利希普坦晶型Ⅳ及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗心力衰竭药物领域，更具体地说，是涉及利希普坦（lixivaptan)或 式（I)的N-[3-氯-4-(10，11-二氢-511-吡咯并[2，1-(3][1，4]苯并二氮杂卓-10-基羰 基）苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的晶型IV及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制 造治疗低钠血症药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 精氨酸加压素（AVP)又称后叶加压素、抗利尿激素，是由下丘脑产生和垂体释放 的一种9肽环状激素，通过与不同的AVP受体亚型结合产生抗利尿、收缩血管、加强记忆、参 与体温和免疫调节、参与社会行为调节等不同的生理作用。AVP受体属于G-蛋白偶联受体， 根据传导机制的不同分为3种亚型：Vla、Vlb和V2受体。Via受体主要分布于血管平滑肌 细胞、血小板、肾上腺皮质和子宫肌层等部位，主要介导血管收缩、血小板聚集及子宫收缩。 Vlb受体主要分布于垂体前叶，介导ACTH释放；V2受体位于肾脏集合管细胞，主要参与调节 集合管对水的通透性。AVP参与了雷诺氏综合征、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分 泌紊乱、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症等疾病的过程， 因此，AVP受体拮抗剂一直是世界范围内研究的热点。
[0003] 人们开发AVP受体拮抗剂的兴趣开始于20世纪60年代初肽类AVP受体拮抗剂的 开发。然而，这些肽类化合物生物半衰期短，口服生物利用度低，虽然在动物实验中有拮抗 作用，但对人体的AVP受体拮抗活性较弱，很难作为理想药物进一步开发。从1991年第一 个非肽类AVP受体拮抗剂0PC-21268在日本发现以来，一系列非肽类AVP受体拮抗剂相继 问世，其中考尼伐坦、莫扎伐普坦、托伐普坦已陆续在国外获批上市。这些非肽类化合物比 先前的肽类化合物具有更好的生物利用度和较长的生物半衰期。因此，寻找高效的非肽类 AVP受体拮抗剂一直是药学工作者的工作重点。
[0004] 利希普坦（Lixivaptan，1)是由美国惠氏（wyeth)公司研发的一种非肽类口服选 择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂，化学名为N-[3-氯_4_(10, 11-二氢-5H-吡咯并[2, 1-c] [1，4]苯并二氮杂卓-10-基羰基）苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。临床研究表明，与传统 利尿剂相比，利希普坦在用于治疗充血性心力衰竭（CHF)、肝硬化并发低钠血症和抗利尿激 素分泌失调综合征（SIADH)病人时，其在提高自由水清除率的同时并不影响肾钠的排出， 也不会激活神经内分泌系统，并具有较高的安全性和耐受性。利希普坦对V2受体的选择性 高于2009年5月美国FDA批准的托伐普坦，已在美国完成治疗低钠血症的III期临床研究， 处于预注册阶段。
[0005]文献（Journalofmedicinalchemistry, 1998, 41 (14) : 2442-2444.)报道利希普 坦有两条合成路线，路线一是以10,II-二氢-5H-R比略并[2,l_c] [1，4]苯并二氣杂卓（2) 为原料，依次与2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲酰基对接，制得1 ;路线二是 先将2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯（5)和5-氟-2-甲基苯甲酰氯（7)对接，经水解，酰氯化等 反应制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰）氨基]苯甲酰氯（10)，再与2反应制得1。由 于原料2价格昂贵，路线一以2为起始原料，经多步反应，其利用率较低，生产成本较高。因 此本研究参考路线二，以2-氯-4-硝基苯甲酸（3)为起始原料，经酯化，氢化还原，酰基化， 水解，酰氯化等反应制得10 ; 10再与2经N-酰基化反应制得1。1合成路线如下。
[0006]
[0009]分子式：C27H21C1FN302
[0010]分子量：473.93
[0011] 该产品的制备方法国外已有报道，如文献Journalofmedicinal chemistry, 1998, 41 (14) : 2442-2444?和US, 5516774 [P]，1996-5-14。目前，利希普坦 (lixivaptan)在国外处于III期临床研究阶段，有良好的发展前景，鉴于该化合物的药学价 值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是重要的。
[0012] 本发明人重复了文献US，5516774的方法，得到的利希普坦纯度为97. 5 %， mpl91-195°C，经多个批次的研究，熔点一致，其粉末X-射线衍射图见附图1。
【发明内容】
[0013] 本发明的一个目的是提供利希普坦晶型IV。
[0014] 本发明的另一个目的是提供利希普坦晶型IV的制备方法。
[0015] 本发明还有一个目的是提供利希普坦晶型IV作为有效成分，以及含有一种或多种 药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其作为精氨酸加压素受体拮抗剂 的应用。
[0016] 现结合本发明目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0017] 本发明的利希普坦具有下述结构式：
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[0019] 利希普坦晶型IV具有以下特征：
[0020] 用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，其图谱具有下 列衍射角（20)，晶面间距（d值）和强度（％)，20的误差为0.2。见表1，详见说明书附 图2。
[0021] 表1利希普坦晶型IV测定结果
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[0024]利希普坦晶型IV，纯度为 99.8%，mpl71. 1-172. 6°C。
[0025] 用于制备利希普坦晶型IV的利希普坦，可由两种合成方法制得。如文献Journal ofmedicinalchemistry, 1998, 41(14) :2442-2444?和US, 5516774[P]，1996-5-14.报道的 方法。本发明采用的路线用反应式表示如下：
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[0027]合成的利希普坦，经核磁共振氢谱0H-NMR)、质谱（MS)、红外光谱（IR)等确证 其化学结构（质谱见附图3)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氘代试剂为 Cambridge Isotope Laboratories公司的DMS0_d6〇
[0028] ESI-HRMS(m/z) :474. 17[M+H]+; 4 NMR(400MHz，DMS0-d6) S :l〇. 49(s，1H)，7. 84(s ,1H), 7. 40 (d, J = 6. 8Hz, 2H), 7. 33 (d, J = 8. 4Hz, 3H), 7. 23 (t, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 13 (t, J = 5. 6Hz, 2H), 7. 05 (d, J = 6. 8Hz, 1H), 6. 82 (s, 1H), 5. 94 (d, J = 32Hz, 2H), 5. 23 (br, 4H),