)[参见Weiss and Krommer，Chemiker-Zeitung 98，817(1974)]和其它用于肽化学中的活性试剂来活化。许多制备式II的活性羧酸衍生物的适宜方法在J.March，高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第3版(John Wiley&Sons，1985)，P.350的文献出处说明中给出。
式III的活性羧酸衍生物可以用已知方法在质子或非质子传递，极性但惰性的有机溶剂中与相应的胍(衍生物)反应。关于这一点，当甲酯(Q＝OMe)与相应的胍反应时，用甲醇，异丙醇或四氢呋喃(THF)在20℃至该溶剂沸点的温度下反应是有利的。式III化合物与未成盐的胍的大多数反应可在非质子传递惰性溶剂如THF，二甲氧基乙烷和二噁烷中方便地进行。而且当式III化合物与胍反应时，若用了碱(如NaOH)则水也可用作溶剂。当Q＝Cl时，为了与盐酸结合，反应可在加入酸捕获剂，如过量的胍(衍生物)的情况下方便地进行。
其中A＝A1＝R1R2N-C(＝NR2)-NR2-C(S)-或 的式I化合物可以如对相应的开链或环状酰基胍(衍生物)的合成所述的方法来制备，该方法是通过使式XI化合物Q(S)C-B-D-E-F-G(XI)其中Q定义如上，与下列类型的相应的胍(衍生物)反应 或与下列类型的环状胍如上所述反应。 其中A＝A1且是R2R3N-C(＝NR2)-NR2-S(O)n-(n＝1或2)类型的或
的磺酰基胍或亚磺酰基胍的式I化合物可以用文献中已知的方法制备，该方法是通过使R2R3N-C(＝NR3)NR2H或 与式IV的亚磺酸衍生物或磺酸衍生物，Q-S(O)n-B-D-E-F-G IV(其中Q是例如Cl或NH2)类似于S.Birtwell等，化学会志(J.Chem.Soc.)(1946)491或Houben Weyl，有机化学方法(Methodender Organischen Chemie)Vol.E4，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1983；PP.620ff的方法反应。
其中F是-R2N-C(O)-NR2或-R2N-C(S)-NR2-的式I化合物可以通过例如式VII化合物A-B-D-E-NHR2VII与异氰酸酯OCN-G或异硫氰酸酯SCN-G按文献中已知的方法反应来制备。
其中F是-C(O)NR2-，-SO2NR2-或-C(O)O-的式I化合物可以通过例如使A-B-D-E-C(O)Q或A-B-D-E-SO2Q(其中Q是可以容易地被亲核取代的离去基，如OH，Cl，OMe等)与HR2N-G或HO-G用文献中已知的方法反应而获得。
其中A＝A2＝ 的式I化合物可以通过例如使 与O＝C(R2)-型的酮或醛或相应的缩醛或缩酮用文献中使用的已知方法缩合而制备，例如与N.Desideri等，Arch.Pharm.325(1992)773-777，A.Alves等，欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem Chim.Ther.)21(1986)297-304，D.Heber等，Pharmazie 50(1995)663-667，T.P.Wunz等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)30(1987)1313-1321，K.-H.Buchheit等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)38(1995)，2331-2338中的方法相似。
上述脒基腙可以以E/Z异构体混合物的形式得到，并可用常规的色谱方法分离。
其中D是-C≡C-的式I化合物可以通过例如使式IX化合物X-E-F-G IX其中X＝I或Br，与A-B-C≡CH型化合物在钯-催化下反应而制备，例如如A.Arcadi等在四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1993，34，2813或E.C.Taylor等在有机化学杂志(J.Org.Chem.)1990，55，3222中所述的方法。
用相似方法，其中F是-C≡C-的式I化合物可以通过例如使式X化合物A-B-D-E-XX其中X是I或Br，与HC≡C-G型化合物在钯-催化下反应而制备。
血纤蛋白原受体拮抗剂模板E可以用相关专利，专利申请或出版物中所述的方法合成，该方法是在模板合成或后来的过程中，优选在模板合成过程中，将官能团构建入模板中，或连接到模板上，这些官能团使得可以通过随后的碎片连接连接A-B-D和F-G，如下所述，以来自WO94/18981的模板作示例 来自WO94/18981的模板<合成参见该文献的第38页>用于连接A-B-D和F-G的官能团连接A-B-D和F-G的实例 X-F-G(X＝卤素)合成方法是文献中所述的已知方法，例如，在J.March，高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第三版(John Wiley&Sons，1985)中的方法。
式I化合物及其生理上的盐可以以其本身或相互混合的形式或药物制剂的形式对动物，优选给哺乳动物特别是人类肠内或非肠道给药，该药物制剂含有至少一种有效剂量的作为活性成分的式I化合物或其盐，和常规的药用载体和辅助物质。制剂通常含有重量比约0.5至90％的治疗活性化合物。
药物可以口服，例如以丸剂，片剂，包衣片，糖丸，颗粒剂，硬或软胶囊，溶液，糖浆，乳液，悬浮液或气溶混合物形式给药。而且，直肠给药也是有效的，例如以栓剂形式给药，或非肠道给药，例如以注射剂或输液，微胶囊或圆条形式(rods)给药，外用，例如以软膏或酊剂的形式给药，或经鼻给药，例如以鼻喷雾的形式给药。
药物制剂可以用药用惰性无机或有机载体物质通过本领域的已知方法生产。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐等可以用于制备丸剂，片剂，包衣片和硬胶囊。用于软胶囊和栓剂的载体物质的实例是脂肪，蜡，半固体和液体多元醇，天然或硬化油等。用于制备溶液和糖浆的适宜的载体物质的实例是水，蔗糖，转化糖，葡萄糖，多元醇等。用于制备注射液的适宜载体物质是水，醇，甘油，多元醇，植物油等。用于微胶囊，植入剂或圆条的适宜的载体物质是乙醇酸和乳酸的混合聚合物。
除活性化合物和载体物质之外，药物制剂也可以含有添加剂，如填充剂，补充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，润湿剂，稳定剂，乳化剂，防腐剂，甜味剂，着色剂，调味剂或芳香物质，增稠剂，稀释剂或缓冲物质，还有溶剂或增溶剂或以得到缓释效果的试剂，以及能改变渗透压的盐，包衣剂或抗氧化剂。它们(药物制剂)也可以含有两种或更多种式I化合物或其生理上容许的盐；除至少一种式I化合物外它们可以进一步含有一种或多种其它的治疗活性化合物。
剂量可以在很宽的范围内变化并且必须根据每一个具体病例的具体条件来调整。
对于口服，为了得到有效的结果，每天的剂量是从0.01至100mg/kg，优选从0.1至5mg/kg，特别优选从0.3至0.5mg/kg体重。对于静脉注射，日剂量通常是0.01至100mg/kg，优选0.05至10mg/kg体重。特别地，当服药量相对大时，可将日剂量分成几份，例如2，3或4份并且分开服药。在适宜的情况下，需要根据具体情况往更大量或更小量改变所给出的日剂量。
而且作为活性药物物质的式I化合物可以用于诊断方法中，例如体外诊断，或当试图抑制玻连蛋白受体时可将其用作生化研究的工具。
实施例产物用质谱和/或NMR谱鉴定。
实施例1(2s)-3-[5-(2-胍基羰基乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]-吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧基羰基氨基]丙酸(1.8)根据下列反应程序进行合成 吡唑-3，5-二羧酸二苄基酯(1.1)将0.77g(6.3mmol)4-二甲氨基吡啶，8.53g(63.1mmol)1-羟基苯并三唑水合物，12.1g(63.1mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物和6.5ml(6.8g，62.8mmol)苄醇加到5.0g(28.7mmol)吡唑-3.5-二羧酸一水合物在150ml二氯甲烷的混合物中。将混合物在氮气下室温搅拌20小时直至反应完全(薄层层析(TLC)硅胶；乙醚/戊烷50/50)。将反应混合物用100ml水稀释然后过滤，分离有机相并用2×100ml水，2×50ml 5％乙酸和100ml水洗涤。硫酸钠干燥后，真空除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱分离(甲醇/二氯甲烷5/95)。收率4.3g(45％)。熔点120℃(koflerbank)TLCRf＝0.3(硅胶；乙醚/戊烷50/50)IR(CHCl3)3420(＝C-NH)；1728(CO)；1558-1495cm-1(C＝C).1H-NMR(CDCl3)250MHz5.38(s，2CH2)；7.38(s，CH)；7.37(m，Ph)；11.5ppm(bs，NH).
