专利名称：1,2,4－三唑衍生物、其制备方法和含有所述化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐，其制备方法，和含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
大多数非甾类抗炎剂的作用是对酶、环加氧酶(COX)或前列腺素G/H合酶进行封锁，以减少炎症、疼痛或发烧。此外，它们抑制由激素引起的子宫收缩，以及还抑制数种癌的生长。环加氧酶-1(COX-1)首先是在牛科动物中发现的。COX-1可在多种细胞类型中组成型表达。与COX-1不同，环加氧酶-2(COX-2)是最近发现的环加氧酶的同种型，能够容易地由促细胞分裂剂、内毒素、激素、生长因子或细胞因子诱导产生。
前列腺素是各种病理和生理过程重要的介体。COX-1起着重要的生理作用，如释放内源前列腺素、维护胃的形态和功能、及肾脏的血液循环。另一方面，由炎性因子、激素、生长因子或细胞因子诱导产生COX-2。因此与组成型COX-1不同，COX-2与前列腺素的病理过程有关。这一点上，根据作用机制与常规非甾类抗炎剂比较，COX-2的选择性抑制剂较少产生或几乎不产生副作用。此外它们减轻炎症、疼痛和发烧，以及抑制由激素引起的子宫收缩和几种癌的生长。特别是它们能有效地降低副作用如胃毒性和肾毒性。更进一步，它们抑制有收缩性的前列腺素类化合物的合成，从而能抑制平滑肌的收缩。因此，它们有助于预防早产、月经不规则、哮喘、和嗜曙红细胞疾病。
此外，预期COX-2的选择性抑制剂对治疗骨质疏松症和青光眼是有效的。有报道详细说明了COX-2的选择性抑制剂的用途[John Vane“Towards a Better Aspirin”，自然(Nature)，Vol.367，pp215-216，1994；BrunoBattistini、Regina Botting和Y.S.Bakhle“COX-1and COX-2Toward theDevelopment of More Selective NSAIDs”，药物信息和展望(Drug News andPerspectives)，Vol.7，pp501-512，1994；David B.Reitz和Karen Seibert，“Selective Cyclooxygenase Inhibitors”，医药化学年报(Annual Reports inMedicinal Chemistry)，James A.Bristol编辑，Vol.30，pp179-188，1995]。
已经了解了各种具有不同结构的选择性COX-2抑制剂。它们之中，一种具有二芳基杂环结构即三环结构的选择性COX-2抑制剂已作为有力的候选物而得到了广泛的研究。此二芳基杂环结构具有一个中心环和连接到其中一个芳环上的氨磺酰基团或甲磺酰基团。
式70的Celecoxib是美国专利号5,466,823中公开的一种选择性COX-2抑制剂。该Celecoxib是一种取代的吡唑基苯磺酰胺衍生物。
式70 WO 95/00501中公开了式71的Rofecoxib，它是另一种选择性COX-2抑制剂。该Rofecoxib具有带中心呋喃酮环的二芳基杂环结构。
式71 美国专利号5,633,272中公开的式72的Valdecoxib是又一种选择性COX-2抑制剂。此Valdecoxib具有苯磺酰胺部分和一个中心异噁唑环。
式72 式70-72的选择性COX-2抑制剂是有效的炎症治疗剂，与常规非甾类抗炎剂比较它们的副作用较少或几乎没有副作用。
发明内容
本发明的一个方面是提供式1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐。
本发明的另一个方面是提供制备1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐的方法。
本发明的又一个方面是提供用于治疗发烧、疼痛和炎症的含有1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐作为活性成分的药物组合物。
实施本发明的最佳方式根据本发明的一个方面，提供了由式1表示的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐式1 其中X表示甲基或氨基；Ar表示苯基或被一个或多个选自C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的苯基；A表示O或S；和R表示H，C1-C6烷基，三氟C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被氰基或卤素取代的C1-C6烷基，炔丙基(propagyl)，烯丙基或苄基。
式1的1，2，4-三唑衍生物可以非毒性盐的形式存在。这里使用的术语″非毒性盐″是指药学可接受的、不含毒素的盐，包括有机盐和无机盐。
式1的1，2，4-三唑衍生物可以以有机酸盐或无机酸盐的形式存在。
式1的1，2，4-三唑衍生物的有机酸盐或无机酸盐的实例包括但不限于乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、pentothenic acid、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一酸、和10-十一碳烯酸的盐。优选琥珀酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、或酒石酸的盐。
本发明优选的1，2，4-三唑衍生物包括4-(3-巯基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-(3-羟基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；1-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-醇；1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇；4-(3-甲氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-甲氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-甲氧基-5-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-甲氧基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；
4-(3-甲硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-(3-乙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-乙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-乙氧基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-乙硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-丙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环戊氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环戊氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环己氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环己氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-异丙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-异丙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-异丙氧基-5-(-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-异丙硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-(3-烯丙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-烯丙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-烯丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-氰基甲氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-氰基甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-苄氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-苄氧基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-(2-氯乙氧基)-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-(2，2，2，-三氟乙氧基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环丙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-丙-2-炔基氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-丙-2-炔基氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-丙-2-炔基硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；
