专利名称：1－去氨－8－d－精氨酰加压素类似物的制作方法
技术领域：
1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，具体是带有4位和5位取代基的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物。
背景技术：
1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物(去氨加压素)是8个氨基酸的寡肽。参见US 3,497,491(Zaoral et al)；Huguenin et al.，Helv.Chim.Acta，49695(1966)；Zaoral etal.，Coll.Czech.Chem.Commun.，321250(1967)。该肽的抗利尿活性是本领域所公知的。参见Vavra et al.，Lancet，1948(1968)。去氨加压素已经用来治疗抗利尿激素的不适当分泌(尿崩症)和幼年遗尿。
该寡肽的止血特征和致纤溶(profibrinolytic)特征在本领域中也是公知的。施用去氨加压素导致凝血因子VIII、Von Willebrand因子及组织型血浆酶原活化因子的血浆水平增加。参见Mannucci et al.，Br.J.Haematol.，3081-93(1975)。去氨加压素的该特征导致了其在多种凝固障碍中的应用，尤其是在有出血危险性的患者手术过程中的应用。最近，还讨论了去氨加压素的抗肿瘤作用。使用这种寡肽导致从循环癌细胞向远端器官的转移性聚集(colonization)减少，抑制手术过程后局部淋巴结中的转移性病灶形成。参见AR P990100736；EP 1,031,352；US200220013262(Alonso et al)；Alonso et al.，Breast Cancer Res.Treat.，57271-275(1999)；Giron et al.，J Surg.Oncol.，8138-44(2002)。
生物活性与去氨加压素相同或比之更高的去氨加压素类似物的存在在本领域中也是公知的。例如，通过对去氨加压素或其前体加压素肽链的一个或多个氨基酸进行甲基化或取代，已经开发了这些类似物。参见Loukoti，J.Pept，Sci 6(3)123-9(2000)；Kihlberg et al.，J.Med Chem.，38(1)161-9(1995)；Barth et al.，Eur J.Pharmacol.，232(2-3)223-6(1993)；Barth，J Recept.Res.，13(1-4)305-11(1993)；Lammek et al.，J. Med.Chem.，32(1)244-7(1989)；US 4,876,243(Marshall et al)。但是，目前本领域中还没有描述同时将去氨加压素肽链的4位和5位氨基酸的取代与1位和6位之间二硫键的消除相结合。
发明内容
本发明要求保护本领域中尚未公知的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物。本文所描述的一些寡肽表现出抑制转移和癌细胞迁移的强的能力。本文所述寡肽的另外两个优点是易于合成，并且生产成本较低。
通过Houghten方法(茶袋法)合成根据本发明要求保护的寡肽。参见Houghten，Proc Natl.Acad Sci.USA，825131-35(1985)；Houghten et al.，Int.J.Peptide ProteinRes.，27673-678(1985)；US 5,486,596(Prochazka et al)。通过使用Houghten的方法，使用由含结合于树脂的氨基酸的聚丙烯制成的小多孔袋(茶袋)来进行肽的合成。将袋浸在含活化氨基酸的溶液中来诱导溶液中氨基酸和结合于树脂的氨基酸的偶联。在所述工艺的该步骤中，与树脂结合的氨基酸经过洗涤，并且不受保护，以利于其与溶液中活化氨基酸的偶联。将聚丙烯袋从第一反应溶液中提出，并浸入含其他活化氨基酸的第二反应溶液中，以通过这种方式将更多的氨基酸引入到肽链中。该过程重复数次以获得目的肽。该过程及其变换方式在本领域中是公知的。参见Grant，G，Ed.，“Synthetic Peptide”(W.H.Freeman & Co.，New York，1992)，78-142页。在本发明的一个实施方案中，1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物特征是具有下列通式Mpa-Tyr-Phe-X-Y-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 (1)在本发明的另一个实施方案中，要求保护的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物特征在于在1位Mpa基团和6位半胱氨酸之间具有二硫键。在这些情况下，1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物的特征是具有下列通式
优选的是，X是弱极性或非极性氨基酸。更优选的是，当使用弱极性氨基酸时氨基酸是天冬酰胺或谷氨酰胺，或者，当使用非极性氨基酸时是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。优选的是，Y是弱极性或非极性氨基酸。最优选的是，当使用弱极性氨基酸时氨基酸是天冬酰胺或谷氨酰胺，或者，当使用非极性氨基酸时是缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
本说明书中所用的“Mpa”是式为SH-CH2-CH2-COOH的1-巯基丙酸基团。
通用程序本发明要求保护的肽根据下述程序进行合成1.组装根据下列方案，采用Boc/Bencil技术使用甲基二苯甲基胺(methylbenzyhydrilamine)树脂来组装肽1)将甲基二苯甲基胺树脂装入聚丙烯多孔袋。然后，将袋放置入NalgeneTM瓶中，加入二氯甲烷(dychloromethane)直至将其覆没。然后将NalgeneTM瓶振荡5分钟，以使树脂饱和。用二氯甲烷溶液萃取。
2)用含5％二异丙胺的二氯甲烷对前述步骤中的聚丙烯袋洗涤三次。每次洗涤持续2分钟。然后用二氯甲烷对聚丙烯袋洗涤三次，每次1分钟，以除去过量的二异丙胺。
3)将前述步骤中的聚丙烯袋放置入含目的氨基酸的二氯甲烷溶液的NalgeneTM瓶中。然后，加入溶解于二氯甲烷的等量二异丙基碳化二亚胺，以活化溶解的氨基酸与甲基二苯甲基胺的偶联。振荡NalgeneTM瓶1小时，直至反应完成。
4)弃除前述步骤中的反应溶液。用N，N-二甲基甲酰胺对前述步骤中的聚丙烯袋洗涤2次，每次1分钟，以除去过量的氨基酸和其他次生产物。
5)用二氯甲烷对前述步骤中的聚丙烯袋洗涤2次，每次1分钟，以除去过量的N，N-二甲基甲酰胺。通过使用三氟乙酸的55％二氯甲烷溶液进行酸解来除去保护基团N-α-叔丁基羰基xi羰基(N-α-t-Boc)。使聚丙烯袋暴露于三氟乙酸溶液30分钟。该反应产生α-氨基的三氟乙酸盐。
6)对前述步骤中的聚丙烯袋连续a)用二氯甲烷洗涤一次，持续1分钟，b)用异丙醇洗涤2次，每次1分钟，和c)用二氯甲烷洗涤一次，持续1分钟。
对于每种氨基酸依次重复上述方案，以产生本发明所述的去氨加压素类似物。
2.萃取根据下述方案，将根据前述程序组装的肽从甲基二苯甲基胺树脂上切割1)在苯甲醚存在下，在1小时期间于0℃使前述步骤中与树脂结合的肽经受氢氟酸的作用，以从树脂释放该肽。
2)通过在0℃下通氮气1小时，从反应混合物中除去氢氟酸。
3)用乙醚对前述步骤中的树脂和肽洗涤两次；4)用10％的乙酸溶液从前述步骤中的反应混合物萃取肽。该过程进行两次。
5)将前述步骤中含肽的萃取溶液冻干。
6)将肽保存于氮气环境下。
对于本发明中所述的每一种肽都重复前述方案。
3.纯化使用C18柱，通过反相高效液相层析来纯化根据前述程序获得的肽。所用的溶剂为a)含0.1％三氟乙酸的水溶液；和b)含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液。然后将根据该程序纯化的肽进行冻干。
对于本发明中所述的每一种肽都重复前述方案。
4.形成二硫键将根据前述程序获得的线形肽溶解于水中，直至获得5mg/ml的初始反应溶液。将1M的NH4HCO3溶液缓慢加入到反应溶液中，直至获得pH7.5的微碱浓度。然后将1.5％的H2O2溶液缓慢加入到轻轻搅拌的反应溶液中。通过质谱对所得的反应溶液进行周期性的分析，以验证形成二硫键的程度。形成二硫键后，用CH3COOH将反应溶液的pH变为pH4。通过反相高效液相层析来纯化该程序中得到的带有二硫键的肽。
对于本发明中所述的每一种肽都重复前述方案。