CHN分析理论值 C67.85；H4.79；N8.33实测值 C67.5； H4.6； N8.21-(2-溴乙基)吡唑-3，5-二羧酸二苄酯(1.2)将400mg(1.19mmol)吡唑-3，5-二羧酯二苄基酯(1.1)，225mg(1.63mmol)碳酸钾和1.04ml(2.27g，12.0mmol)1，2-二溴乙烷的10ml乙腈溶液在氮气下加热回流直至反应完全(约2小时，TLC硅胶；甲醇/二氯甲烷5/95)。将反应混合物过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷然后甲醇/二氯甲烷2/98)。产率450mg(85％)。熔点112℃(koflerbank)TLCRf＝0.3(硅胶，二氯甲烷)IR(CHCl3)1727(CO)；1588-1529-1498cm-1(C＝C).1H-NMR(CDCl3)250 MHz3.72(t，CH2)；5.03(t，CH2)；5.34(s，CH2Ph)；5.38(s，CH2Ph)；7.30-7.47 ppm(m，11CH).
CHN分析理论值 C56.90；H4.32；N6.32；Br18.02实测值 C56.9； H4.2； N6.2； Br18.05-(2-乙氧基羰基乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(1，3)将4.00g(9.02mmol)1-(2-溴乙基)吡唑-3，5-二羧酸二苄酯(1.2)，3.11g(22.5mmol)碳酸钾，300mg碘化钾和1.52g(9.90mmol)3-氨基丙酸乙酯盐酸化物在250ml二噁烷中的混合物在氮气下回流加热直至反应完全(约48小时；TLC；硅胶；甲醇/二氯甲烷5/95)。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(从二氯甲烷到甲醇/二氯甲烷1/99)。收率1.60g(48％)，油状。TLCRf＝0.4(硅胶；甲醇/二氯甲烷5/95)IR(CHCl3)1729-1 666(CO)；1552-1497cm-1(C＝N，C＝C).1H-NMR(CDCl3)250 MHz1.26(t，CH3)；2.73(t，CH2)；3.79(t，CH2)；3.94(m，CH2)；4.14(q，CH2)；4.44(m，CH2)；5.38(s，CH2Ph)；7.35(s，CH)；7.28-7.47ppm(m，5CH).
质谱计算值 371.40实测值 372(MH+)5-(2-乙氧基羰基乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羧酸(1，4)将600mg(1.61mmol)5-(2-乙氧基羰基乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1.5-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(1.3)和200mg钯(5％在活性炭上)在50ml乙醇中的混合物在氢气下搅拌直至反应完全(约4小时TLC；硅胶；甲醇/二氯甲烷5/95)。过滤除去催化剂并将滤液真空浓缩。收率420mg(92％)，无定形粉末。TLCRf＝0.1(硅胶；甲醇/二氯甲烷10/90)IR(CHCl3)3510(OH)；1724-1709-1667(CO)；1553-1503-1495cm-1(C＝N，C＝C).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.26(t，CH3)；2.75(t，CH2)；3.81(t，CH2)；3.98(m，CH2)；4.15(q，CH2)；4.48(m，CH2)；6.39(bs，COOH)；7.41ppm(s，CH).
质谱计算值 281.27实测值 282(MH+)；288(MLi+)(2S)-3-[5-(2-乙氧羰基乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.5)将420mg(1.49mmol)5-(2-乙氧羰基-1-乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并(1，5-a)吡嗪-2-羧酸(1.4)，0.82ml(608mg；4.71mmol)二异丙基乙胺，685mg(2.13mmol)邻一苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和414mg(1.41mmol)(2S)-3-氨基-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.6)在50ml二甲基甲酰胺中的混合物在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释并且将有机相用10ml 1N盐酸洗涤2次，用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次并用30ml饱和氯化钠溶液洗涤2次。硫酸钠干燥后，过滤，将滤液真空除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷至甲醇/二氯甲烷2/98)。收率450mg(53％)，油状。TLCRf＝0.6(硅胶甲醇/二氯甲烷10/90)[α]D20＝+10°(CH2Cl2，c＝1.49)IR(CHCl3)3420(NH)；1722-1677(CO)；1546-1506cm-1(C＝N，C＝C，N-CO).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.26(t，CH3)；1.45(s，tBu)；2.73(t，CH2)；3.79(t，CH2)；3.80-4.00(m，2CH2)；4.14(q，CH2)；4.35(m，CH2)；4.42(m，CH)；5.11(s，CH2Ph)；5.78(d，NH)；7.13(t，NH)；7.26-7.40ppm(m，6CH).
质谱；计算值557.61实测值558(MH+)；564(MLi+)(2S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯(1.6)将10g(42mmol)(2S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸在100ml二噁烷，100ml异丁烯和8ml浓H2SO4混合物中的溶液在高压釜中在20个大气压的氮气压下震摇3天。将过量的异丁烯排出，在剩余的溶液中加入150ml乙醚和150ml饱和NaHCO3溶液。分相并将水相每次用100ml乙醚萃取两次。将合并的有机相用2×100ml H2O洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到9.58g(78％)的(1.6)，为浅黄色油状物。
(2S)-3-[5-(2-胍基羰基乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧基羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.7)将300mg(0.54mmol)(2S)-3-[5-(2-乙氧羰基乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.5)和64mg(1.08mmol)胍(碱)的15ml二甲基甲酰胺的溶液在氮气下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残余物在硅胶上色谱分离几次(二氯甲烷到甲醇/二氯甲烷15/95，然后甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。收率40mg(13％)，油状。TLCRf＝0.4(硅胶；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)1H-NMR(DMSO-d6)300MHz1.34(s，tBu)；2.43(t，CH2)；3.40-3.75(m，2CH2)；3.84(m，CH2)；4.14(m，CH)；4.39(m，CH2)；5.04(s，CH2Ph)；6.94(s，NH)；6.98(s，CH)；7.35(m，5CH)；7.73(d，NH)；8.35ppm(m，NH).
质谱计算值570.61实测值571(MH+).
(2S)-3-[5-(2-胍基羰基乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧基羰基氨基]丙酸(1.8)将40mg(0.07mmol)(2S)-3-[5-(2-胍基羰基乙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.6)和1.0ml三氟乙酸的50ml二氯甲烷溶液在氮气下搅拌直至反应完全(约3小时；TLC硅胶；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。将反应混合物用5ml甲苯稀释并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯吸收，将沉淀滤除并用乙酸乙酯洗涤几次然后真空干燥。收率25mg(70％)，无定形粉末。TLCRf＝0.20(硅胶；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)1H-NMR(DMSO-d6)300MHz2.60(m，CH2)；3.56(m，CH2)；3.69(m，CH2)；3.84(m，CH2)；4.38(m，CH2)；4.05(m，CH)；5.02(s，CH2Ph)；6.98(m，CH)；7.34(m，5CH)；7,70(m，NH)；8,24(宽多峰，NH)；8.50(m，H).
质谱计算值 514.50实测值 515(MH+)实施例2(2S)-3-[5-(3-胍基羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸(2.7)根据下列反应路线进行合成 5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羧酸二苄基酯(2.3)将500mg(1.13mmol)1-(2-溴乙基)吡唑-3，5-二羧酸二苄基酯(1.2；见实施例1)，315mg(2.28mmol)碳酸钾，20mg碘化钾和206mg(1.23mmol)4-氨基丁酸乙酯盐酸化物的50ml乙腈溶液在氮气下加热回流直至反应完全(约40小时；TLC硅胶；甲醇/二氯甲烷10/90)。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷，然后甲醇/二氯甲烷1/99)。收率240mg(55％)，油状。TLCRf＝0.6(硅胶；甲醇/二氯甲烷5/95)IR(CHCl3)1729-1667(CO)；1552-1496cm-1(C＝N，C＝C).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.24(t，CH3)；1.96(m，CH2)；2.40(t，CH2)；3.61(t，CH2)；3.81(m，CH2)；4.10(q，CH2)；4.48(m，CH2)；5.40(s，CH2Ph)；7.36(s，CH)；7.30-7.48ppm(m，5CH).
质谱计算值 385.42实测值 386(MH+)，392(MLi+)5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羧酸(2.4)将700mg(1.82mmol)5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羧酸苄基酯(2.3)和217mg钯(5％在活性炭上)的50ml乙醇溶液在氢气下搅拌直至反应完全(约4小时；TLC硅胶；甲醇/二氯甲烷10/90)。过滤除去催化剂并将滤液真空浓缩。收率240mg(75％)，无定形粉末。熔点175℃(koflerbank)TLCRf＝0.1(硅胶；甲醇/二氯甲烷10/90)IR(Nujol)1715-1625(CO)；1580-1554cm-1(C＝N，C＝C).1H-NMR(DMSO-d6)300 MHz1.16(t，CH3)；1.81(m，CH2)；2.34(t，CH2)；3.48(t，CH2)；3.81(m，CH2)；4.03(q，CH2)；4.45(m，CH2)；7.03(s，CH)；13.0ppm(s，COOH).