1-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲氧基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑；1-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑；1-(4-甲磺酰基苯基)-3-乙氧基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑；1-(4-甲磺酰基苯基)-3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑；1-(4-甲磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑；和1-(4-甲磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑。
根据本发明的另一个方面，这里提供了作为合成式1的1，2，4-三唑衍生物的中间体的式2化合物式2 其中，Ar、A和X如式1中所定义。
根据本发明的另一个方面，这里提供了制备式1b的1，2，4-三唑衍生物的方法，该方法包括将式1a化合物与R′-Br或R′-I在碱存在下反应式1b 式1a
其中X、Ar和A如式1中所定义，R′表示C1-C6烷基，三氟C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被氰基或卤素取代的C1-C6烷基，炔丙基，烯丙基或苄基。
所述反应优选在极性溶剂中进行，极性溶剂的实例包括但不限于DMF、二噁烷、DMSO，甲基吡咯烷酮，或m-二甲苯。
反应优选在0℃到110℃下进行。根据反应物的不同，反应时间为5分钟到36小时。
碱可以是有机碱或无机碱。在有机碱中，优选使用三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶或咪唑。在无机碱中，优选使用乙酸钠、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。更优选地，使用氢化钠。
按照本发明的另一个方面，提供了制备式1a的1，2，4-三唑衍生物的方法，该方法包括在碱性溶剂中回流式2化合物，形成1，2，4-三唑式2 其中，X、Ar和A如式1中所定义。
碱性溶剂优选为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。更优选地，使用氢氧化钾。
按照本发明的另一个方面，提供了制备式2化合物的方法，该方法包括在碱存在下反应式3化合物与式4的肼衍生物式3
式4 其中，X、Y和A如式1中所定义。
所述反应优选在极性溶剂中进行，极性溶剂的实例包括但不限于DMF、二噁烷、DMSO，甲基吡咯烷酮，或m-二甲苯。
反应优选在0℃到110℃下进行。根据反应物的不同，反应时间为5分钟到36小时。
当反应完成时，反应产物通过加入水和有机溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷，四氢呋喃和乙醚萃取，以除去盐。此粗制的萃取物通过硅胶柱色谱纯化，得到式2化合物。
这里使用的碱可以是有机碱或无机碱。优选的有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶或咪唑。优选的无机碱为乙酸钠、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。更优选地，使用碳酸钾。
通过反应苯甲酰胺衍生物和草酰氯可以制备上述式3化合物。反应优选在选自二氯甲烷、二氯乙烷和THF的溶剂中进行。反应优选在环境温度下或回流下进行。根据反应物的不同，反应时间为1小时至24小时。当反应完成时，反应产物优选通过在减压下蒸馏溶剂获得，而没有纯化过程。
通过常规的后处理过程，例如色谱或重结晶，纯化上述反应中获得的所有粗产物，由此获得最终产物。
制备式1化合物的方法可以通过下列反应路线1连续表示
反应路线1 其中X、Y、A和B如上所定义。用于反应路线1的肼衍生物可以以其本身或其盐酸盐的形式购买。
在制备本发明的化合物的方法中，反应条件如溶剂、碱和反应物的类型和量不限于上述提到的那些。
按照本发明制备化合物的方法不限于本文所描述的那些，可以组合本文描述的或相关领域的技术人员公知的公开出版物所公开的方法，制备按照本发明的化合物。应该理解本领域技术人员通过本申请中描述的合成方法或已知文献中公开的合成方法的任何组合，可以容易地制备本发明的化合物。
根据本发明的另一个方面，这里提供了一种治疗发烧、疼痛和炎症的药物组合物，该组合物包括作为活性成分的治疗有效量的式1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐以及药学可接受的载体。
此药物组合物含有式1化合物或其非毒性盐，而此类化合物是环加氧酶-2的选择性抑制剂。因此该药物组合物可用作退热剂、镇痛剂和抗炎剂，它具有降低的副作用。
常规的非甾类抗炎剂非选择性地抑制前列腺素合成酶、环加氧酶-1和环加氧酶-2。因此，会出现各种副作用。
另一方面，式1化合物及其非毒性盐选择性地抑制环加氧酶-2。因此可降低常规非甾类退热剂、镇痛剂和抗炎剂具有的副作用。
本发明的药物组合物包含式1化合物和/或其非毒性盐以及药学可接受的载体或赋形剂。因此，此药物组合物可用作常规非甾类抗炎剂的替代品。特别是，由于常规非甾类退热剂、镇痛剂和抗炎剂的副作用的降低，本发明药物组合物有益于治疗患有消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、胃出血或低凝血酶原血的患者。
本发明的药物组合物可用于与病态前列腺素相关的全部炎症，以及特别适合用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，这些病需要高剂量的非甾类抗炎剂。
本发明药物组合物可以以式1化合物1mg/天～1000mg/天的成人剂量的形式给药。并可依赖于疾病的严重程度来确定适当的剂量。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种用于治疗癌症和痴呆的药物组合物，它含有治疗有效量的式1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐以及药学可接受的载体。
最近报道了非甾类抗炎剂可有效地治疗大肠癌[European Journal ofCancer，Vol 37，p2302，2001]、前列腺癌[Urology，Vol 58，p127，2001]、和痴呆[Exp.Opin.Invest.Drugs，Vol 9，p671，2000]。因此可以理解本发明的药物组合物作为一种非甾类抗炎剂，也可用于治疗这些疾病。
本发明用于治疗癌症和痴呆的药物组合物可以以式1化合物或其非毒性盐1mg/天～1000mg/天的成人剂量的形式给药。并可依赖于疾病的严重程度来确定适当的剂量。
本发明的药物组合物可以以片剂、泡沫片、胶囊、颗粒、粉剂、缓释片剂、缓释胶囊(单个单位剂型或多个单位剂型)、可静脉内及肌肉内注射的溶液、灌输溶液、混悬液或栓剂形式用药，或以其它适合的剂量形式用药。
缓释药物的剂量形式中包含的活性成分可含有初始给药剂量，也可不含初始给药剂量。它们是全部或部分地以控制的方式释放活性成分的缓释药物剂量形式。
优选此药物组合物由口服给药。
此药物组合物进一步包含药学可接受的赋形剂和/或稀释剂和/或药学有效量的辅剂。
