专利名称：劳拉卡比的一水合溶剂化物的制作方法
技术领域：
本发明涉及劳拉卡比(loracarbef)的一水合溶剂化物(monohydratesolvate)。本发明也涉及制备劳拉卡比的溶剂化物的方法，由所述溶剂化物制备劳拉卡比的结晶一水合物的方法，以及制备包含所述劳拉卡比的结晶一水合物的药物组合物的方法。
背景技术：
劳拉卡比是用于口服给药的碳头孢烯的合成β-内酰胺抗生素。它已经公开在美国专利4335211中。在化学上，劳拉卡比是(6R，7S)-7-〔(R)-2-氨基-2-苯基乙酰氨基〕-3-氯-8-氧代-1-氮杂二环(azabicyclo)〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸一水合物，它具有结构式I。
式I在实验室测试中，劳拉卡比相对于广谱细菌具有活性。劳拉卡比已经证明是较稳定的化合物，它具有高的血液浓度和较长的半衰期。
劳拉卡比可以多种形式分离，包括结晶一水合物形式，它已经公开在欧洲专利公报EP0311366中。劳拉卡比的结晶二水合物形式已经公开在欧洲专利公报EP0369686中。所述化合物的其它已知溶剂化物形式是二(DMF)、二水单(DMF)和单(DMF)形式，它们公开在美国专利4977257中。美国专利5580977公开了劳拉卡比的结晶无水物(anhydrate)。
上述各种溶剂化物通常是用于制备劳拉卡比、具体是劳拉卡比的一水合物形式的常规中间体。已知用于医药用途的化合物需要具有足够的密度，以便于成批(bulk product)配制。但是，EP0369686所公开的方法得到了形式为微细的、松软粉末的劳拉卡比一水合物，其密度约0.2g/ml。该密度使劳拉卡比一水合物的成批配制非常难。
因此，非常需要全部合成所需化合物以及这些化合物的中间体的方法，具体是能适应大规模制造、并得到高产率和降低制造成本的方法发明概述本发明一方面提供了一种式II-A表示的劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物。
式II-A本发明另一方面提供了一种式II-B表示的劳拉卡比的单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物， 式II-B本发明另一方面提供了制备劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物和单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物的方法。
本发明另一方面提供了一种由劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物或单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物制备劳拉卡比的结晶一水合物的方法。
本发明另一方面提供了堆积密度大于或等于0.6gm/ml的劳拉卡比的结晶一水合物。
本发明另一方面提供了包括治疗有效量的劳拉卡比的结晶一水合物；和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，所述劳拉卡比的结晶一水合物的堆积密度大于或等于0.6gm/ml。
发明详述本发明人已经开发了劳拉卡比的新一水合溶剂化物，具体是式II-A表示的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物和式II-B表示的劳拉卡比的单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物。
所述单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物用X-射线粉末衍射图谱表征如下
所述单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物用X-射线粉末衍射图谱表征如下
上述衍射图谱由波长λ＝1.5406埃的镍滤波的铜辐射(Cu∶Ni)的Rigaku(RINT 2000)仪器得到。所述晶面间距为标记“d”的一栏，单位为埃，相对强度为标记“I/I0”的一栏。
本发明人也开发了用于制备劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物和单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物的方法。本发明人也开发了一种由劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物和单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物制备式I表示的劳拉卡比的结晶一水合物的方法。所得劳拉卡比的结晶一水合物的堆积密度大于或等于0.6gm/ml。本发明人也开发了包含堆积密度大于或等于0.6gm/ml的劳拉卡比结晶一水合物以及混有一种或多种固体或液体药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂的药物组合物。