质谱计算值 295.30实测值 296(MH+)，318(MNa+)(2S)-3-[5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(2.5)将400mg(1.35mmol)5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羧酸(2.4)，0.70ml(519mg；4.01mmol)二异丙基乙胺，589mg(1.83mmol)邻-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和356mg(1.21mmol) (2S)-3-氨基-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.6)(合成见实施例1)的50ml二甲基甲酰胺溶液在氮气下搅拌48小时。将反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释并将有机相用10ml 1N盐酸洗涤2次，用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次并用30ml饱和氯化钠溶液洗涤2次。用硫酸钠干燥后，真空浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷到甲醇/二氯甲烷2/98)。收率440mg(57％)，油状。TLCRf＝0.2(硅胶；甲醇/二氮甲烷5/95)[α]D20＝+5°(CH2Cl2，c＝0.58)，IR(CHCl3)3420(NH)；1722-1676(CO)；1547-1505cm-1(C＝N，C＝C，N-CO).1H-NMR(CDCl3)250 MHz1.23(t，CH3)；1.45(s，tBu)；1.96(m，CH2)；2.39(t，CH2)；3.60(t，CH2)；3.78(t，CH2)；3.87(m，CH2)；4.1 0(q，CH2)；4.32(t，CH2)；4.40(m，CH)；5.14(s，CH2Ph)；5.81(d，NH)；7.17(t，NH)；7.32ppm(m，6CH).
质谱计算值 571.64实测值 572(MH+)-610(MK+).
(2S)-3-[5-(3-胍基羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(2.6)将200mg(0.35mmol)(2S)-3-[5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羰基氨基-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(2.5)和42mg(0.71mmol)胍(碱)的10ml二甲基甲酰胺溶液在氮气下在室温搅拌过液。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷到甲醇/二氯甲烷15/58，然后甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。收率60mg(29％)，油状。TLCRf＝0.3(硅胶；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水/15/85/2/2)。1H-NMR(DMSO-d6)300MHz1.33(s，tBu)；1.78(m，CH2)；2.19(t，CH2)；3.30-3.70(m，2CH2)；3.83(m，CH2)；4.42(m，CH2)；4.13(m，CH)；5.03(s，CH2Ph)；6.99(m，CH)；7.36(m，5CH)；7.75(d，NH)；8.35ppm(m，NH).
质谱计算值 584.64实测值 585(MH+)，607(MNa+).
(2S)-3-[5-(3-胍基羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸(2.7)将35mg(0.06mmol)(2S)-3-[5-(3-胍基羰基丙基)-4，5，6，7-四氢-4-氧代吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(2.6)和0.5ml三氟乙酸的1.5ml二氯甲烷溶液在氮气下搅拌直至反应完全(约1h，TLC硅胶；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。将反应混合物用5ml甲苯稀释并真空浓缩。将残余物用乙醚/二氯甲烷混合物稀释，将沉淀过滤并用乙醚/二氯甲烷洗涤几次再真空干燥。收率30mg(95％)，无定形粉末。TLCR.f＝0.15(硅胶；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。1H-NMR(DMSO-d6)300MHz1.84(m，CH2)；2.45(m，CH2)；3.51(m，2CH2)；3.81(m，CH2)；4.09(m，CH)；4.44(m，CH2)；5.02(s，CH2Ph)；7.01(m，CH)；7.34(m，5H)；8.24ppm(宽多峰，H).
质谱计算值 528.53实测值 529(MH+)，551(MNa+).
实施例33-[2-(胍基羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(3.5)按照下列方法进行合成。
2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(3.1) 将2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯[制备见WO 94-18981](350mg，1.49mmol)，碳酸铯(485mg，1.49mmol)和2-溴乙酸乙酯(0.26ml，2.26mmol)在乙腈(50ml)中的混合物回流1小时。冷却至室温后，过滤除去沉淀并将滤液减压蒸发至干。将残余物通过色谱纯化(硅胶；用氯仿/乙酸乙酯80/20 V/V洗脱)用二异丙基醚重结晶得到浅黄色晶体(330mg，68％)。
熔点108℃。
TLCRf＝0.60(硅胶；氯仿/乙酸乙酯80/20 V/V)。IR(CHCl3)1751，1734，1718(C＝O)，1643，1559，1539cm-1(C＝N+C＝C).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.30(t，3H，CH3)，1.59(s，9H，t-Bu)，4.26(q，2H，CH2)，4.77(s，2H，CH2)，7.08(dd，1H，芳基)，7.59(dd，1H，芳基)，8.47ppm(t，1H，芳基.).
CHN分析计算值 C56.07；H5.96；N13.08.
实测值 C56.3； H6.1； N12.8.
2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(3.2) 向于0℃冷却的2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(300mg，0.93mmol)的二氯甲烷(5ml)的溶液中加入三氟乙酸(5ml)。将该混合物在0℃搅拌4小时。减压下蒸发至干，将固体残余物用二异丙基醚/异丙醇重结晶得到晶体(155mg，63％)。
熔点188℃TLCRf＝0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇80/20 V/V)。
IR(CHCl3)1743，1734，1700(C＝O)，1641，1558，1536cm-1(C＝N+C＝C).
1H NMR(DMSO-d6)250MHz1.21(t，3H，CH3)，4.17(q，2H，CH2)，4.84(s，2H，CH2，)7.30(dd，1H，芳基)，7.55(dd，1H，芳基)，8.29(dd，1H，芳基)，13.44ppm(宽单峰1H，COOH).
CHN分析计算值 C49.81；H4.18；N，15.84.
实测值 C49.7； H4.0； N，15.7.
3-[2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(3.3) 在2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(220mg，0.83mmol)在干燥的二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.435ml，2.5mmoles)，邻-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(362mg，1.13mmoles)和3-氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(244mg，0.83mmoles)并将混合物在惰性气体中在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(150ml)后，将有机相用1N盐酸(2×50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)，盐水(1×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥后减压蒸发至干。将残余物用色谱纯化(硅胶；用乙酸乙酯/三乙胺98/2 V/V洗脱)得到浅黄色油状物(170mg，38％)TLCRf＝0.70(硅胶乙酸乙酯/三乙胺98/2 V/V)。IR(CHCl3)3414(NH)，1729，1672(C＝O)，1642，1630，1560，1532，1506cm-1(C＝C+C＝N+Amid).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.30(t，3H，CH3)，1.48(s，9H，t-Bu)，3.79(m，2H，CH2)，4.27(q，2H，CH2)，4.45(m，1H，CH)，4.77(s，2H，CH2)，5.14(s，2H，CH2Ph)，5.89(d，1H，NH)，7.08(dd，1H，芳基)，7.33(m，6H，芳基+NH)，7.41(d，1H，芳基)，8.31ppm(s，1H，芳基).
CHN分析计算值 C57.66；H5.77；N12.93.
实测值 C57.6；H5.9；N12.6.
3-[2-(胍基羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(3.4) 将3-[2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(170mg，0.31mmoles)和胍(碱)(30mg，0.51mmoles)在干燥四氢呋喃(10ml)和叔丁醇(0.5ml)中的混合物在惰性气体中在室温搅拌过夜。将混合物减压蒸发至干并将残余物进行色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/甲醇85/15 V/V)得到无色油状物(100mg，58％)。
TLCRf＝0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇85/15 V/V)IR(CHCl3)3505，3405，3310(NH/NH2)，1731，1714(C＝O)，1667，1627，1607，1532cm-1(C＝O+C＝N+C＝C+NH/NH2).
1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.35(s，9H，tBu)，3.58(m，2H，CH2)，4.22(m，1H，CH)，4.46(s，2H，CH2)，5.05(m，2H，CH2Ph)，6.66(宽单峰，NH)，7.27(d，1H，芳基)，7.34(m，5H，芳基)，7.52(dd，1H，芳基)，7.69(d，1H，NH)，7.73(宽单峰，NH)，8.47(宽单峰，1H，芳基)，8.67ppm(t，1H，NH).
质谱555(MH+)，577(MNa+).
CHN分析理论值 C54.15；H5.45；N20.21.
实测值 C52.5； H5.2； N19.0.
