鼻内去氨加压素给药的制作方法

专利名称：鼻内去氨加压素给药的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于去氨加压素鼻内给药以便在患者中诱导抗利尿(antidiuretic) 作用诸如排泄延缓，同时使所述患者患有低钠血症的可能性最小化的组合物和装置。
背景技术：
去氨加压素(1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素，(JDAVP )是加压素的类似物。相对于加压素而言，去氨加压素已经降低血管加压活性和增加抗利尿活性，并且与加压素不一样，它并没有不利地影响血压调节。这确保临床使用去氨加压素用于抗利尿，而不引起血压显著的增加。去氨加压素可作为醋酸盐商购，并且通常被开处方用于原发性夜间遗尿症 (PNE)和中枢性尿崩症。去氨加压素是小肽且它的特征在于低的生物利用度。为了治疗严重的病患，诸如颅性尿崩症，它可以静脉内或皮下途径给予，所述途径基本上100%生物可利用的。当采用口服、舌下和鼻喷雾递送的商用剂型，生物利用度低。具有远低于的生物利用度的口服剂量(丸剂)产生宽范围的药物血液浓度(这取决于许多因素)，和产生通常不确定的抗利尿作用持续时间。还已经提议去氨加压素经由颊粘膜和透皮给药。鼻内剂型已经被批准用于治疗PNE，但是商用产品(Minirin )目前已被宣布为对于该用途而言是不安全的。低钠血症是其中钠浓度在血浆中过低，例如低于约135mmol/L的病症。严重的低钠血症可以导致电解质异常，后者可引起心率不齐、心脏病发作、癫痫发作(seizures) 或中风。当患者肾脏中的水通道被药物活化和患者消耗含水液体时，在给予去氨加压素疗法的所述患者中出现血钠过少的状态。这可以但并非总是导致血液摩尔渗透压浓度 (osmolarity)降低、钠浓度降低，和作为结果的神经损伤。一些去氨加压素方案的患者在已经服用药物后，表现出突然地低钠血症，而没有长期的事件。其它在治疗方案的非常早期发展成病症。简言之，低钠血症的发病率已经主要被视作抗利尿去氨加压素疗法的随机副作用，仅仅通过在药物作用下避免流体摄入来避免。最近，来自低钠血症的死亡已经被归因于在去氨加压素的影响下水的过多摄入。由于这些经验，美国食品和药品管理局目前已经警告医师，应该减少使用去氨加压素， 它不再被表示为适合某些病症，诸如原发性夜间遗尿症(PNE)，和已经成为“黑框(Black Boxed)”药物。目前，警告指出“用于原发性夜间遗尿症(PNE)使用[醋酸去氨加压素]的鼻内制剂治疗的包括儿童在内的某些患者处于发展成严重的低钠血症(可以导致癫痫发作或死亡)的风险之中”。最近，批准贴标签用于治疗PNE的鼻内给予的去氨加压素表明在制剂中的生物利用度是3-5%和推荐剂量为10-40微克/天。用去氨加压素用于PNE的典型的鼻内剂量(20 μ g，在每个鼻孔中10 μ g)所实现的平均最大血浆/血清浓度(Cmax)是至少约20-30pg/ ml，基于3-5%生物利用度，具有6-10倍的范围。而被用于这些临床适应症时，现有的去氨加压素的制剂对于许多患者而言已经被证明是不充足的，变化的效力和偶尔血钠过少的偶发事件持续成为与前述变异性有关的问题。美国专利7，405，203公开了抗利尿治疗方法和去氨加压素剂型。它公开了在人类中用于活化去氨加压素的抗利尿作用的阈血浆浓度非常低(低于约1. Opg/ml)和部分基于该观察建议使用和教导如何制得和使用新的低剂量去氨加压素剂型，所述去氨加压素剂型可以基本上避免低钠血症的随机和难以预测的发作。这通过该药物的低剂量给药来完成， 所述剂量足以使仅略高于其阈值(例如，约0. 5pg/ml)的血中的去氨加压素的浓度从约1. O 升高至约10，和可能在一些患者中高至15pg药物/ml血液，但是优选地不高于约10pg/ml。 