一种合成阿卡他定的新氧化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物的制备新方法，具体涉及一种组胺H1受体拮抗剂一一阿卡他 定（Alcaftadine)的氧化反应的新方法。
【背景技术】
[0002] 阿卡他定（Alcaftadine)，商品名：Lastacaft,是卫康制药（Vistakon Pharmaceuticals)开发的一种新型组胺HI受体诘抗剂。2010年FDA批准用于治疗过敏性 结膜炎引起的瘙痒，于2010年上市。Lastacaft现已获准用于2岁以上儿童患者。阿卡他 定（Alcaftadine)是继ISTA制药公司开发的苯磺酸贝他斯（Bepreve)之后又一个用于治 疗过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的药物。有较好的临床应用前景。
[0003] 关于阿卡他定的专利W01992022551报道的氧化方法是将6, 11-二氢甲 基-4-亚哌啶基）-5H-咪唑并[2, 1-b] [3]苯并吖庚因-3-甲醇以二氧化锰氧化得到阿卡 他定，工艺路线如下：
[0004]
[0005] 该方法中，二氧化锰为温和的氧化试剂，使用之前需要活化处理，投料需要大大过 量，反应之后产生大量废渣，对环境污染较大，使生产成本和三废增加。我们尝试使用活化 后的二氧化锰进行氧化，反应20小时，转化率只有20%，且杂质较多。
[0006] 在另一篇专利W02014083571A中采用硝酸银，二氧化硒，硝酸铈铵为氧化剂，将 6, 11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基）-5H-咪唑并[2, 1-b] [3]苯并吖庚因-3-甲醇氧化 为阿卡他定。因硝酸银，二氧化硒，硝酸铈铵价格较贵，毒性较大，且经过实验发现，这几种 氧化剂对醇羟基氧化时，会过度氧化为羧基，产生较多的羧酸杂质。这几种方法也不适合工 业化放大生产。
[0007] 氧化合成方法一直是阿卡他定合成的关键技术瓶颈。
[0008] 因此，寻找更安全、经济的氧化合成方法是阿卡他定合成急待解决的课题。
【发明内容】
[0009] 基于目前该阿卡他定的氧化合成过程存在以上的问题，我们进行了研究：选用次 氯酸钠/四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO)氧化体系将6, 11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶 基）-5H-咪唑并[2, 1-b] [3]苯并吖庚因-3-甲醇氧化，得到阿卡他定，该方法收率高，纯 度好，操作过程简单，且环保。
[0010] 本发明为阿卡他定的氧化反应提供一种便捷，成本低，收率高的新方法。
[0011] 本发明所述的制备方法如下：
[0012] 在催化剂参与下，以次氯酸钠/四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO)为氧化剂，在二氯甲 烷/水的溶剂体系中将6, 11-二氢甲基-4-亚哌啶基）-5H-咪唑并[2, 1-b] [3] 苯并吖庚因-3-甲醇（简称"AT3"）氧化。可高收率地得到产品，HPLC纯度>98.0%。我 们合成方法如下：
[0013]
[0014] (1)方法中选用的氧化剂为次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO);
[0015] (2)次氯酸钠的浓度优选5~10%;
[0016] (3)次氯酸钠与AT3的摩尔比为1~2:1 ;
[0017] (4)该反应选用碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠为催化剂；
[0018] (5)该氧化反应以二氯甲烷/水体系为溶剂，二氯甲烷与水的比例为10-50:1 ;
[0019] (6)氧化反应温度为-10~30 °C。
[0020] 根据本发明所制得阿卡他定转化率高，杂质少，纯度大于98. 0%，收率80%以上。 本发明所述的专利文献W01992022551和W02014083571A的氧化工艺比较，有下列优点：
[0021] 1)氧化试剂易得。专利W01992022551中的选用活性二氧化猛，二氧化锰活化过程 较繁琐；W02014083571A中使用硝酸银、二氧化硒、硝酸铈铵价格较贵且毒性较大；我们选 用的次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO)廉价易得、且安全环保，使阿卡他定的关键氧 化步骤的产业化放大得以实现。
[0022] 2)氧化的选择性好。专利W01992022551和W02014083571A报道的氧化试剂选择 性不好，经实验证实这些氧化方法对6, 11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基）-5H-咪唑并 [2, 1-b] [3]苯并吖庚因-3-甲醇（简称"AT3"）氧化为醛的反应过程中收率低、杂质多，产 物纯度差，难以实现工业化放大。
[0023] 3)避免了专利文献中二氧化锰、硝酸银、二氧化硒等对环境污染较大的试剂，解决 了工业化生产中的大量三废问题。
[0024] 4)总收率高，总收率85%以上，高于文献工艺的60%。
【具体实施方式】
[0025] 下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各 实验所得样品的纯度测定在戴安U3000高效液相色谱仪上测定。
[0026] 实施例1