3-[2-(胍基羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(3.5) 向冷却至0℃的3-[2-(胍基羰基甲基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(95mg，0.17mmoles)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入三氟乙酸(2ml)中。将溶液升温至室温后再搅拌3小时。向混合物中加入甲苯(20ml)后减压蒸发至干。将残余物用色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵70/30/4 V/V/V)得到浅黄色粉末(20mg，24％)。
熔点＞50℃分解。
TLCRf＝0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵70/30/4 V/V/V)。IR(Nujol)3374(NH/OH)，1710(C＝O)，1654(C＝O+C＝N)，1632，1525cm-1(芳基+酰胺).1H NMR(DMSO-d6)300MHz3.59(m，2H，CH2)，4.23(q，1H，CH)，4.46(s，2H，CH2)，5.03(AB，2H，CH2Ph)，6.71(宽单峰，1H，NH)，7.09(宽单峰；NH)，7.26(d，1H，芳基)，7.33(宽单峰，5H，芳基)，7.53(宽双峰，1H，芳基)，7.78(宽单峰，NH)，8.47(宽单峰，1H，芳基)，8.72ppm(t，NH).
质谱499(MH+).
CHN分析理论值 C50.60；H4.45；N22.48实测值 C48.1； H4.6； N19.0.
实施例42-(苄氧羰基氨基)-3-[[2-(2-(胍基羰基)-1-乙基)-5-苯并咪唑基]羰基氨基]丙酸(4.5)按照下列方法进行合成3-[5-羧基-2-苯并咪唑基]丙酸甲酯(4.1) 向3，4-二氨基苯甲酸(3.0g，20mmoles)和三乙胺(5.5ml，40mmoles)在四氢呋喃(400ml)中的混合物中在室温和惰性气体中在20分钟内加入3-甲酯基丙酰氯(2.4ml，20mmoles)的四氢呋喃(100ml)溶液。将棕色混合物室温下搅拌24小时，将形成的固体过滤除去并将滤液减压蒸发至干。在残余物中加入乙酸(300ml)并回流5小时。将混合物减压蒸发至干再将残余物用色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/乙酸乙酯50/50 V/V，然后二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50/50/5V/V/V且最后二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/乙酸50/50/5/2 V/V/V/V洗脱)得到无定形固体(2.6g，52％)。
TLCRf＝0.05(硅胶乙酸乙酯)。IR(Nujol)3250(OH，NH)，1717，1685(C＝O)，1624，1593，1542，1480cm-1(C＝N+芳基.).1H NMR(DMSO-d6)250MHz2.91(m，2H，CH2)，3.12(m，2H，CH2)，3.61(s，3H，CH3)，7.52(d，1H，芳基)，7.77(dd，1H，芳基)，8.06(宽单峰，1H，芳基)，12.60ppm(宽多重峰，2H，NH+OH).
质谱248(M+)3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙氨基羰基]-2-苯并咪唑基]丙酸甲酯(4.2)
将3-[5-羧基-2-苯并咪唑基]丙酸甲酯(1.7g，6.8mmoles)，3-氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(2.6g，8.8mmoles)，1-羟基苯并三唑(1.1g，8.1mmoles)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(1.7g，8.8mmoles)和N-甲基吗啉(1.5ml，13.6mmoles)在干燥的二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物在惰性气体中室温下搅拌48小时。将混合物减压蒸发至干并将残余物进行色谱纯化(硅胶乙酸乙酯)得到无定形固体(2.0g，55％)。
TLCRf＝0.40(硅胶；乙酸乙酯)。IR(CHCl3)3445，3413(NH)，1722，1661(C＝O)，1626，1600，1580，1536(芳基.)，1440(COOMe)，1370cm-1(COOtBu).1H NMR(CDCl3)300MHz；1.45(s，9H，t-Bu)，2.90(m，2H，CH2)，3.23(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.87(t，2H，CH2)，4.43(q，1H，CH)，5.10(宽单峰，2H，CH2Ph)，6.05(d，1H，NH)，7.05(t，1H，NH)，7.29(m，5H，芳基)，7.54(m，1H，芳基)，7.59(m，1H，芳基)，7.98ppm(宽单峰，1H，芳基).
质谱525(MH+)，547(MNa+).
3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙基氨基羰基]-1-叔丁氧羰基-2-苯并咪唑基]丙酸甲酯和3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙基氨基羰基]-3-叔丁氧羰基-2-苯并咪唑基]丙酸甲酯(4.3) 和/或 向3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙氨基羰基]-2-苯并咪唑基]丙酸甲酯(965mg，1.84mmoles)，二叔丁基二碳酸酯(405mg，1.85mmoles)和4-二甲氨基吡啶(224mg，1.83mmoles)的二氯甲烷(80ml)溶液中在惰性气体中室温下加入三乙胺(260ul，1.86mmoles)。搅拌半小时后，加入乙醚(100ml)和水(50ml)。将有机层分离，用硫酸镁干燥减压蒸发至干。残余物用色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/乙醚从100/0至0/100进行梯度洗脱)得到白色无定形固体(790mg，68％)。TLCRf＝0.90(硅胶；乙酸乙酯)。IR(CHCl3)3416(NH)，1736，1661(C＝O)，1620，1588，1507cm-1(芳基+酰胺)1H NMR(DMSO-d6)300MHz；1.30 and 1.36(2s，2x9H，tBu)，2.91(t，2H，CH2)，3.40(td，2H，CH2)，3.62(sd，3H，CH3)，3.69和3.96(2m，2H，CH2)，5.03-5.20(m，3H，CH+CH2Ph)，7.30-7.34(m，5H，芳基)，7.68和7.93(2d，1H，芳基)，7.75和7.82(2d，1H，芳基)，8.10和8.40(2s，1H，芳基)，8.75ppm(d，1H，NH).
质谱625(MH+)，647(MNa+).
2-(苄氧羰基氨基)-3-[[2-(2-(胍基羰基)-1-乙基)-5-苯并咪唑基]羰基氨基]丙酸叔丁酯(4.4) 将3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙氨基羰基]-1-(和3)-叔丁氧羰基-2-苯并咪唑基]丙酸甲酯(790mg，1.26mmoles)和胍自由碱(780mg，13mmoles)在干燥二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在惰性气体中在室温下搅拌1小时。将混合物减压蒸发至干并将残余物用色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/甲醇/水/乙酸90/10/1/1至85/15/2/2最后70/30/6/3 V/V/V/V梯度洗脱)得到白色粉末(860mg)。在该固体中加入甲醇(6ml)，将溶液过滤并将滤液倾倒入乙酸乙酯/乙醚/戊烷(600ml，1/1/1 V/V/V)的混合物中。将沉淀过滤，用戊烷洗涤并真空干燥得到无定形固体(470mg，68％)。
TLCRf＝0.28(硅胶；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸85/15/2/2V/V/V/V)。
IR(Nujol)1730，1701(C＝O)，1623，1540cm-1(C＝O+C＝N+芳基+酰胺).
1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.33和1.40(2s，9H，t-Bu)，2.92(t，2H，CH2)，3.09(t，2H，CH2)，3.58和3.70(m，2H，CH2)，4.24(q，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2Ph)，7.11(宽单峰，NH)，7.32(宽单峰，NH)，7.35(s，5H，芳基)，7.48(d，1H，芳基)，7.62(宽双峰，1H，芳基)，7.71(宽双峰，NH).7.90(宽单峰，1H，芳基)，8.42ppm(宽多峰，NH).
质谱552(MH+).
2-(苄氧羰基氨基)-3-[[2-(2-(胍基羰基)-1-乙基)-5-苯并咪唑基]羰基氨基]丙酸(4.5) 向2-(苄氧羰基氨基)-3-[[2-(2-(胍基羰基)-1-乙基)-5-苯并咪唑基]羰基氨基]丙酸叔丁酯(230mg，0.42mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸(2ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时然后加入甲苯(50ml)。将混合物减压蒸发至干并将残余物溶解在甲醇(1.5ml)中。将该溶液倾倒入乙醚/乙酸乙酯(200ml，1/1)中并收集沉淀然后用相同的方法再沉淀，过滤并真空干燥后得到无定形粉末(85mg，41％)。
TLCRf＝0.05(硅胶；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸85/15/2/2V/V/V/V)。
1H NMR(DMSO-D6)300 MHz3.04(m，2H，CH2)，3.14(m，2H，CH2)，3.62(m，2H，CH2)，4.24(m，1H，CH)，5.02(宽单峰，2H，CH2Ph)，7.32(m，5H，芳基)，7.51(m，2H，芳基+NH)，7.65(d，1H，芳基)，7.99(宽单峰，1H，芳基)，8.20-8.70(宽多峰，4H，NH)，12.53ppm(m，2H，NH+COOH).
质谱518(MNa+)，496(MH+).