赋形剂和辅剂的实例包括明胶；天然糖如蔗糖和乳糖；lecitin；果胶；淀粉如玉米淀粉和直链淀粉；环糊精和环糊精衍生物；葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；阿拉伯树胶；精氨酸(arginic acid)；木糖；滑石；水杨酸；磷酸氢钙；纤维素；纤维素衍生物如甲基纤维素、甲氧基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸酯；具有12～22个碳原子的脂肪酸；乳化剂；油和脂肪特别是饱和脂肪酸的植物性甘油酯和多甘油酯；一元醇；多元醇；聚二醇如聚乙二醇；具有1～20个碳原子的脂肪族醇；或具有2～22个碳原子的脂肪族饱和或不饱和脂肪酸与多元醇生成的酯，多元醇如乙二醇、甘油、二甘醇、1，2-丙二醇、山梨醇及甘露醇。
其它适合的辅剂包括崩解剂。崩解剂的实例包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠盐、羧甲基纤维素钠盐、及微晶纤维素。也可使用一种本领域常规使用的包衣剂。包衣剂的实例包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、玉米蛋白、乙基纤维素、乙基纤维素琥珀酸酯、及虫胶。
适合用于包衣剂的增塑剂是柠檬酸酯和酒石酸酯、甘油和甘油酯、或链长不同的聚乙二醇。
液体组合物如溶液及混悬液是在水或生理可接受的有机溶剂如乙醇和脂肪族醇中配制的。
此液体药物组合物可进一步包含防腐剂如钾溶剂合物、4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸丙酯；抗氧化剂如抗坏血酸；及芳香剂如薄荷油。
此外，配制液体药物组合物时可以使用常规增溶剂或乳化剂，如聚乙烯吡咯烷酮和polysolvate 80。
其它适合的赋形剂和辅剂的实例已在H.P.Fielder博士的“Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopaediaof auxiliaries for pharmacy，cosmetics and related fields]”中公开。
下面将通过实施例更详细地描述本发明。但是，下列提供的实施例仅仅是举例说明性的，因此本发明不限于这些实施例或不受这些实施例的限制。
实施例14-氟苯甲酰基异氰酸酯式6 将1.5g 4-氟苯甲酰胺溶解于20ml二氯甲烷中，在室温下向其中缓慢加入2.3ml草酰氯，然后加热该混合物，并回流16小时。当反应结束时，将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏溶剂，产生油状题述化合物。未经纯化步骤，直接用于下一步。
Mass(低El)＝165.0实施例24-甲氧基苯甲酰基异氰酸酯式7 除了应用2.0g 4-甲氧基苯甲酰胺代替4-氟苯甲酰胺，按照与实施例1相同的方式制备液体状题述化合物。
Mass(低El)＝177.04实施例34-乙氧基苯甲酰基异氰酸酯式8 除了应用2.0g 4-乙氧基苯甲酰胺代替4-氟苯甲酰胺，按照与实施例1相同的方式制备液体状题述化合物。
Mass(低EI)＝191.04实施例44-溴苯甲酰基异氰酸酯式9 除了应用2.0g 4-溴苯甲酰胺代替4-氟苯甲酰胺，按照与实施例1相同的方式制备液体状题述化合物。
Mass(低El)＝225.0实施例53-氟-4-甲氧基苯甲酰基异氰酸酯式10 除了应用2.0g 3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺代替4-氟苯甲酰胺，按照与实施例1相同的方式制备液体状题述化合物。
Mass(低El)＝195.0实施例61-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基(benzenehydrazinyl))-脲式11 将3.1g苯甲酰基异氰酸酯溶解于20ml DMF中，然后向其中加入1eq4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐和2eq碳酸钾，在室温下搅拌4小时。当反应结束时，向其中加入100ml水，形成黄色沉淀。用30ml EA/n-Hex(1/6)洗涤该黄色沉淀，得到4.70g灰黄色固体状题述化合物(产率66％)。
Mass(低El)＝334.0实施例71-(4-氟苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲式12 除了应用2.0g 4-氟苯甲酰基异氰酸酯代替苯甲酰基异氰酸酯，按照与实施例6相同的方式制备2.85g(产率67％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低El)＝352.0实施例81-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲式13 除了应用3.0g 4-甲氧基苯甲酰基异氰酸酯代替苯甲酰基异氰酸酯，按照与实施例6相同的方式制备4.45g(产率72％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低El)＝364.0实施例91-(4-溴苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲式14 除了应用3.0g 4-溴苯甲酰基异氰酸酯代替苯甲酰基异氰酸酯，按照与实施例6相同的方式制备3.50g(产率63％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低El)＝412.0实施例101-(4-乙氧基苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲式15
除了应用3.0g 4-乙氧基苯甲酰基异氰酸酯代替苯甲酰基异氰酸酯，按照与实施例6相同的方式制备4.50g(产率70％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低El)＝378.0实施例111-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲式16 除了应用3.0g 3-氟-4-甲氧基苯甲酰基异氰酸酯代替苯甲酰基异氰酸酯，按照与实施例6相同的方式制备3.20g(产率55％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低El)＝382.0实施例121-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-硫脲式17 除了应用3.0g苯甲酰基异硫氰酸酯代替苯甲酰基异氰酸酯，按照与实施例6相同的方式制备4.50g(产率70％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低El)＝350.0实施例13
1-苯甲酰基-3-(4-甲磺酰基苯肼基)-脲式18 除了应用3.0g 4-甲磺酰基苯肼盐酸盐代替4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐，按照与实施例6相同的方式制备4.20g(产率79％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低El)＝330.0实施例141-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲磺酰基苯肼基)-脲式19 除了应用3.0g 4-甲氧基苯甲酰基异氰酸酯代替苯甲酰基异氰酸酯，按照与实施例13相同的方式制备3.70g(产率60％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低El)＝363.0实施例154-(3-羟基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式20 将40ml 10％KOH溶液缓慢加入到5g l-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲中，然后回流10小时。当反应结束时，将得到的产物倒入100ml冷水中，在溶液的底部形成白色固体沉淀。过滤该白色沉淀，然后用50ml冷水和50ml IPA(1x每次)洗涤，得到3.60g(产率75％)灰黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.40-7.50(m，7H)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，7.88(d，2H，J＝8.7Hz)实施例164-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式21 除了应用5.1g 1-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲代替1-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲，按照与实施例15相同的方式制备3.8g(产率75％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)