在一方面，式II-A表示的劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物是通过如下方法制得的，所述方法包括混合式III表示的化合物与N，N-二甲基乙酰胺和包含0-1个氧原子的环胺碱或二甲基苄基胺形成式IV表示的化合物的游离胺， 式III其中R1是氢、三卤(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、甲氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、C2-C6链烯基、C2-C6取代链烯基、或卤素(例如溴、氯、氟和碘)；R2是羧基保护基团， 式IV使所述游离胺与式V表示的酰基化试剂反应， 式V其中R3是氨基保护基团，L是离去基团。
在另一方面中，式II-B表示的劳拉卡比的单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物是由下述方法制得的，所述方法包括混合式III表示的化合物与N-甲基吡咯烷酮和包含0-1个氧原子的环胺碱或二甲基苄基胺，形成式IV表示的化合物的游离胺， 式III其中R1是氢、三卤(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、甲氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、C2-C6链烯基、C2-C6取代链烯基、或卤素(例如溴、氯、氟和碘)；R2是羧基保护基团， 式IV使所述游离胺与式V表示的酰基化试剂反应， 式V其中R3是氨基保护基团，L是离去基团。
所述术语“羧基保护基团”指羧酸基团的一种酯衍生物，它不是空间位阻的，且当反应在所述化合物的其它官能团上进行时通常用来封闭或保护羧酸基团。该基团的例子包括烯丙基、烷基、苄基、取代苄基、甲硅烷基和卤代烷基，例如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基和2-碘乙基。这些基团的其它例子包括例如这些基团，所述基团可参见E.Haslam，“有机化学中的保护基团”，J.G.W.McOmie编，Plenum Press，New York，NY，1973年，第5章和T.W.Greene，“有机合成中的保护基团”，John Wiley和Sons，New York，NY，1981年，第5章。具体地说，所述羧基保护基团是4-硝基苄基。
所述术语“氨基保护基团”指氨基取代基，当反应在所述化合物的其它官能团上进行时通常用于封闭或保护烷基官能团。
所述氨基保护基团R3包括氨基甲酸酯(例如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基)或烯胺。具体地说，所述氨基保护基团包括叔丁氧基羰基、苯氧基乙酰基和衍生自(C1-C4烷基)乙酰乙酸酯基团的烯胺。用在先锋霉素、盘尼西林和肽领域的其它氨基保护基团也包括在上述术语中。上述术语涉及的基团的其它例子可参见J.W.Barton，“有机化学中的保护基团”，J.G.W.McOmie编，PlenumPress，New York，NY，1973年，第2章和T.W.Greene，“有机合成中的保护基团”，John Wiley和Sons，New York，NY，1981年，第7章。
所述术语“离去基团”表示在反应条件下会离去，从而使游离胺连接到所述羰基上的基团。所述离去基团包括以下这些基团，其中L是式VI表示的基团， 式VI其中R4是C1-C6烷基，或者L是Cl、Br、I、活性酯，例如对硝基苯基；或者二环己基碳二亚胺的加成物。
所述碱包括由可包含氧原子的五元或六元叔环胺、或二甲基苄基胺组成的化合物。具体地说，所述叔环胺碱包括N-甲基吗啉(NMM)和N-甲基哌啶(NMP)。所述碱的用量可以是约1-1.3摩尔当量，例如约1.13摩尔当量。
式III的盐酸盐可由欧洲专利申请0266896中所述的方法制备。
通常，所述氨基和羧基保护基团可通过本领域中已知的方法除去。这些例子包括例如在所述主题的著作中所述的方法，例如E.Haslam，“有机化学中的保护基团”，J.G.W.McOmie编，Plenum Press，New York，NY，1973年，第2和5章和T.W.Greene，“有机合成中的保护基团”，John Wiley和Sons，NewYork，NY，1981年，第5和7章。
为了使所述保护的氨基和保护的羧基去保护，在30-45分钟内于0℃至-10℃的温度将浓盐酸在水中(2∶1)的混合物加入到所述酰基化溶液中。然后，在约50-70分钟内加入锌粉(约3.5当量)，保持在低于0℃的温度。加入约1.2当量的HCl，并在45-60分钟内将所述反应混合物温热到环境温度。将此混合物在环境温度下搅拌约5-6小时，加入盐酸氨基脲(1.15当量)，接着搅拌30-60分钟。用28％氨水将pH调节到约2.9-3.1，并通过硅藻土床(celitebed)过滤所述混合物。将所述滤出液加热到48-55℃，并用28％氨水将其pH调节到4.8-5.0。分离的固体再搅拌30分钟，将pH连续调节到5.8-6.2。将所述混合物的温度降低到20-25℃，并加入极性溶剂，例如丙酮，再次搅拌30分钟。通过过滤收集所述晶体，用丙酮清洗，并冷却到20-25℃，干燥得到劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物或单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物。