发现所述低浓度足以诱导限定和受控持续时间的有效的抗利尿作用。因此，去氨加压素在健康人中的低血液浓度与去氨加压素已知的大约90+分钟的半衰期的组合可以起到控制药物活性的“转换开关(off switch)”和由此限制抗利尿的持续时间的作用。这非常显著地减少下述可能性，即在药物是生理学上有效的过程中患者将饮用足量的液体使得患者的稳态机制被破坏和血液钠浓度降至危险的水平。例如，在治疗夜尿(在夜晚从睡梦中起来以排泄)中，产生例如，5-7pg/ml的血液浓度的低剂量，可以在上床时间给予。在小于约一个半小时，去氨加压素的浓度到达它约 7pg/ml的最大值，和抑制尿生成。在两个小时(一个半衰期)之后，去氨加压素的浓度降至约3. 5pg/ml，在3. 5hr (第二个半衰期)，浓度为约1. 75，在5hr,约0. 85，和在6小时，浓度已经降至低于活化阈值(在许多患者中约0.5pg/ml)和患者排尿正常。如果他在11:00PM 就寝，在第一个6小时过程中患者几乎或没有排尿，他的膀胱基本上是空的，和他排尿的冲动因此得到抑制。到5AM左右，恢复尿生成和在一个或两个小时内，患者醒来排尿。作为另一个实例，鼻内或通过透皮或真皮内途径给予小剂量，比方说2-3pg/ml可以诱导安全抗利尿约三小时，然后恢复正常尿生成。鼻内给药是一种有吸引力的给药途径，和如果可以配制在'203专利中公开的所需的低剂量范围内或附近将持续产生去氨加压素血液浓度的鼻内剂型，则低钠血症副作用的发病率将降低或消失，且所述药物可被安全方便地使用，并且用于处理严重的和令人头疼的病症。而对于本领域技术人员而言产生将是适用的和可重复诱导安全抗利尿的低剂量鼻内的去氨加压素是明显的，理想的鼻内剂型(从一种给药到下一种和从一批到另一批) 将在相对窄的目标血液浓度范围内产生血液浓度。配制这种产品以便使滥用(多次给药) 的机会最小化也是所需的，所述滥用将导致更长的抗利尿持续时间和潜在地发展成低钠血症。

发明内容
本发明提供方便的、鼻内的去氨加压素安全分配器(dispenser)，所述分配器用于在目标患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险。分配器包含贮藏库(reservoir)，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻膜渗透增强剂的组合物。贮藏库与出口连通和配有泵，优选地一次性的泵，和优选地它可以手工操纵(actuated)，诸如塑料挤瓶操纵分配器，或在玻璃瓶上配备的活塞泵。所述泵确保从贮藏库通过出口向患者的一个或多个鼻孔连续分配喷雾形式的多个定量的剂量，以便在鼻内粘膜或其它表面上沉积一致粒度的剂量。各喷雾包含多种微滴，优选地具有在20 μ m的DlO至约300 μ m的D90的范围之内的平均体积分布(average volume distribution)。这意味着约10%微滴的直径小于约 20 μ m和90%的直径小于300 μ m。各喷雾剂量是使其包含0. 5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/千克患者体重的优选重量和去氨加压素的浓度。所述喷雾的特征在于去氨加压素生物利用度高于约5 %，S卩，在组合物中约5 %至25 %的活性物(active) 实际进入患者的血流和有助于药物作用，和剩余物降解，典型地通过消化来降解。通常，喷雾的生物利用度越高，需要递送进入鼻腔的去氨加压素/喷雾越少，且反之亦然，这是在患者群体中更始终如一地实现目标去氨加压素的最大血液浓度(Cmax)的目的。按照本发明，喷雾分配器和其含有的组合物的组合确保各个喷雾剂量将在患者血流中所产生的去氨加压素的浓度(基于每千克)有效限定至相对窄的范围，由此实现相对一致的、时间限制的抗利尿持续时间。