3.88(s，3H)，7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，7.30(d，2H，J＝8.9Hz)，7.40(s，2H)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)实施例174-[3-羟基-5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式22 除了应用5.0g 1-(4-乙氧基苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲代替1-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲，按照与实施例15相同的方式制备3.8g(产率65％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.40(t，3H，J＝6.9Hz)，3.88(q，2H，J＝6.9Hz)，4.35(q，2H，J＝6.9Hz)，7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，7.30(d，2H，J＝8.9Hz)，7.40(s，2H)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)实施例184-[3-羟基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式23
除了应用6.6g 1-(4-氟苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲代替1-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲，按照与实施例15相同的方式制备4.8g(产率75％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)6.90(d，2H，J＝8.9Hz)，7.20(d，2H，J＝8.9Hz)，7.40(s，2H)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)实施例194-[3-羟基-5-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式24 除了应用6.0g 1-(4-溴苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲代替1-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲，按照与实施例15相同的方式制备3.5g(产率61％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.30(d，2H，J＝8.9Hz)，7.40(d，2H，J＝8.9Hz)，7.45(s，2H)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)实施例204-[3-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式25 除了应用2.70g 1-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲代替1-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲，按照与实施例15相同的方式制备1.80g(产率70％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.95(s，3H)，7.15-7.25(m，2H)，7.30(dd，1H，J＝1.8，12.9Hz)，7.50(s，2H)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例214-(3-巯基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式26 除了应用5.0g 1-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-硫脲代替1-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲，按照与实施例15相同的方式制备3.8g(产率65％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.40-7.50(m，7H)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，7.88(d，2H，J＝8.7Hz)实施例221-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-醇式27 除了应用5.0g 1-苯甲酰基-3-(4-甲磺酰基苯肼基)-脲代替1-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲，按照与实施例15相同的方式制备3.6g(产率65％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.10(s，3H)，7.40-7.50(m，7H)，7.50(d，2H，J＝8.7Hz)，7.80(d，2H，J＝8.7Hz)实施例231-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇式28 除了应用5.0g 1-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲磺酰基苯肼基)-脲代替1-苯甲酰基-3-(4-氨基磺酰基苯肼基)-脲，按照与实施例15相同的方式制备3.3g(产率69％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.98(s，3H)7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，7.30(d，2H，J＝8.9Hz)，7.40(s，2H)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)实施例244-[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式29 将上述实施例16制备的500mg 4-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺溶解于10ml DMF中，然后向其中缓慢加入1.05eqNaH。其后，向混合物中加入1.5eq碘甲烷，然后在相同温度下搅拌3小时。当反应结束时，将得到的产物倒入100ml冷水中形成沉淀。过滤沉淀，然后用100ml冷乙醚和100ml冷水(1x每次)洗涤，得到385mg(产率75％)白色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.80(s，3H)，3.98(s，3H)7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，7.30(d，2H，J＝8.9Hz)，7.40(s，2H)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)实施例254-(3-甲氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式30 除了应用300mg 4-(3-羟基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺代替4-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺，按照与实施例24相同的方式制备281mg(产率73％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.10(s，3H)，7.40-7.45(m，2H)，7.47(s，2H).7.48-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例264-[3-甲氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式31