在另一方面，劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物和单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物可转变成劳拉卡比的结晶一水合物。已经发现由劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物或单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物制得的劳拉卡比一水合物具有等于或大于0.6g/ml的堆积密度。
通常，劳拉卡比的一水合物是通过将劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物或单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物悬浮在水中制得的。可通过加入最少量的酸，通常是6N(或更稀的)盐酸来得到所述原料的透明溶液。将该溶液的温度提高到约50℃，然后向该溶液缓慢加入28％氨溶液，直到得到约4.8的pH。在加入碱的过程中，搅拌逐渐衍变(developing)的悬浮液，并保持在约50℃。将所述温热的pH调节的悬浮液(50℃)冷却到约20℃，搅拌，过滤，并在40-45℃干燥收集的固体，得到堆积密度等于或大于0.6g/ml的结晶劳拉卡比一水合物。
得到的劳拉卡比的结晶一水合物可配制成常规剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、溶液等，所述劳拉卡比的结晶一水合物的堆积密度等于或大于0.6g/ml。在这些情况下，所述药剂可使用常规药物赋形剂、通过常规方法制得。
本发明还可通过下述实施例来进一步说明，所述实施例仅仅是本发明的例子，并没有限制本发明的范围。尽管所述实施例涉及劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物和单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物、劳拉卡比的结晶一水合物，但是这些实施例中的原理可应用到劳拉卡比的其它溶剂化物中。
在下述实施例中，术语劳拉卡比的N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物、核磁共振光谱、质谱和红外光谱分别缩写成N，N-DMAc、NMR、MS和IR。在NMR光谱中，使用下述缩写“s”是单峰，“d”是双峰，“t”是三峰，“q”是四峰，“m”是多峰。
所述NMR光谱得自Bruker(DRX 300)300MHz仪器。化学位移以ppm(根据四甲基硅烷的低磁场的每百万份数)值表示。
实施例1制备劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物步骤A制备N-甲基吗啉盐于20-25℃，在N，N-二甲基乙酰胺(60ml)和N-甲基吗啉(3.0g)的混合物中分批加入盐酸对硝基苄基7β-氨基-3-氯-1-碳(carba)(1-脱硫(dethia))-3-头孢稀(cephem)-4-羧酸(10.0克)，形成游离胺。搅拌所述反应混合物30分钟，然后冷却到-5至-10℃。
步骤B制备混合酐9.3克苯基甘氨酸的Na/K Dane盐(根据Dane等人，Angew.Chem，74卷第873页，1962年的方法制得)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺(150ml)，并搅拌30-40分钟。将反应混合物冷却到-20至-15℃，并在其中加入甲磺酸(0.12克)和N-甲基吗啉(0.06克)。再一次性加入氯甲酸乙酯(3.3克)，于-10至-15℃继续搅拌90分钟。
步骤C缩合于-20至-10℃，将从步骤A得到的包含游离胺的盐酸N-甲基吗啉溶液缓慢加入到步骤B得到的混合酐中。所述反应混合物搅拌2小时，通过T.L.C或HPLC监测所述反应的进程。完成反应后，浓盐酸在水中的混合物(28ml浓盐酸在14mlH2O中)在10-15分钟时间内加入双保护的(diprotected)劳拉卡比，然后加入锌粉(6.0g)，并保持所述温度小于+5℃。将所述温度提高到20-25℃，所述反应混合物搅拌约2小时。加入盐酸氨基脲(3.3g)，继续搅拌30-35分钟。使用28％的氨溶液将所述反应混合物的pH调节到2.9-3.0，然后过滤。所述滤出液加热到约48-55℃，将所述pH调节到4.8-5.0。分离的固体再搅拌30分钟，最后将pH调节到5.8-6.2。将反应混合物冷却到20-25℃，加入丙酮，并再搅拌30分钟。然后过滤，并用丙酮清洗。所述固体在40-42℃的真空中干燥，得到劳拉卡比的单N，N-DMAc一水合溶剂化物，它基于以下数据进行表征干重9.0g产率w/w 0.9NMR(D2O-DCl)(300MHz)7.44-7.45(s，5H，ArH)，5.35(d，1H-β-内酰胺)，5.2(s，1H，CH-苯基)，3.93-(m，1H-β-内酰胺)2.91-3.03(s，s，6H，N(CH3)2)2.55(m，2H，CH2)，2.05(s，3H，COCH3)1.63(m，1H，CH)1.31(m，1H，CH)水含量(根据KF)＝3.0％IR(KBr片)＝2980-3660(s，和宽)1780，1700，1630，1580，1460，1400，1390，1380(m到强)。