实施例11位和6位之间不带有二硫键的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物根据通用程序1、2和3来合成下列去氨加压素类似物1)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-丙氨酰-L-天冬酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺(glicynamide)Mpa-Tyr-Phe-Ala-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH22)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Ala-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH23)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-丙氨酰-L-异亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Ala-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH24)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Ala-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH25)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-丙氨酰-L-缬氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Ala-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH26)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-天冬酰胺-L-天冬酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Asn-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH27)3-琉基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-天冬酰胺-L-谷氨酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Asn-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH28)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-天冬酰胺-L-异亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH29)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-天冬酰胺-L-亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Asn-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH210)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-天冬酰胺-L-缬氨酰-L-天冬酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Asn-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH211)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰胺-L-天冬酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asp-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH212)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰胺-L-谷氨酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Gln-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH213)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰胺-L-异亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Gln-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH214)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰胺-L-亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Gln-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH215)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰胺-L-缬氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Gln-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH216)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L-天冬酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Ile-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH217)3-琉基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L-谷氨酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-lle-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH218)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L-异亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Ile-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH219)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L-亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Ile-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH220)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-异亮氨酰-L-缬氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-lle-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH221)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-天冬酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Leu-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH222)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-谷氨酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Leu-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH223)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-异亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Leu-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH224)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Leu-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2