实施例53-[2-(2-胍基羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基)-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(5.5)按照下列方法进行合成2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(5.1)
将2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯[制备见WO94-18981](500mg，2.1mmoles)，碳酸铯(1.38g，4.2mmoles)和3-溴丙酸乙酯(0.41ml，3.2mmoles)在乙腈(50ml)中的混合物回流8小时后于室温搅拌过夜。过滤除去沉淀并将滤液减压蒸发至干。将残余物色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/乙酸乙酯80/20 V/V洗脱)得到浅黄色油状物(500mg，71％)。TLCRf＝0.71(硅胶；氯仿/乙酸乙酯60/40 V/V)。IR(CHCl3)1717(C＝O)，1641，1557，1535cm-1(C＝N+C＝C).1H NMR(CDCl3)250MHz；1.25(t，3H，CH3)，1.58(s，9H，t-Bu)，2.87(t，2H，CH2)，4.16(q，2H，CH2)，4.31(t，2H，CH2)，7.06(dd，1H，芳基)，7.56(dd，1H，芳基).8.45ppm(t，1H，芳基).
CHN分析理论值 C57.30；H6.31；N12.53实测值 C57.3； H6.2； N12.4.
2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(5.2) 向于0℃冷却的2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(1.3g，3.9mmoles)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)。将混合物在0℃搅拌1小时然后在室温搅拌24小时。减压蒸发至干，将固体残余物用二异丙基醚重结晶得到晶体(800mg，74％)。
熔点138℃
TLCRf＝0.30(硅胶；氯仿-乙酸乙酯60/40 V/V)。IR(CHCl3)1731，1701(C＝O)，1640，1560，1538cm-1(C＝N+C＝C).1H NMR(CDCl3)300MHz1.26(t，3H，CH3)，2.90(t，2H，CH2)，4.17(q，2H，CH2)，4.34(t，2H，CH2)，7.13(dd，1H，芳基)，7.61(dd，1H，芳基)，8.71(m，1H，芳基)，10.00ppm(宽单峰，1H，COOH).
CHN分析理论值 C51.61；H4.69；N15.05.
实测值 C51.7； H4.7； N14.7.
3-[2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(5.3) 向2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(800mg，2.86mmoles)的干燥二甲基甲酰胺(20ml)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(1.5ml，8.6mmoeles)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.25g，3.9mmoles)和3-氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(760mg，2.58mmoles)并将混合物在惰性气体中在室温搅拌6小时。加入乙酸乙酯(100ml)后，将有机层用1N盐酸(2×50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)，盐水(1×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥减压蒸发至干。将残余物用色谱纯化(硅胶；用乙酸乙酯/三乙胺100/2 V/V洗脱)和得到浅黄色油状物(800mg，50％)。
TLCRf＝0.73(硅胶，乙酸乙酯/三乙胺98/2 V/V)。IR(CHCl3)3409，3344(NH)，1729，1670(C＝O)，1641，1628，1560，1529，1507cm-1(C＝C+C＝N+酰胺).1H-NMR(CDCl3)300 MHz1.24(t，3H，CH3)，1.47(s，9H，t-Bu)，2.87(t，2H，CH2)，3.82(m，2H，CH2)，4.15(q，2H，CH2)，4.30(t，2H，CH2)，4.47(m，1H，CH)，5.12(AB，2H，CH2Ph)，5.93(宽双峰，1H，NH)，7.06(dd，1H，芳基)，7.20-7.40(m，6H，5芳基+NH)，7.44(dd，1H，芳基)，8.36ppm(宽单峰，1H，芳基).
CHN分析理论值C58.37；H5.99；N12.61实测值C58.1； H6.0； N12.6.
3-[2-(2-胍基羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(5.4) 将3-[2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(300mg，0.54mmoles)和胍自由碱(160mg，2.71mmoles)在干燥二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在惰性气体中在室温下搅拌30小时。将混合物减压蒸发至干并将残余物用色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/甲醇/水/乙酸90/10/1/1 V/V/V/V洗脱)得到无色粉末(90mg，29％)。
熔点120℃分解TLCRf＝0.26(硅胶；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸90/10/1/1V/V/V/V)。IR(CHCl3)3360(NH/NH2)，1730，1714(C＝O)，1670，1603，1539，1531cm-1(C＝O+C＝N+C＝C+NH/NH2)1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.35(s，9H，tBu)，2.61(t，2H，CH2)，3.57(m，2H，CH2)，4.10(t，2H，CH2)，4.22(q，1H，CH)，5.05(AB，2H，CH2Ph)，6.66(宽多峰，NH)，7.25-7.40(m，5H，芳基)，7.29(m，1H，芳基)，7.53(dd，1H，芳基)，7.68(d，1H，NH)，7.70(宽多峰，NH)，8.44(宽单峰，1H，芳基)，8.65ppm(t，1H，NH).
质谱569(MH+).
CHN分析理论值 C54.92；H5.67；N19.71.
实测值 C52.5； H5.9； N17.6.
3-[2-(2-胍基羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(5.5) 将3-[2-(2-胍基羰基-1-乙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯(85mg，0.15mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃并加入三氟乙酸(3ml)。将溶液加热至室温后再搅拌5小时。向混合物中加入甲苯(20ml)后减压蒸发至干。将残余物用色谱纯化两次(硅胶；用氯仿/甲醇/水/乙酸70/30/6/3 V/V/V/V洗脱)得到浅黄色粉末(45mg，58％)。
熔点125℃分解TLCRf＝0.39(硅胶；氯仿/甲醇/水/乙酸70/30/6/3 V/V/V/V)。
IR(Nujol)3340(NH/OH)，1706(C＝O)，1653(C＝O+C＝N)，1600，1545，1530，1499cm-1(芳基，酰胺).
1H NMR(DMSO-d6)300MHz2.63(t，2H，CH2)，3.48(m，2H，CH2)，3.92(m，1H，CH)，4.09(t，2H，CH2)，4.99(AB，2H，CH2Ph)，6.73(d，1H，NH)，7.00(宽多峰，NH)，7.15-7.40(m，7H，芳基+NH)，7.48(宽双峰，1H，芳基)，8.00(宽多峰，NH)，8.34(s，1H，芳基)，8.70(sl，NH).
质谱513(MH+)，535(MNa+)，551(MK+).
CHN分析理论值 C51.56；H4.72；N21.86.
实测值 C48.7； H4.7 N18.2.实施例63-[2-(3-胍基羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(6.5)按照下列方法进行合成2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(6.1) 将2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶6-羧酸叔丁酯(制备见WO94-18981](1.00g，4.25mmoles)，碳酸铯(2.70g，8.28mmoles)和4-溴丁酸乙酯(1.24g，6.36mmoles)在乙腈(100ml)中的混合物回流1小时然后在室温下搅拌过夜。过滤除去沉淀将滤液减压蒸发至干。将残余物用色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/乙酸乙酯80/20 v/v洗脱)得到浅黄色油状物(1.30g，87％)。TLCRf＝0.58(硅胶；氯仿/乙酸乙酯60/40 v/v)。IR(CHCl3)1717(C＝O)，1641，1557，1536cm-1(C＝N+C＝C)。1HNMR(CDCl3)250MHz1.25(t，3H，CH3)，1.58(s，9H，t-Bu)，2.18(m，2H，CH2)，2.40(m，2H，CH2)，4.07(t，2H，CH2)，4.13(q，2H，CH2)，7.07(dd，1H，芳基)，7.57(dd，1H，芳基)，8.46ppm(t，1H，芳基)。CHN分析理论值 C58.44；H6.64；N12.03.