换句话说，各个连续的喷雾剂量通过药物转运穿过鼻内粘膜在患者中建立相对一致的去氨加压素的Cmax。从相同的分配器向相同的人，将重复剂量的药物递送至血流的量优选地变化应不超过100%，和优选地低于50%。分配器的变异系数与通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素连续皮下剂量所产生的Cmax的变异系数相同。优选地，各个连续的喷雾剂量足以通过鼻内的递送在患者内建立去氨加压素的Cmax， 所述去氨加压素的Cmax具有在通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数的约50%，更优选地约25%之内的变异系数。这种生物利用度的一致性还在本发明的分配器的另一个性质中反映，S卩，它们通过药物转运穿过鼻内粘膜递送用于在患者中建立去氨加压素的血液浓度，所述去氨加压素的血液浓度基本上直接与被分配进入所述患者鼻孔的去氨加压素的质量成正比。这允许患者通过所需的抗利尿持续时间自我滴定(self titration)。通常，去氨加压素Cmax直接与鼻给予去氨加压素的量成正比，Cmax范围是约0. 5pg/ml至约10. Opg/ml。目标Cmax的值可以变化，取决于设计分配组合物诱导的抗利尿间隔的持续时间。例如，设计尿生成抑制为7-8小时间隔的产品可被设计为递送不超过15+/-3pg/ml的Cmax。因此，举例说明，设计用于儿童的7小时产品可能具有20%的生物利用度和0. 75 μ g或750ng 的去氨加压素负荷(load)/喷雾。这意味着约150ng的药物将到达患者的血流，和33kg( 751b.)儿童将实现约15pg/ml的目标Cmax。相同产品的另一个实施方案可具有10%的生物利用度和1. 5 μ g或1500ng的去氨加压素负荷/喷雾，又在患者的血流中产生约150ng药物和约15pg/ml的目标Cmax。另一个示例性的产品可被设计为3-4小时尿中断和可以递送不超过约3pg/ml的Cmax。这种产品设计例如，用于平均60kg( 1301b.)的妇女，所述产品可以是25%生物可利用的和包含250ng去氨加压素负荷/喷雾，或具有350ng的负荷的15% 生物可利用的。在两种情况下，生物可利用的剂量将是约50ng去氨加压素，和Cmax约3pg/ ml ο可供选择地，当按照包装说明书或医师指导使用时，递送例如，200ng或500ng/喷雾的单分配器可用来实现，例如，相同人的不同抗利尿持续时间或75kg儿童或150kg成人的相同抗利尿持续时间，这仅仅通过改变每个给药事件所递送的喷雾数目。典型地，在本发明的药物组合物给药后约20分钟，在治疗个体中的平均尿排出量/分钟降低至低于约細1/分钟，优选地低于约lml/min，和停留在该低范围达所需的时间段，诸如180分钟、240 分钟、300分钟、360分钟、或420分钟。给药后约20分钟，平均尿摩尔渗透压浓度高于约 300m0smol/kg和保持在高浓度达高至下述时间段范围180分钟、240分钟、300分钟、360 分钟、或420分钟。本发明剂型的主要和重要的性质在于它们始终如一地在相对窄的时间和剂量范围以每喷雾递送最大血液浓度，且因此避免偶然递送的更大剂量或使其最小化，所述偶然递送的更大剂量导致比期望的抗利尿作用更长和诱导低钠血症的可能性。如在本文所使用的短语一致的递送应意旨，在与通过皮下注射给予非常低剂量的去氨加压素时所观察到的范围相似的范围内或也许略高的范围内可重复。开发具有更高生物利用度的制剂通常更容易地实现这种一致性，和因此优选生物利用度至少5%，优选地至少10%，更优选地至少 15%，和优选地甚至更高。更高的生物利用度通过开发制剂技术，特别地使用渗透增强剂和通过本文公开的喷雾组合物的化学工程来实现。