25)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-缬氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Leu-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH226)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-颉氨酰-L-天冬酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Val-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH227)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-缬氨酰-L-谷氨酰胺-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Val-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH228)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-颉氨酰-L-异亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Val-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH229)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-缬氨酰-L-亮氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Val-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH230)3-巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-缬氨酰-L-缬氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-D-精氨酰-L-甘氨酰胺Mpa-Tyr-Phe-Val-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2实施例21位和6位之间带有二硫键的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物根据通用程序1、2、3和4来合成下列去氨加压素类似物1)1-(3-巯基丙酸)-4-L-丙氨酰-5-L-天冬酰胺-8-D-精氨酰加压素 2)1-(3-巯基丙酸)-4-L-丙氨酰-5-L-谷氨酰胺-8-D-精氨酰加压素
3)1-(3-琉基丙酸)-4-L-丙氨酰-5-L-异亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 4)1-(3-巯基丙酸)-4-L-丙氨酰-5-L-亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 5)1-(3-巯基丙酸)-4-L-丙氨酰-5-L-缬氨酰-8-D-精氨酰加压素 6)1-(3-琉基丙酸)-4-L-天冬酰胺-5-L-天冬酰胺-8-D-精氨酰加压素 7)1-(3-巯基丙酸)-4-L-天冬酰胺-5-L-谷氨酰胺-8-D-精氨酰加压素 8)1-(3-巯基丙酸)-4-L-天冬酰胺-5-L-异亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 9)1-(3-巯基丙酸)-4-L-天冬酰胺-5-L-亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 10)1-(3-巯基丙酸)-4-L-天冬酰胺-5-L-缬氨酰-8-D-精氨酰加压素 11)1-(3-琉基丙酸)-4-L-谷氨酰胺-5-L-谷氨酰胺-8-D-精氨酰加压素
12)1-(3-巯基丙酸)-4-L-谷氨酰胺-5-L-异亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 13)1-(3-巯基丙酸)-4-L-谷氨酰胺-5-L-亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 14)1-(3-巯基丙酸)-4-L-谷氨酰胺-5-L-缬氨酰-8-D-精氨酰加压素 15)1-(3-巯基丙酸)-4-L-异亮氨酰-5-L-天冬酰胺-8-D-精氨酰加压素 16)1-(3-巯基丙酸)-4-L-异亮氨酰-5-L-谷氨酰胺-8-D-精氨酰加压素 17)1-(3-巯基丙酸)-4-L-异亮氨酰-5-L-异亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 18)1-(3-巯基丙酸)-4-L-异亮氨酰-5-L-亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 19)1-(3-巯基丙酸)-4-L-异亮氨酰-5-L-缬氨酰-8-D-精氨酰加压素 20)1-(3-巯基丙酸)-4-L-亮氨酰-5-L-天冬酰胺-8-D-精氨酰加压素
21)1-(3-巯基丙酸)-4-L-亮氨酰-5-L-谷氨酰胺-8-D-精氨酰加压素 22)1-(3-巯基丙酸)-4-L-亮氨酰-5-L-异亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 23)1-(3-巯基丙酸)-4-L-亮氨酰-5-L-亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 24)1-(3-巯基丙酸)-4-L-亮氨酰-5-L-缬氨酰-8-D-精氨酰加压素 25)1-(3-巯基丙酸)-4-L-缬氨酰-5-L-天冬酰胺-8-D-精氨酰加压素 26)1-(3-巯基丙酸)-4-L-缬氨酰-5-L-谷氨酰胺-8-D-精氨酰加压素 27)1-(3-巯基丙酸)-4-L-缬氨酰-5-L-异亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 28)1-(3-巯基丙酸)-4-L-缬氨酰-5-L-亮氨酰-8-D-精氨酰加压素 29)1-(3-巯基丙酸)-4-L-缬氨酰-5-L-缬氨酰-8-D-精氨酰加压素
为了便于理解和重现，一定程度上详细并示例性地描述了本发明。本领域的技术人员可以在不背离本发明权利要求的真正目的和范围的情况下在形式和细节上进行某些改变。本文所引用的所有出版物都以其整体形式作为本发明描述的参考。
权利要求
1.具有下列通式的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物Mpa-Tyr-Phe-X-Y-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2其中X是选自丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的氨基酸基团；并且Y是选自天冬酰胺、谷氨酰胺、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的氨基酸基团。
2.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是天冬酰胺。
3.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是谷氨酰胺。
4.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是异亮氨酸。
5.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是亮氨酸。
6.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是缬氨酸。
7.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是天冬酰胺。