实测值 C58.4； H6.7； N11.9.2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(6.2) 向冷却至0℃的2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(1，3g，3.7mmoles)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)。将混合物在0℃搅拌1小时然后在室温搅拌6小时。减压蒸发至干，将固体残余物用二异丙基醚重结晶得到晶体(750mg，68％)。熔点140℃。TLCRf＝0.16(硅胶；氯仿/乙酸乙酯60/40 v/v)。IR(CHCl3)；1728，1701(C＝O)，1640，1560，1535cm-1(C＝N+C＝C).1H NMR(CDCl3)300MHz1.25(t，3H，CH3)，2.20(m，2H，CH2)，2.42(t，2H，CH2)，4.10(m，2H，CH2)，4.14(q，2H，CH2)，7.04(dd，1H，芳基)，7.62(dd，1H，芳基)，8.72(t，1H，芳基)，8.70ppm(宽单峰，1H，COOH).CHN分析理论值 C53.24；H5.16；N14.33实测值 C53.3 H5.1； N14.33-[2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(6.3) 向2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(950mg，3.24mmoles)在干燥二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(1.69ml，9.70mmoles)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.41g，4.40mmoles)和3-氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(900mg，3.06mmoles)并将混合物在惰性气体中在室温搅拌48小时。加入乙酸乙酯(100ml)后，将有机层用1N盐酸(2×50m1)，饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)，盐水(1×50m1)洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干。将残余物用色谱纯化(硅胶用乙酸乙酯/三乙胺98/2 v/v洗脱)得到浅黄色油状物(1.00g，54％)。TLCRf＝0.75(硅胶；乙酸乙酯/三乙胺98/2 v/v)。IR(CHCl3)3409，3344(NH)；1726，1670(C＝O)，1641，1629，1560，1529，1506cm-1(C＝C+C＝N+酰胺).1H NMR(CDCl3)300MHz1.24(t，3H，CH3)，1.47(s，9H，t-Bu)，2.17(m，2H，CH2)，2.39(t，2H，CH2)，3.81(m，2H，CH2)，4.06(t，2H，CH2)，4.12(q，2H，CH2)，4.46(m，1H，CH)，5.12(AB，2H，CH2Ph)，5.96(宽双峰，1H，NH)，7.07(dd，1H，芳基)，7.31(m，5H，芳基)，7.34(m，1H，NH)，7.44(dd，1H，芳基)，8.36ppm(宽单峰，1H，芳基).CHN分析理论值 C59.04；H6.19 N12.29实测值 C58.7； H6.1； N12.23-[2-(3-胍基羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(6.4) 将3-[2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4.3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(295mg，0.52mmoles)和胍自由碱(152mg，2.57mmoles)在干燥二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在惰性气体中在室温搅拌30小时。将混合物减压蒸发至干并将残余物用色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/甲醇/水/乙酸70/30/1/1 v/v v/v洗脱)得到浅色粉末(60mg，20％)熔点110℃分解TLCRf＝0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸90/10/1/1 v/v/v/v)。IR(CHCl3)3364(NH/NH2)，1713(C＝O)，1669，1602，1532，cm-1(C＝O+C＝N+C＝C+NH/NH2).1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.35和1.39(s，9H，tBu)，1.95(m，2H，CH2)，2.17(t，2H，CH2)，3.57(m，2H，CH2)，3.90(t，2H，CH2)，4.21(q，1H，CH)，5.04(AB，2H，CH2Ph)，7.25-7.40(m，5H，芳基)，7.27(d，1H，芳基)，7.52(dd，1H，芳基)，7.70(宽双峰，NH)，8.45(宽单峰，1H，芳基)，8.65ppm(t，1H，NH).质谱583(MH+)。CHN分析理论值 C55.66；H5.88；N19.23.
实测值 C51.8 H6.1； N14.8.3-[2-(3-胍基羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(6.5) 将3-[2-(3-胍基羰基-1-丙基)-2，3-二氢-3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(60mg，0.10mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃并加入三氟乙酸(3ml)。升至室温后将溶液再搅拌7小时。将混合物中加入甲苯(20ml)后减压蒸发至干。将残余物用色谱纯化(硅胶用氯仿/甲醇/水/乙酸70/30/6/3 v/v/v/v洗脱)得到浅黄色粉末(17mg，31％)。熔点190℃分解TLCRf＝0.50(硅胶；氯仿/甲醇/水/乙酸70/30/6/3，v/v/v/v)。IR(Nujol)1705(C＝O)，1650(C＝O+C＝N)，1595，1525cm-1(芳基，酰胺).1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.98(m，2H，CH2)，2.34(t，2H，CH2)，2.50(隐藏的多重峰，2H，CH2)，3.89(t，2H，CH2)，3.95(q，1H，CH)，4.99(m，2H，CH2Ph)，6.81(宽单峰，1H，NH)，7.20-7.38(m，7H，芳基+NH)，7.47(d，1H，芳基)，8.30(宽单峰，1H，NH)，8.36(s，1H，芳基)，8.44(宽单峰，NH)质谱527(MH+)，549(MNa+)实施例72-苄氧基羰基氨基-3-[6-(胍基羰基甲氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸(7.10)按照下列方法进行合成2-(乙酰氨基)-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸甲酯(7.1) 向6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉[制备方法见J.Med.Chem.(1997)，40(13)，2085-2101](1.41g，5.57mmoles)和干燥氟化铯(1.68g，11.06mmoles)在四氢呋喃(15ml)中的悬浮液在惰性气体中在室温下加入四甲氧基硅烷(4ml，27.12mmoles)。将混合物在室温搅拌1小时再加热至50℃。在该温度下在1小时内加入2-乙酰氨基丙烯酸甲酯(1.60g，11.18mmoles)的四氢呋喃(7ml)溶液。将混合物保持在50℃1小时然后冷却至室温后减压蒸发至干。将残余物用色谱纯化(硅胶；用乙酸乙酯/二氯甲烷50/50 v/v洗脱)得到所需油状化合物(0.7g，31％)。TLCRf＝0.26(乙酸乙酯/二氯甲烷60/40 v/v)。1H NMR(CDCl3)250MHz1.95(s，3H，CH3)，2.80-3.00(m，2H，CH2)，3.40-3.65(m，2H，CH2)，3.65-3.80(m，1H，CH2)，3.70(s，3H，CH3)，3.90-4.05(m，1H，CH2)，4.60-4.80(m，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2Ph)，6.70(d，1H，芳基)，6.90(dd，1H，芳基)，7.05(d，1H，NH)，7.25-7.45(m，5H，芳基)，7.95ppm(d，1H，芳基).2-氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸甲酯(7.2) 将2-(乙酰氨基)-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸甲酯(0.97g，2.45mmoles)在甲醇(25ml)中的混合物和浓盐酸(4.2ml)在50℃搅拌92小时。冷却至室温后，将混合物减压蒸发至干并进行色谱纯化(硅胶；用甲醇/二氯甲烷3/97 v/v洗脱)得到晶体(0.19g，21％)熔点104℃TLCRf＝0.05(硅胶；甲醇/二氯甲醇5/95 v/v)。IR(CHCl3)；3390，3316(NH2)，1737，1643(C＝O)，1606，1578，1498cm-1(芳基+NH2).1H NMR(CDCl3)250MHz1.67(宽单峰，2H，NH2)，2.85-3.05(m，2H，CH2)，3.50-3.95(m，5H，2CH2+CH)，3.75(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.75(d，1H，芳基)，6.91(dd，1H，芳基)，7.25-7.45(m，5H，芳基)，8.00ppm(d，1H，芳基).质谱355(MH+)，377(MNa+).CHN分析理论值 C67.78；H6.26；N7.90.