实施例2由单N，N-DMAc一水合溶剂化物制备劳拉卡比的结晶一水合物将劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物(10.0g)悬浮在水(80ml)中。加入12N盐酸(1.0ml)得到透明溶液。加入活性炭(1.0g)，所述反应混合物搅拌30-40分钟。然后过滤所述悬浮液，并用水(30ml)清洗。将所述滤出液的温度提高到50-55℃，并用8％NH3溶液将pH缓慢调节到1.8-1.9。所述反应混合物于50-55℃搅拌30分钟。再继续搅拌30分钟，然后缓慢冷却到20-25℃。用水清洗所述浆料。在40-45℃的空气烘箱中干燥所述滤饼，得到堆积密度大于0.6g/ml的结晶劳拉卡比一水合物(5.0克)。所述结晶劳拉卡比一水合物的IR、NMR和X射线衍射图谱与结晶劳拉卡比一水合物的可靠样品相符。
实施例3制备劳拉卡比的单N甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物步骤A制备N-甲基吗啉盐于-20至-15℃，在15-20分钟内向N-甲基吡咯烷酮(60ml)和N-甲基吗啉(3.0g)的混合物中加入盐酸对硝基苄基7β氨基-3-氯-1-碳(carba)(1-脱硫(dethia))-3-头孢稀(cephem)-4-羧酸(10.0克)。所述反应混合物搅拌60分钟。
步骤B制备混合酐将9.5克Na/K Dane盐(根据Dane等人，Angew.Chem.，74卷第873页，1962年的方法制得)悬浮在N-甲基吡咯烷酮(120ml)中，搅拌30-35分钟。将所述反应混合物冷却到-20至-15℃，并在其中加入甲磺酸(0.15g)和N-甲基吗啉(0.08g)。再一次性加入氯甲酸乙酯(3.3g)，并于-10至-15℃继续搅拌60-90分钟。
步骤C缩合于-20至-10℃，在约15-20分钟内，将由步骤A得到的包含游离胺的盐酸N-甲基吗啉溶液缓慢加入到由步骤B得到的混合酐中。所述反应混合物搅拌60分钟。于-10至0℃，将浓盐酸在水中的溶液(28ml浓盐酸在14ml H2O中)逐滴加入到双保护的劳拉卡比中，然后加入锌粉(6.0g)，同时将温度保持在0至+5℃。将所述温度提高到20-25℃，所述反应混合物搅拌约60分钟。加入盐酸氨基脲(3.3g)，并继续搅拌30分钟。用28％NH3溶液将所述反应混合物的pH调节到2.9-3.0，然后过滤。所述滤出液用N-甲基吡咯烷酮(50ml)清洗，并将pH调节到4.8-5.0。所述分离的固体再搅拌约30分钟，最后将pH调节到5.8-6.2。将所述反应混合物冷却到20-25℃，加入乙腈(60ml)，并再搅拌30分钟。然后过滤，所述固体在真空中干燥得到劳拉卡比的单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物，它基于下述数据进行进行表征NMR(300MHz)(s)7.4(s，5H，ArH)，5.3(d，1H，β-内酰胺)，5.2(s，1H，CH，苯基)，3.83(m，1H，β-内酰胺)，3.3-3.42(t，2H，源于N-甲基吡咯烷酮)，2.72(s，3H，N-CH3，源于NMP)，2.46-2.53(m，2H，CH2)，2.32-2.37(t，2H，源于NMP)，1.90-1.95(m，2H，源于NMP)，1.55(m，1H，CH)，1.18-1.22(m，1H，CH)水份含量(根据KF)5.0重量％IR(KBr片)2980-3650(s，和宽的)1780，1720，1690，1600，1580，1460，1400。
实施例4由单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物合成劳拉卡比的结晶一水合物将劳拉卡比单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物(10.0g)悬浮在水(80ml)中。加入12N盐酸(1.0ml)，得到透明溶液。加入活性炭(1.0g)，所述反应混合物搅拌30-40分钟。然后过滤所述悬浮液，并用水(30ml)清洗。将所述滤出液的温度提高到50-55℃，并用8％氨溶液将pH缓慢调节到1.8-1.9。所述反应混合物于50-55℃搅拌30分钟，于50-55℃在搅拌条件下在30-35分钟内将pH缓慢调节到4.5-4.8。再继续搅拌30分钟，然后缓慢冷却到20-25℃。用水清洗所述浆料。所述滤饼在40-45℃的空气烘箱中干燥，得到堆积密度大于0.6g/ml的结晶劳拉卡比一水合物(5.0g)。
所述结晶劳拉卡比一水合物的IR、NMR和X射线衍射图谱与结晶劳拉卡比一水合物的可靠样品相符。
尽管已经根据其具体实例描述了本发明，但是特定的改进和等价物对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的，并包括在本发明的范围内。
权利要求
1.式II-A表示的劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物， 式II-A。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于它具有下述X射线粉末衍射图谱d I/I015.6 17.011.80 10011.12 417.43 255.91 125.19 144.88 164.76 224.69 174.45 134.28 133.93 703.639 283.33 183.177 712.949 182.729 132.612213。