在一个实施方案，分配器可进一步含有工具，所述工具用于在分配第一剂量之后的预定的时间段阻断第二去氨加压素喷雾或连续喷雾分配，所述喷雾高于某个剂量，例如， 高于大约足以产生血液浓度高于约10-12pg/ml的剂量。这可由于下述机制(mechanism)被动实现例如，在美国专利号7，335，186中公开的喷雾机制的设计，所述内容通过引用并入本文。可供选择地，在分配器中的由电池提供动力的有效计时器、机械弹簧或压缩空气可以与下述机制组合在一起，所述机制本身已知设计用于阻止第二分配，直到经过预定的间隔， 例如，8小时，或在6- 小时中的某点。这种机制可阻碍产品的滥用和进一步使患者可不注意地或有意地自我-诱导抗利尿过长的可能性最小化。在不同的实施方案中，分配器可配制成在目标患者群体中诱导抗利尿低于6小时，2-4小时，或4-7小时。不推荐维持抗利尿状态超过约8小时。目标患者群体可以是，例如，儿童，重量低于35kg的儿童，重量35-50kg的儿童，成年女性，重量50-7^g的女性，成年男性，重量70-85kg的男性，或重量超过85kg的男性。最近在制剂中使用的优选的渗透增强剂是“Hsieh增强剂”(参考美国 5,023,252)可从 Exeter，New Hampshire 的 CPEXPharmaceuticals (原来是 Bentley)商购。优选在本发明制造的物品中使用的Hsieh增强剂的类别是在美国7，112，561和美国7，112，561公开的那些，和最近最优选的是在美国7，244, 703中公开的，诸如十五内酯 (cyclopentadecanolide)，已知商品名为CPE-215。可使用许去多其它的增强剂。在一些实施方案中，本发明提供使用安全分配器诱导抗利尿作用。分配器和去氨加压素制剂可包含本文所述的任意性质。例如，在一个实施方案中，去氨加压素Cmax直接与鼻给予的去氨加压素的量成正比，Cmax范围约0. 5pg/ml-约10. Opg/ml。目标Cmax的值可变化，这取决于设计分配组合物诱导的抗利尿间隔的持续时间。例如，使用本文描述的安全分配器产生抗利尿低于约8小时、低于约6小时、约2-4小时、或约4-7小时。产品的另一个示例性用途可设计为在患者中递送不超过约15pg/ml、10pg/ml、7pg/ml、或3pg/ml的Cmax。


图1经鼻内给予本发明去氨加压素组合物2000ng治疗的男性和女性的平均尿排出量相对于时间(600分钟)的图。
图2经本发明相同组合物治疗的男性和女性的平均尿摩尔渗透压浓度相对于时间的图。发明详述使用术语生物利用度描述到达体循环所给予的药物剂量的级分。通过定义，当药物静脉内给予时，它的生物利用度是100%。但是，当经由其它途径，诸如鼻内给予时，由于不完全吸收和其它因素，生物利用度降低。因此，生物利用度是到达体循环和在作用部位可利用的治疗有效的药物程度的测量值(measurement)。它广泛不同，取决于所研究的药物的化学和物理性质和它的给药途径。鼻内给予的本发明组合物的量指存在于喷雾喷嘴和进入鼻孔的量。递送的本发明组合物的量指实际到达血流，即，成为生物可利用的量。蛋白质和肽类是相对大且易碎的分子，它们的活性通常取决于它们的三级结构。众所周知地，非胃肠外给予的蛋白质和肽治疗剂的生物利用度低且可变。本文使用的变异系数(Cv)，指表示为百分比的数目，即测量当相同的药物剂型以相同的方式给予相同的人(在多次给药期间)或给予许多不同的人时，活性药物进入血流的量和速度的变异性。可测量Cmax、！_或AUC的变异系数。它经常表示为一组测量值的标准偏差与那些测量值的平均值的比率。通常，与透皮或口服给药相比，任意药物的静脉内或皮下给药将具有固有更小的Cv。去氨加压素的鼻内给药的特征不仅在于低的生物利用度， 而且还在于高的cv。因此，基于Cmax，商购的Minirin 鼻喷雾产品达到了每鼻喷雾剂量具有高的cv，相当于皮下注射的Cv的2-2. 