实测值 C67.3； H6.4； N7.9.2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸甲酯(7.3)
向2-氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸甲酯(0.61g，1.72mmoles)在1，2-二甲氧基乙烷(6ml)中的悬浮液中在惰性气体中在室温下加入N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(0.45g，1.80mmoles)的1，2-二甲氧基乙烷(13ml)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并减压蒸发至干。将残余物用色谱纯化(硅胶用甲醇/二氯甲烷3/97 v/v洗脱)得到油状物(0.84g，定量)TLCRf＝0.25(硅胶；甲醇/二氯甲烷5/95 v/v)。IR(CHCl3)3422(NH)，1746，1719，1642(C＝O)，1606，1578，1512，1500，1480cm-1(芳基+酰胺)。1H NMR(CDCl3)300MHz2.81(t，2H，CH2)，3.45-3.60(m，2H，CH2)，3.76(s，3H，CH3)，3.80(dd，1H，CH2)，4.03(dd，1H，CH2)，4.45-4.57(m，1H，CH)，5.06(m，4H，CH2Ph)，6.14(宽双峰，1H，NH)，6.73(d，1H，芳基)，6.92(dd，1H，芳基)，7.28(m，5H，芳基)，7.40(m，5H，芳基)，7.97ppm(d，1H，芳基).质谱 489(MH+)，511(MNa+).2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸(7.4) 向2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸甲酯(0.84g，1.72mmoles)溶解在甲醇(6ml)中的溶液中在室温下加入2N NaOH(1.2ml，2.4mmoles)溶液并将混合物在该温度下搅拌2小时。减压蒸发至干，将残余物用色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/甲醇/乙酸98/2/1 v/v/v洗脱)得到油状物(0.73g，89％)。TLCRf＝0.36(硅胶；甲醇/二氯甲烷10/90 v/v)。IR(CHCl3)3412(NH)，1746，1714，1637(C＝O)，1604，1577，1507，1498cm-1(芳基+酰胺).1H NMR(CDCl3)250MHz2.85(m，2H，CH2)，3.45-4.50(m，5H，2CH2+CH)，5.06(宽单峰，4H，2CH2Ph)，6.68(宽单峰，1H，芳基)，6.85(m，1H，芳基)，7.20-7.40(m，10H，芳基)，7.94ppm(m，1H，芳基).质谱473(M-H).2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(7.5) 将2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸(0.71g，1.49mmoles)和二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(15ml)的混合物在惰性气体中加热至90℃并保持3小时。将溶液减压蒸干并将残余物进行色谱纯化(硅胶；用甲醇/二氯甲烷1/99 v/v洗脱)得到油状物(0.57g，72％)。TLCRf＝0.73(硅胶；甲醇/二氯甲烷10/90 v/v)IR(CHCl3)3424(NH)，1740，1714，1648，1631(C＝O)，1606，1579，1505，1499cm-1(芳基+酰胺).1H NMR(CDCl3)250MHz1.35(s，9H，tBu)，2.80-3.10(m，2H，CH2)，3.50-3.75(m，2H，CH2)，3.85(mAB，2H，CH2)，4.45(m，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2Ph)，5.10(s，2H，CH2Ph)，5.90(宽双峰，1H，NH)，6.65(d，1H，芳基)，6.90(dd，1H，芳基)，7.10-7.40(m，10H，芳基)，7.90ppm(d，1H，芳基).质谱553(MNa+)。2-氨基-3-[3，4-二氢-6-羟基-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(7.6) 将2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(0.55g，1.03mmoles)，20％氢氧化钯-炭(0.28g)和环己烯(2.4ml)在甲醇(15ml)中的混合物回流3小时。用clarcel(一种聚丙烯酰胺型絮凝剂)过滤后，将滤液减压蒸发至干。将残余物进行色谱纯化(硅胶；用甲醇/二氯甲烷5/95 v/v洗脱)得到油状物(0.11g，34％)。TLCRf＝0.15(硅胶；二氯甲烷/甲醇/乙酸/水90/10/1/1 v/v/v/v)。1H NMR(CDCl3)250MHz1.40(s，9H，t-Bu)，2.65-2.80(m，2H，CH2)，3.45-3.75(m，4H，CH2+可交换的)，3.80-4.20(m，4H，CH+CH2+可交换的)，6.35(宽单峰，1H，芳基)，6.55(dd，1H，芳基)，7.65ppm(d，1H，芳基).质谱305(M-H)，249(M-tBu)，162.2-苄氧羰基氨基-3-[3，4-二氢-6-羟基-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(7.7) 向2-氨基-3-[3，4-二氢-6-羟基-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(0.110g，0.36mmoles)的1，2-二甲氧基乙烷(1.3ml)溶液中在惰性气体中在室温下滴加N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(0.094g，0.38mmoles)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，减压蒸发至干并将残余物进行色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/甲醇97/3 v/v洗脱)得到油状物(0.16g，定量)。TLCRf＝0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇90/10 v/v)。IR(CHCl3)3594(OH)，3424(NH)，1744，1715，1642(C＝O)，1611，1587，1507，1480cm-1(芳基+酰胺).1H NMR(CDCl3)250MHz1.43(s，9H，t-Bu)，2.85(m，2H，CH2)，3.58(m，2H，CH2)，3.78和3.99(AB dd，2H，CH2)，4.47(m，1H，CH)，5.06(s，2H，CH2Ph)，5.84(宽双峰，1H，NH)，6.59(d，1H，芳基)，6.75(dd，1H，芳基)，7.27(宽单峰，5H，芳基)，7.90(d，1H，芳基)。质谱439(M-H)，275，162。2-苄氧羰基氨基-3-[3，4-二氢-6-(甲氧羰基甲氧基)-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(7.8) 将2-苄氧羰基氨基-3-[3，4-二氢-6-羟基-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(140mg，0.32mmoles)，碳酸铯(220mg，0.67mmoles)和2-溴代乙酸甲酯(56mg，0.37mmoles)在乙腈(10ml)中的混合物回流半小时。将混合物减压蒸发至干并将残余物进行色谱纯化(硅胶；用二氯甲烷/乙酸乙酯90/10 v/v洗脱)得到油状物(117mg，72％)。TLCRf＝0.45(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯80/20 v/v)。IR(CHCl3)3420(NH)，1754，1737，1717，1644(C＝O)，1607，1580，1513，1502(芳基+酰胺)，1440(CO2Me)，1370cm-1(CO2tBu).1H N MR(CDCl3)250MHz1.43(s，9H，tBu)，2.90(t，2H，CH2)，3.59(m，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，3.90-4.20(m，2H，CH2)，4.47(m，1H，CH)，4.68(s，2H，CH2CO)，5.04(s，2H，CH2Ph)，5.89(d，1H，NH)，6.67(d，1H，芳基)，6.82(dd，1H，芳基)，7.24-7.40(m，5H，芳基)，8.00ppm(d，1H，芳基).质谱535(MNa+)2-苄氧羰基氨基-3-[6-(胍基羰基甲氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(7.9) 将2-苄氧羰基氨基-3-[3，4-二氢-6-(甲氧羰基甲氧基)-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(55mg，0.11mmoles)和胍自由碱(13mg，0.22mmoles)在干燥二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在惰性气体中在室温下搅拌1小时。将混合物减压蒸发至干并将残余物溶解于最少所需量的二氯甲烷和甲醇中并将其倾倒入二异丙基醚中。过滤收集固体并真空干燥得到无定形粉末(18mg，31％)。TLCRf＝0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇/乙酸/水85/15/2/2 v/v/v/v)。IR(CHCl3)3508，3475，3418(NH/NH2)，1736，1716(C＝O)，1639(C＝O)，1606，1577，1516，1500，1480cm-1(C＝N+芳基+酰胺+NH/NH2).1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.26-1.34(2s，9H，tBu)，2.63(m，2H，CH2)，3.31(m，1H，CH2)，3.53(m，2H，CH2)，4.11(dd，1H，CH2)，4.29(m，1H，CH)，4.49(s，2H，CH2CO)，5.02(s，2H，CH2Ph)，6.69(d，1H，芳基)，6.78(dd，1H，芳基)，7.26-7.31(m，5H，芳基)，7.74ppm(d，1H，芳基).质谱562(MNa+)，540(MH+)，484(M-tBu)，440，423.CHN分析理论值C60.10；H6.16；N12.98实测值 C58.5；H6.1；N.12.8。2-苄氧羰基氨基-3-[6-(胍基羰基甲氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸(7.10)
向2-苄氧羰基氨基-3-[6-(胍基羰基甲氧基)-3，4-二氢-1-氧代-2(1H)-异喹啉基]丙酸叔丁酯(37.8mg，0.07mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液中在室温下滴加三氟乙酸(3.5ml)。将该混合物在室温下搅拌3小时。加入甲苯(20ml)并将整个溶液减压蒸发至干。将残余物溶解在乙酸中并用二异丙醚沉淀。将所得粉末真空干燥得到无定形固体(8.7mg，25％)。TLCRf＝0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/乙酸/水85/15/2/2 v/v/v/v)。IR(Nujol)1704，1634(C＝O)，1602cm-1(芳基+酰胺).1H NMR(DMSO-d6)300MHz2.79(m，2H，CH2)，3.52(m，2H，CH2)，3.52和3.85(2m，2H，CH2)，4.11(m，1H，CH)，4.49-4.86(2s，2H，CH2CO)，4.95(AB，2H，CH2Ph)，6.66和6.70(2d，1H，芳基)，6.77和6.87(2dd，1H，芳基)，7.25-7.31(m，5H，芳基)，7.74和7.78ppm(2d，1H，芳基).质谱506(MNa+)，484(MH+).