3.式II-B表示的劳拉卡比的单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物 式II-B。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于它具有下述X射线粉末衍射图谱d I/I015.8248 1415.2251 1312.0338 1008.0954 87.5189 335.9968 135.4668 125.3810 145.2605 184.8863 224.7513 374.4579 214.2997 224.1411 163.9939 553.6421 383.3858 182.7314 15。
5.一种制备式II-A表示的劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物的方法， 式II-A所述方法包括混合式III的化合物与N，N-二甲基乙酰胺和碱，形成式IV表示的化合物的游离胺， 式III其中R1是氢、三卤(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、甲氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、C2-C6链烯基、C2-C6取代链烯基或卤素，例如溴、氯、氟和碘；R2是羧基保护基团， 式IV使式IV表示的化合物与式V表示的酰基化试剂反应 式V其中R3是氨基保护基团，L是离去基团。
6.一种制备式II-B表示的劳拉卡比的单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物的方法， 式II-B所述方法包括混合式III表示的化合物与N-甲基吡咯烷酮和碱，形成式IV表示的化合物的游离胺， 式III其中R1是氢、三卤(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、甲氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、C2-C6链烯基、C2-C6取代链烯基或卤素，例如溴、氯、氟和碘；R2是羧基保护基团， 式IV使式IV表示的化合物与式V表示的酰基化试剂反应 式V其中R3是氨基保护基团，L是离去基团。
7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于所述羧基保护基团R2选自烯内基、烷基、苄基、取代苄基、甲硅烷基、卤代烷基和烷氧基烷基。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述羧基保护基团是4-硝基苄基。
9.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于所述氨基保护基团R3选自烷氧基-羰基、苯氧基-羰基、苯氧基-酰基、烷氧基酰基、芳烷氧基-羰基、由C1-4烷基乙酰乙酸酯衍生的烯氨基(enamino)和酰基。
10.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于所述离去基团L是式VI表示的化合物， 式VI其中R4选自卤素如氯、溴、碘或C1-6烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、二环己基碳二亚胺的加成物和烷氧基烷基。
11.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于所述碱是包含0-1个氧原子的环胺碱。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于所述环胺碱选自五元或六元叔环胺。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述环胺碱是N-甲基吗啉或N-甲基哌嗪。
14.一种制备劳拉卡比的结晶一水合物的方法，所述方法包括用酸处理劳拉卡比的单N，N-二甲基乙酰胺一水合溶剂化物，和用碱调节pH，以得到劳拉卡比的结晶一水合物。
15.一种制备劳拉卡比的结晶一水合物的方法，所述方法包括用酸处理劳拉卡比的单N-甲基吡咯烷酮一水合溶剂化物，和用碱调节pH，以得到劳拉卡比的结晶一水合物。
16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于所用的酸是无机酸或有机酸。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于所述酸是盐酸。
18.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于所用的碱是氨。
19.一种劳拉卡比的结晶一水合物，它的堆积密度大于或等于0.6g/ml。
20.一种药物组合物，它包括治疗有效量的劳拉卡比结晶一水合物，所述劳拉卡比结晶一水合物的堆积密度大于或等于0.6g/ml；以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及劳拉卡比的一水合溶剂化物。本发明也涉及由所述溶剂化物制备劳拉卡比的溶剂化物、劳拉卡比的结晶一水合物的方法，本发明也涉及包括劳拉卡比的结晶一水合物的药物组合物。
文档编号C07D463/00GK1732167SQ200380107767
公开日2006年2月8日 申请日期2003年11月21日 优先权日2002年11月21日
发明者Y·库马尔, N·特瓦里, H·N·P·N·梅雷, B·P·拉伊, S·K·辛格 申请人:兰贝克赛实验室有限公司