除了应用300mg 4-[3-羟基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺代替4-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺，按照与实施例24相同的方式制备黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.80(s，3H)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例274-[3-甲氧基-5-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式32 除了应用300mg 4-[3-羟基-5-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺代替4-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺，按照与实施例24相同的方式制备200mg(产率57％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.80(s，3H)，7.40(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.50(m，4H)，7.65(d，2H，J＝8.7Hz)，8.00(d，2H，J＝8.7Hz)实施例284-[3-甲氧基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式33 除了应用200mg 4-[3-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺代替4-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺，按照与实施例24相同的方式制备150mg(产率76％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.80(s，3H)，4.90(s，3H)，7.15-22(m，2H)，7.30(dd，J＝1.8，12.9Hz)，7.50(s，2H)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例294-(3-甲硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式34 除了应用200mg 4-(3-巯基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺代替4-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺，按照与实施例24相同的方式制备120mg(产率61％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)
3.10(s，3H)，7.40-7.45(m，2H)，7.47(s，2H).7.48-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例304-[3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式35 除了应用碘乙烷代替碘甲烷，按照与实施例24相同的方式制备200mg(产率63％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.50(t，3H，J＝7.0Hz)，3.80(s，3H)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.45(s，2H)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)，7.95(d，2H，J＝8.3Hz)实施例314-(3-乙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式36
除了应用碘乙烷代替碘甲烷，按照与实施例25相同的方式制备160mg(产率50％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.50(t，3H，J＝7.0Hz)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，7.40-7.45(m，2H)，7.47(s，2H)，7.48-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例324-[3-乙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式37 除了应用碘乙烷代替碘甲烷，按照与实施例26相同的方式制备200mg(产率63％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.45(t，3H，J＝6.7Hz)，4.20(q，2H，J＝6.7Hz)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例334-[3-乙氧基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式38 除了应用碘乙烷代替碘甲烷，按照与实施例28相同的方式制备100mg(产率45％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.35(t，3H，J＝6.1Hz)，3.80(s，3H)，4.84(q，2H，J＝6.1Hz)，7.15-22(m，2H)，7.30(dd，J＝1.8，12.9Hz)，7.50(s，2H)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例344-(3-乙硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式39 除了应用碘乙烷代替碘甲烷，按照与实施例29相同的方式制备110mg(产率55％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.50(t，3H，J＝7.0Hz)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，7.40-7.45(m，2H)，7.47(s，2H).7.48-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)
实施例354-[3-丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式40 除了应用碘丙烷代替碘甲烷，按照与实施例24相同的方式制备160mg(产率51％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.0(t，3H，J＝7.3Hz)，1.80(dt，2H，J＝6.5，7.3Hz)，3.80(s，3H)，4.25(t，2H，J＝6.5Hz)1，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.45(s，2H)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)，7.95(d，2H，J＝8.3Hz)实施例364-[3-丙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式41 除了应用碘丙烷代替碘甲烷，按照与实施例26相同的方式制备200mg(产率63％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.0(t，3H，J＝7.3Hz)，1.80(dt，2H，J＝6.5，7.3Hz)，4.25(t，2H，J＝6.5Hz)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例374-[3-环戊氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式42 除了应用环戊基溴代替甲基碘化物，按照与实施例24相同的方式制备150mg(产率45％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.60-2.00(m，8H)，3.80(s，3H)，5.10(t，1H，J＝4.8Hz)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(s，2H)，7.60(d，2H，J＝6.7Hz)，8.00(d，2H，J＝6.7Hz)实施例384-[3-环戊氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式43