8.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是谷氨酰胺。
9.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是异亮氨酸。
10.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是亮氨酸。
11.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是缬氨酸。
12.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是谷氨酰胺，Y是天冬酰胺。
13.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是谷氨酰胺，Y是谷氨酰胺。
14.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是谷氨酰胺，Y是异亮氨酸。
15.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是谷氨酰胺，Y是亮氨酸。
16.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是谷氨酰胺，Y是缬氨酸。
17.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是天冬酰胺。
18.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是谷氨酰胺。
19.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是异亮氨酸。
20.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是亮氨酸。
21.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是缬氨酸。
22.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是天冬酰胺。
23.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是谷氨酰胺。
24.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是异亮氨酸。
25.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是亮氨酸。
26.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是缬氨酸。
27.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是天冬酰胺。
28.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是谷氨酰胺。
29.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是异亮氨酸。
30.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是亮氨酸。
31.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是缬氨酸。
32.权利要求1的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其具有下列通式 其中X是选自丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的氨基酸基团；并且Y是选自天冬酰胺、谷氨酰胺、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的氨基酸基团。
33.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是天冬酰胺。
34.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是谷氨酰胺。
35.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是异亮氨酸。
36.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是亮氨酸。
37.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是丙氨酸，Y是缬氨酸。
38.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是天冬酰胺。
39.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是谷氨酰胺。
40.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是异亮氨酸。
41.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是亮氨酸。
42.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是天冬酰胺，Y是缬氨酸。
43.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是谷氨酰胺，Y是谷氨酰胺。
44.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是谷氨酰胺，Y是异亮氨酸。
45.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是谷氨酰胺，Y是亮氨酸。
46.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是谷氨酰胺，Y是缬氨酸。
47.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是天冬酰胺。
48.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是谷氨酰胺。
49.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是异亮氨酸。
50.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是亮氨酸。
51.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是异亮氨酸，Y是缬氨酸。
52.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是天冬酰胺。
53.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是谷氨酰胺。
54.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是异亮氨酸。
55.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是亮氨酸。
56.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是亮氨酸，Y是缬氨酸。
57.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是天冬酰胺。
58.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是谷氨酰胺。
59.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是异亮氨酸。
60.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是亮氨酸。
61.权利要求32的1-去氨-8-D-精氨酰加压素类似物，其中X是缬氨酸，Y是缬氨酸。
全文摘要
1.具有通式Mpa－Tyr－Phe－X－Y－Cys－Pro－D－Arg－Gly－NH
文档编号C07K7/16GK1732013SQ200380107769
公开日2006年2月8日 申请日期2003年12月29日 优先权日2002年12月27日
发明者丹尼尔·E·戈麦斯, 丹尼尔·F·阿朗索, 吉塞尔·V·里波尔, 桑蒂亚戈·吉龙 申请人:Unq技术转移有限责任公司