新化合物对骨吸收的抑制可以例如用破骨细胞吸收试验(PITASSAY)测定，该试验例如类似于WO95/32710中的试验。可用于确定新化合物对玻连蛋白受体αvβ3拮抗作用的试验方法叙述如下。试验方法1对人玻连蛋白(Vn)与人玻连蛋白受体(VnR)αvβ3结合的抑制ELISA试验(试验方法1缩写为Vn/VnR)1、人玻连蛋白的纯化用Yatohyo等在细胞结构和功能(Cell Structure and Function)，1988，23，281-292中的方法从人血浆中分离并用亲和性色谱纯化人玻连蛋白。2、人玻连蛋白受体(αvβ3)的纯化用Pytela等在酶学方法(Methods Enzymol)1987，144，475中的方法从人胎盘中分离人玻连蛋白受体。人玻连蛋白受体αvβ3也可以从一些细胞系中分离(如从293细胞，该细胞是人胚肾细胞系)，这些细胞系是已用玻连蛋白受体两个亚单位，即αv和β3的DNA序列共转染的细胞系。将亚单位用辛基配糖物萃取然后通过伴刀豆球蛋白A，肝素-琼脂糖和S-300色谱纯化。3、单克隆抗体用Newman等在血液(Blood)1985，227-232中的方法或类似方法制备对玻连蛋白受体β3亚单位专一的鼠单克隆抗体。从PelFreeze(目录第715305-1号)可得到辣根过氧化酶-缀合的兔Fab 2-抗鼠FC(抗鼠FCHRP)。4、ELISA试验在4℃将Nunc Maxisorp 96-孔微量滴定板用人玻连蛋白(0.002mg/ml，0.05ml/孔)的PBS(磷酸盐缓冲的氯化钠溶液)溶液涂渍过夜。将滴定板用PBS/0.05％Tween 20洗涤两次并用在Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl2(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)中的胎牛血清，PH7(BSA，0.5％，RIA质量或更好)培养(60分钟)进行封阻。制备浓度为2×10-12至2×10-6mol/L的已知抑制剂和试验物质在测定缓冲液中[BSA(0.5％，RIA质量或更好)在Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl2(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)中，PH7]中的溶液。空出被封阻的板并在每一孔中加入0.025ml含有确定浓度(从2×10-12到2×10-6)的已知抑制剂或试验物质的溶液。将0.025ml玻连蛋白受体在试验缓冲液(0.03mg/ml)中的溶液移入该板的每个孔中并将该板置于摇动器中在室温培养60-180分钟。同时，制备对玻连蛋白受体β3亚单位特异性的鼠单克隆抗体在测定缓冲液(0.0015mg/ml)中的溶液(6ml/板)。将另一种兔抗体(抗鼠FCHRP抗体缀合物)加入到该溶液中(0.001ml储液/6ml鼠单克隆抗-β3抗体溶液)，将由鼠抗-β3抗体和兔抗-鼠FCHRP抗体缀合物组成的混合物在受体/抑制剂培养期培养。
将试验板用含0.05％Tween-20的PBS溶液洗涤4次，每次将0.05ml/孔的抗体混合物移入板的每个孔中并将板培养60-180分钟。将板用PBS/0.05％Tween-20洗涤4次然后用0.05ml/孔含0.67mg/ml邻-苯二胺和0.012％H2O2的PBS溶液显影。作为一种变换，邻-苯二胺可用于含Na3PO4(50mM)和柠檬酸的缓冲液中(pH5)。用1N H2SO4(0.05ml/孔)阻断颜色的显影。每个孔的吸收在492-405nm测定并将数据用标准方法评估。试验方法2蝮蛇毒素与人玻连蛋白受体(VnR)αvβ3的结合的抑制ELISA试验(试验方法2缩写为蝮蛇毒素/VnR)1、蝮蛇毒素的纯化用Dennis等描述于天然产物科学研究(PFoc.Natl.Acad.Sci)USA1989，87，2471-2475和蛋白质结构，功能和基因(PROTEINSStructure，Function and Genetics)1993，15，312-321的方法纯化蝮蛇毒素。2、人玻连蛋白受体(αvβ3)的纯化见试验方法1。3、单克隆抗体见试验方法1。4、ELISA试验物质对蝮蛇毒素与玻连蛋白质受体结合的抑制可以用ELISA试验确定。为此，将Nunc 96-孔微量滴定板用Dennis等描述于蛋白质结构，功能和基因(PROTEINSStructure，Function and Genetics)1993，15，312-321中的方法涂渍蝮蛇毒素溶液(0.002mg/ml)。ELISA试验接下来的实验方法描述于试验方法1，第4条中。试验方法3αvβ3转染的293细胞与人玻连蛋白的结合抑制(试验方法3缩写为Vn/293细胞试验)细胞试验用FACS法选择高表达率(＞500,000 αvβ3受体/细胞)的用人玻连蛋白受体αvβ3的αv和β3亚单位DNA序列共转染的293细胞(人胚肾细胞系)。将所选细胞培养并再用FACS分离以得到表达率＞1,000,000的αvβ3拷贝/细胞的稳定的细胞系(15D)。
在4℃，将平底的Limbro 96-孔组织培养板用人玻连蛋白(0.01mg/ml，0.05ml/孔)的磷酸盐缓冲的氯化钠溶液(PBS)涂渍过夜然后用0.5％BSA封阻。制备浓度为10-10至2×10-3mol/L的试验物质在含糖DMEM培养基中的溶液，将该溶液每次0.05ml/孔加入该板中。将表达高水平αvβ3(如15D)细胞悬浮于含糖的DMEM培养基中并将悬浮液调节成25,000细胞/0.05ml培养基。然后将0.05ml该细胞悬浮液加入每个孔中并将板在37℃培养90分钟。将板用温的PBS洗涤3次以除去未结合的细胞。将结合的细胞在含0.25％TritonX-100的柠檬酸盐缓冲液(25mM，pH5.0)中裂解。然后加入己糖酰胺酶底物对-硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷并将板在37℃培养90分钟。用甘氨酸(50mM)/EDTA(5mM)缓冲液(pH10.4)阻断反应并在405-650nm测定每个孔的吸收。
本发明化合物对血纤蛋白原受体α11bβ3的拮抗作用，特别是确定选择性，可以用美国专利5403836，第237页中所述的方法确定。
权利要求
1.通式I化合物，其所有立体异构体和它们各种比例的混合物，及其生理上可接受的盐A-B-D-E-F-G (I)其中A＝A1或A2，其中A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-或 和A2＝ 其中在A1或A2中，基团 选自下列的残基 B是(C1-C4)链烷二基，亚苯基，吡啶二基，噻吩二基，呋喃二基或-CR2＝CR3，其中每种情况都可被一个或两个(C1-C4)-烷基取代，D是直接的键，(C1-C4)-链烷二基，-O-，NR2，-NR2CO-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-C(O)-或-CR2＝CR3-，其中每种情况都可被一个或两个(C1-C4)-烷基取代，E是 F是直接的键，(C1-C6)-链烷二基，-O-，-CO-NR2-，-NR2CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-S(O)2-NR2，-NR2-S(O)2-，-CR2＝CR3-，或-C≡C-，每种情况都可被一或两个(C1-C4)-烷基取代；G是 R2和R3分别是H，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，苯基或苄基；R4是(C10-C14)-环烷基，(C10-C14)-环烷基-(C1-C4)-烷基，或R16OR9，R16HNR9，R16NHC(O)OR9，R16S(O)nNHR9，R16OC(O)NHR9，R16C(O)NHR9，R16C(O)R9，R16NHC(O)R9或R16NHS(O)nR9；R5是H，(C1-C6)-烷基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，三氧甲基，五氟乙基，苯基或苄基；R8是H，(C1-C4)-烷基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，苄基，三氟甲基或五氟乙基；R9是直接的键或(C1-C4)链烷二基；R10是C(O)R11；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R12是H，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基，(C5-C6)-芳基，(C5-C6)-芳基-(C1-C2)-烷基，H2N，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH-；其中两个相邻的取代基R12可形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R16是(C10-C14)-环烷基或(C10-C14)-环烷基-(C1-C4)-烷基，它可任意被一个或两个(C1-C4)-烷基，三氟甲基，苯基，苄基，(C1-C4)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，＝O或单-或二-((C1-C4)-烷基)-氨基取代，其中环烷基优选1-金刚烷基或2-金刚烷基，且可被如上定义的取代基取代；n是1或2；且q是0或1。
2.如权利要求1的通式I化合物，其所有立体异构体和它们各种比例的混合物，及其药学可接受的盐，其中R10与A1中第一个N原子之间的最短距离是12-13个共价键，与A2中的第一个N原子之间的最短距离是11-12个共价键。
3.如权利要求1或2所述的通式I化合物和/或其生理上可接受的盐用于制备药物的应用。
4.如权利要求3所述的通式I化合物和/或其生理上可接受的盐的应用，所述药物为通过破骨细胞的骨吸收抑制剂，肿瘤生长或肿瘤转移抑制剂，炎症抑制剂，用于治疗和预防心血管疾病，用于治疗和预防肾病或视网膜疾病，或作为玻连蛋白受体拮抗剂用于治疗或预防基于在细胞-细胞间或细胞-基质间的玻连蛋白受体和它们的配体之间的相互作用的疾病。
5.药物制剂，它含有至少一种如权利要求1或2所述的通式I化合物和/或其生理上可接受的盐，和药学上可接受的载体和助剂。
全文摘要
本发明涉及通式I化合物A－B－D－E－F－G(I)，其中A，B，D，E，F和G具有在权利要求书中给定的含义，还涉及其制备和用作药物的用途。本发明化合物可用作玻连蛋白受体拮抗剂和骨吸收抑制剂。
文档编号C07D239/00GK1440971SQ0310148
公开日2003年9月10日 申请日期2003年1月22日 优先权日1996年12月20日
发明者V·韦纳, H·U·斯蒂尔兹, A·派曼, J·诺勒, J－M·卢克瑟, D·卡尼亚托, J－M·莱弗兰克斯, T·R·加戴克, R·麦克多维尔 申请人:赫彻斯特股份公司, 吉尼泰克公司