除了应用环戊基溴代替碘甲烷，按照与实施例26相同的方式制备100mg(产率43％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.60-2.00(m，8H)，3.80(s，3H)，5.10(t，1H，J＝4.8Hz)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例394-[3-环己氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式44 除了应用环己基溴代替碘甲烷，按照与实施例24相同的方式制备165mg(产率47％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.30(bs，2H)，1.50(bs，2H)，1.70(bs，2H)，2.00(bs，2H)，3.80(s，3H)，4.60(bs，1H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(s，2H)，7.60(d，2H，J＝6.7Hz)，8.00(d，2H，J＝6.7Hz)实施例404-[3-环己氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式45 除了应用环己基溴代替碘甲烷，按照与实施例26相同的方式制备120mg(产率48％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.30(bs，2H)，1.50(bs，2H)，1.70(bs，2H)，2.00(bs，2H)，3.80(s，3H)，4.60(bs，1H)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例414-[3-氰基甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式46 除了应用1-碘乙腈代替甲基碘化物，按照与实施例24相同的方式制备190mg(产率53％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)5.20(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(s，2H)，7.60(d，2H，J＝6.7Hz)，8.00(d，2H，J＝6.7Hz)
实施例424-[3-氰基甲氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式47 除了应用1-碘乙腈代替碘甲烷，按照与实施例26相同的方式制备120mg(产率48％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)5.20(s，2H)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例434-[3-丙-2-炔基氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式48 除了应用炔丙基溴代替碘甲烷，按照与实施例24相同的方式制备190mg(产率53％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.80(s，3H)，4.20(s，1H)，5.00(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(s，2H)，7.60(d，2H，J＝6.7Hz)，8.00(d，2H，J＝6.7Hz)
实施例444-[3-丙-2-炔基氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式49 除了应用炔丙基溴代替甲基碘化物，按照与实施例26相同的方式制备80mg(产率34％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)4.20(s，1H)，5.00(s，2H)7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例454-(3-丙-2-炔基硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式50 除了应用炔丙基溴代替碘甲烷，按照与实施例29相同的方式制备80mg(产率34％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)
4.20(s，1H)，5.00(s，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.47(s，2H).7.48-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例464-[3-异丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式51 除了应用2-碘丙烷代替碘甲烷，按照与实施例24相同的方式制备210mg(产率65％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.20(d，6H，J＝5.9Hz)，3.80(s，3H)，4.95(t，1H，J＝5.9Hz)，5.15(bs，2H)，6.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(d，2H，J＝8.5Hz)，7.95(d，2H，J＝8.5Hz)实施例474-(3-异丙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式52
除了应用2-碘丙烷代替碘甲烷，按照与实施例25相同的方式制备135mg(产率48％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.20(d，6H，J＝5.9Hz)，4.95(t，1H，J＝5.9Hz)，5.15(bs，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.47(s，2H).7.48-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例484-[3-异丙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式53 除了应用2-碘丙烷代替碘甲烷，按照与实施例26相同的方式制备200mg(产率63％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.20(d，6H，J＝5.9Hz)，4.95(t，1H，J＝5.9Hz)，5.15(bs，2H)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例494-(3-异丙硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式54 除了应用2-碘丙烷代替碘甲烷，按照与实施例29相同的方式制备110mg(产率55％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)1.20(d，6H，J＝5.9Hz)，4.95(t，1H，J＝5.9Hz)，5.15(bs，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.47(s，2H).7.48-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例504-[3-苄氧基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式55 除了应用苄基溴代替碘甲烷，按照与实施例28相同的方式制备100mg(产率35％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.85(s，3H)，4.90(s，2H)，5.45(s，2H)，6.85(t，1H)，J＝8.7Hz)，7.20(d，1H，J＝8.3Hz)，7.30-7.45(m，3H)，7.50(m，4H)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)实施例514-(3-苄氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式56 除了应用苄基溴代替碘甲烷，按照与实施例25相同的方式制备140mg(产率55％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低EI)＝406.0实施例524-[3-烯丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式57 除了应用烯丙基溴代替碘甲烷，按照与实施例24相同的方式制备150mg(产率64％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)