[0027]将AT330. 9g(0.lmol)、TEMP00?16g(lmmol)、300mL二氯甲烷加入 500mL三 口烧瓶 中，搅拌溶解，加入溴化钾溶液（1. 19g溴化钾（lOmmol)溶解于6mL纯化水中），搅拌降温 至_1〇~_5°c，滴加1〇%次氯酸钠溶液53mL(〇. 15m〇1)，滴毕，维持_1〇~_5°c搅拌3〇min， 升温至10~20°C，搅拌30min，TLC监测至反应完全，静置分层，分出有机层，有机层用 100mL碳酸氢钠溶液洗涤2次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。所 得油状物加入50mL异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体26. 5g，收率86. 3%。 HPLC纯度：98. 7%。
[0028] 实施例2
[0029] 将AT330. 9g(0.lmol)、TEMP0 0? 16g(lmmol)、300mL二氯甲烷加入 500mL三 口烧瓶 中，搅拌溶解，加入溴化钠溶液（l.〇3g溴化钠（lOmmol)溶解于15mL纯化水中），搅拌降温 至-10~-5°C，滴加5%次氯酸钠溶液106mL(0. 15mol)，滴毕，维持20~30°C搅拌30min，升 温至10~20°C，搅拌30min，TLC监测至反应完全，静置分层，分出有机层，有机层用100mL 碳酸氢钠溶液洗涤2次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。所得油状 物加入50mL异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体24. 6g，收率80. 1%。HPLC纯 度：98. 9%〇
[0030] 实施例3
[0031] 将AT330. 9g(0.lmol)、TEMP0 0? 16g(lmmol)、300mL二氯甲烷加入 500mL三 口烧瓶 中，搅拌溶解，加入碘化钾溶液（1.66g碘化钾（lOmmol)溶解于15mL纯化水中），搅拌降温 至_1〇~_5°c，滴加1〇%次氯酸钠溶液71mL(〇. 2m〇1)，滴毕，维持_1〇~_5°c搅拌3〇min， 升温至10~20°C，再搅拌30min，TLC监测至反应完全，静置分层，分出有机层，有机层用 100mL碳酸氢钠溶液洗涤2次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。所 得油状物加入50mL异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体26. 2g，收率85. 3%。 HPLC纯度：99. 0%。
[0032] 实施例4
[0033] 将AT330. 9g(0.lmol)、TEMP0 0? 16g(lmmol)、300mL二氯甲烷加入 500mL三 口烧瓶 中，搅拌溶解，加入碘化钠溶液（1.50g碘化钾（lOmmol)溶解于30mL纯化水中），搅拌降温 至-10~-5°C，滴加10 %次氯酸钠溶液71mL(0. 2mol)，滴毕，维持-10~-5°C搅拌30min，升 温至10~20°C，搅拌30min，TLC监测至反应完全，静置分层，分出有机层，有机层用100mL 碳酸氢钠溶液洗涤2次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。所得油状 物加入50mL异丙醇搅拌，析出固体，抽滤干燥得到类白色固体27. 2g，收率88. 6%。HPLC纯 度：98. 5%〇
【主权项】
1. 一种组胺Hl受体诘抗剂--阿卡他定（Alcaftadine)的氧化合成方法，其特征在 于：由氧化剂氧化如结构式I所述的阿卡他定中间体--6, 11-二氢-11-(1-甲基-4-亚 哌啶基）-5H-咪唑并[2, 1-b] [3]苯并吖庚因-3-甲醇（简称"AT3"）制得2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：选用的氧化剂为次氯酸钠、四甲基哌啶氮 氧化物（TEMPO)。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：次氯酸钠的浓度为5~10% (以有效氯 计）。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：次氯酸钠与AT3的摩尔比为1~2:1。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：本方法使用了催化剂，催化剂为碘化钾、 碘化钠、溴化钾、溴化钠。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：本方法以二氯甲烷/水为溶剂。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于：二氯甲烷与水的比例为10-50:1。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：氧化反应温度为-10-30°C。
【专利摘要】本发明涉及一种组胺H1受体拮抗剂——阿卡他定(Alcaftadine)的新氧化合成方法，以次氯酸钠/TEMPO为氧化试剂将中间体“6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑并[2,1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇”氧化得到阿卡他定。本发明方法简化了操作简单，过程环保，且原料及试剂廉价易得，收率高，更适宜工业化生产。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105130993
【申请号】CN201510448368
【发明人】朱毅, 宁东波, 潘季红, 杨波, 陈国华
【申请人】武汉武药科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年7月28日