3.80(s，3H)，4.80(dt，2H，J＝1.5，5.5Hz)，5.00(s，2H)，5.40(dd，1H，J＝1.3，10.4Hz)，5.60(dd，1H，J＝1.3，15.7Hz)，6.10-6.20(m，1H)，6.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(d，2H，J＝8.5Hz)，7.95(d，2H，J＝8.5Hz)实施例534-(3-烯丙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺式58 除了应用烯丙基溴代替碘甲烷，按照与实施例25相同的方式制备125mg(产率58％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)4.80(dt，2H，J＝1.5，5.5Hz)，5.00(s，2H)，5.40(dd，1H，J＝1.3，10.4Hz)，5.60(dd，1H，J＝1.3，15.7Hz)，6.10-6.20(m，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.47(s，2H).7.48-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例544-[3-烯丙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式59
除了应用烯丙基溴代替碘甲烷，按照与实施例26相同的方式制备200mg(产率63％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)4.80(dt，2H，J＝1.5，5.5Hz)，5.40(dd，1H，J＝1.3，10.4Hz)，5.60(dd，1H，J＝1.3，15.7Hz)，6.10-6.20(m，1H)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例554-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式60 除了应用1，1，1-三氟-2-溴乙烷代替碘甲烷，按照与实施例24相同的方式制备90mg(产率34％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.80(s，3H)，4.80(q，2H，J＝8.2Hz)，6.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(d，2H，J＝8.5Hz)，7.95(d，2H，J＝8.5Hz)实施例564-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式61 除了应用1，1，1-三氟-2-溴乙烷代替碘甲烷，按照与实施例26相同的方式制备85mg(产率54％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)4.80(q，2H，J＝8.2Hz)，7.30(d，2H，J＝7.0Hz)，7.45-7.60(m，6H)，8.00(d，2H，J＝7.0Hz)实施例574-[3-(2-氯乙氧基)-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式62 除了应用2-氯-1-碘乙烷代替碘甲烷，按照与实施例25相同的方式制备106mg(产率48％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低EI)＝364.1实施例584-[3-环丙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺式63 除了应用环丙基溴代替碘甲烷，按照与实施例25相同的方式制备86mg(产率58％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低EI)＝356.2实施例591-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑式64 除了应用200mg 1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-醇代替4-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺，按照与实施例24相同的方式制备160mg(产率78％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.10(s，3H)，3.98(s，6H)7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，7.30(d，2H，J＝8.9Hz)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)实施例60
1-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲氧基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑式65 除了应用100mg 1-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-醇代替4-(3-羟基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺，按照与实施例25相同的方式制备73mg(产率69％)黄色固体状题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.10(s，3H)，3.98(s，3H)，7.40-7.45(m，2H)，7.48-7.52(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)实施例611-(4-甲磺酰基苯基)-3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑式66 除了应用碘乙烷代替碘甲烷，按照与实施例59相同的方式制备160mg(产率68％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低EI)＝373.1
实施例621-(4-甲磺酰基苯基)-3-乙氧基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑式67 除了应用碘乙烷代替碘甲烷，按照与实施例60相同的方式制备73mg(产率69％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低EI)＝343.1实施例631-(4-甲磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑式68 除了应用2-碘丙烷代替碘甲烷，按照与实施例59相同的方式制备120mg(产率58％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低EI)＝387.1实施例641-(4-甲磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑式69 除了应用2-碘丙烷代替碘甲烷，按照与实施例60相同的方式制备63mg(产率59％)黄色固体状题述化合物。
Mass(低EI)＝357.1实验1.选择性COX-2抑制活性的评价1)方法为了药理学测定选择性COX-2抑制活性，用下列方法测量实施例中例举的本发明的化合物对COX-1和COX-2的抑制百分数。
a.使用U-937检测COX-1抑制活性培养并离心分离U-937人淋巴瘤细胞(韩国细胞库，韩国汉城，登记编号21593)。收集的细胞用HBSS稀释(×l，Hank平衡盐溶液)到浓度为1×106细胞/毫升。在12-孔板的各孔中放入1ml稀释的细胞溶液。在孔中加入5μl测试化合物在DMSO中的1μM溶液和5μl作为对照的DMSO。将该孔板在CO2培养器中37℃培养15分钟。分别地，将花生四烯酸在乙醇中的10mM储备液用乙醇稀释十倍来制备1mM的花生四烯酸溶液。花生四烯酸起底物的作用。各孔中加入10μl的1mM花生四烯酸溶液，在CO2培养器中37℃培养30分钟。将各孔中的细胞溶液放入离心分离机的试管中，在4℃以10,000rpm的转速离心分离5分钟。用单克隆成套试剂盒(CaymanChemicals)定量测定收集的细胞中和上清液中的PGE2浓度。计算测试化合物处理的细胞组相对于DMSO处理的细胞组的PGE2抑制百分数。以此计算值为基础评价COX-1的抑制活性。
b.使用RAW264.7细胞系试验COX-2的抑制活性将2×106个RAW 264.7细胞系(韩国细胞库，韩国汉城，登记编号40071)的细胞接种到12-孔板的各孔中。各孔用250μM阿司匹林处理并在37℃培养2小时。此培养基用新的培养基替换后，此新的培养基用测试化合物(10nM)处理并温育30分钟。然后各孔用干扰素γ(100单位/毫升)和脂多糖(LPS，100ng/ml)处理并培养18小时。将该培养基转移到另外的试管中，用EIA试剂盒(Cayman Chemicals)定量测定PGE2的浓度。
2)测试结果测试结果在下文表1中出示。根据下列等式计算COX抑制百分数％抑制＝(测试化合物未处理的样品中PGE2的浓度-测试化合物处理的样品中PGE2的浓度)/(测试化合物未处理的样品中PGE2的浓度)×100表1对环加氧酶(COX)的抑制(％)
3)评价关于COX-1和COX-2抑制百分数的体外测试结果列于表1。
如表1所示，实施例16-64中COX-2对于COX-1的抑制(％)比率显著高于参照物Valdecoxib的值。这表明本发明化合物的COX-2相对于COX-1的选择性抑制优于参照物。
工业适用性由上述显而易见，本发明提供了1，2，4-三唑衍生物或其非毒盐、其制备方法、以及包含该衍生物或盐作为活性成分的药物组合物。该药物组合物能有效地减轻发烧、疼痛和炎症。特别是因为降低了常规非甾类抗炎剂副作用的结果，该药物组合物有益于治疗患有消化器官溃疡疾病、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、胃出血或低凝血酶原血的患者。
虽然参考本发明的实施方案对本发明进行了具体的展示和说明，本领域的普通技术人员将理解在不背离下列权利要求中定义的本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明在形式和内容上作出各种改变。
权利要求
1.一种由式1表示的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐式1 其中X表示甲基或氨基；Ar表示苯基或被一个或多个选自C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的苯基；A表示O或S；和R表示C1-C6烷基，三氟C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被氰基或卤素取代的C1-C6烷基，炔丙基，烯丙基或苄基。
2.根据权利要求1的1，2，4-三唑衍生物或其非毒性盐，其选自4-(3-巯基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-(3-羟基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-羟基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；1-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-醇；1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-H-1，2，4-三唑-3-醇；4-(3-甲氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-甲氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-甲氧基-5-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-甲氧基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-甲硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-(3-乙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-乙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-乙氧基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-乙硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-丙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环戊氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环戊氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环己氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环己氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-异丙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-异丙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-异丙氧基-5-(-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-异丙硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-(3-烯丙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-烯丙氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-烯丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-氰基甲氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-氰基甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-苄氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；4-[3-苄氧基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-(2-氯乙氧基)-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-(2，2，2，-三氟乙氧基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-环丙氧基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-丙-2-炔基氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-[3-丙-2-炔基氧基-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三唑-1-基]-苯磺酰胺；4-(3-丙-2-炔基硫基-5-苯基-1，2，4-三唑-1-基)-苯磺酰胺；1-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲氧基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑；1-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑；1-(4-甲磺酰基苯基)-3-乙氧基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑；1-(4-甲磺酰基苯基)-3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑；1-(4-甲磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑；和1-(4-甲磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑。
3.式1b的1，2，4-三唑衍生物的制备方法，包括将式1a化合物与R′-Br或R′-I在碱存在下反应式1b 式1a 其中X、Ar和A如权利要求1中所定义，R′表示C1-C6烷基，三氟C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被氰基或卤素取代的C1-C6烷基，炔丙基，烯丙基或苄基。
全文摘要
提供了式1的1，2，4－三唑衍生物或其非毒性盐、其制备方法、以及含有该衍生物或其盐作为活性成分的药物组合物。
文档编号C07D249/12GK1732160SQ200380107719
公开日2006年2月8日 申请日期2003年11月26日 优先权日2002年11月27日
发明者赵日焕, 高东贤, 蔡命润, 闵仁基, 金永勋, 延圭正, 金钟勋, 郑盛鹤, 朴相旭, 金一焕, 柳炯喆, 卢智英, 朴铉贞, 朴智恩, 丁英美 申请人:Cj株式会社