5倍。因此，使用相同的药物、表面上相同的方式， 两名相同重量的患者可广泛经历变化的去氨加压素的血液浓度(如测量地例如，使用Cmax， 可具有6-10倍的范围)。从计量的(measured)血液浓度计算变异系数。因此，使用不精确的分析技术获得的包含原始数据的测量值将导致Cv。具有较大的固有误差棒(bar)的测定将产生比具有较小误差棒的测定更高测量的Cv。当在测定的动态范围的低端获得测量值时，其中测量值的标准偏差更大，基于数据计算的Cv将比以相同方式给予更大剂量相同药物和使用相同测定计量的Cv更大。如本文使用的术语“渗透增强剂”，指一种物质或物质的混合物，当其与肽活性物， 诸如去氨加压素一起配制时，具有增加肽应用至鼻粘膜表面(穿过粘膜和进入血流)的级分的作用，即，增加生物利用度。如在本文描述的，许多这种渗透增强剂是已知的。通常， 将渗透增强剂加入到设计用于鼻内给药的肽药物制剂将使肽到达循环的级分增加至少约 25%、优选地至少50%、和最多优选地至少约100%。因此，考虑两种相同组合物(除了组合物1不含增强剂和组合物2包含另外的物质)的鼻内制剂。如果当给予组合物1时，导致50pg/ml的血液浓度，如果组合物2导致至少62. 5pg/ml的血液浓度(25%改善)物质落入增强剂的范围。优选的渗透增强剂将产生约100pg/ml的血液浓度(100%改善)。本发明在此提供在去氨加压素鼻喷雾装置中的改善，其特征在于将更一致的以及更少的去氨加压素剂量通过鼻粘膜表面递送和进入循环以便诱导预定的时间限制的抗利尿作用。鼻喷雾药物产品含有去氨加压素和粘膜渗透增强剂，后者起促进肽药物经鼻粘膜通过的作用。活性物典型地溶解或悬浮在增压、但优选非增压分配器中的溶液或赋形剂(例如，防腐剂、粘度改进剂、乳化剂、缓冲剂等)的混合物中，所述分配器将特定受控量的含有测定量的喷雾递送至一个或两个鼻孔。剂量典型地通过喷雾泵测定，所述喷雾泵典型地是手指或手操纵的。鼻喷雾设计用于排出多个喷雾剂量，例如，10-100或更多。它可设计为通过多次喷雾，例如，两次喷雾，例如，在每个鼻孔一次，或作为单个喷雾给予预期的剂量，或按照患者的重量、性别或成熟度改变剂量，或允许通过患者的抗利尿持续时间来改变。安全喷雾装置的设计目的是尽可能确保，将一致的低浓度的去氨加压素(“目标浓度”)递送至血流，例如，通常不超过足以产生下述最大血液浓度的量15+/-3pg/ml，和优选地低于10pg/ml。在许多情况下，装置将递送实现5+/-3pg/ml或更少的血液浓度的药物的量。实现所述目的的技术困难由下述原因呈现鼻内给予肽，包括去氨加压素的低的和变化的生物利用度，给予的活性物的非常小的量，和低的目标血液浓度。为了促进一致的生物利用度，必需控制活性药物成分/喷雾的浓度和活性物的质量(量或负荷)/喷雾以精确控制活性物进入鼻通道的量。这牵涉药物的制剂和使用已知的方法选择泵喷雾的设计参数。但是，活性物到达鼻粘膜的量可取决于其它因素，喷雾的物理组成(physical composition)，S卩，注射的总量，流体性质诸如粘度，喷雾的动量，和它的微滴的粒径分布。 这些性质还可通过制剂的化学和喷雾喷嘴特征来控制。覆盖在确定生物利用度的这些因素之上的是仅仅到达粘膜的活性物级分的一部分成功地穿过该膜和进入血流。未吸收药物被吞服或以其它方式降解且不是生物可利用的。肽的经粘膜经过通过包括在制剂中的某种充当渗透增强剂的物质来增强。当然，不一致的喷雾操作和患者的特定的鼻解剖学也起部分作用，但是由于这些因素带来的药物摄取的不一致性不能加以控制，除非通过医师指导和/ 或用于清晰和清楚使用的包装说明书的指导且患者遵从所述指导。申请人:发现通过生产开发与本文所公开的内容组合的这些设计原理的鼻内喷雾分配器可安全给予去氨加压素。理想地，设计例如，在成人中治疗夜尿(在夜间中断睡眠的尿排泄)，在儿童中治疗尿床(原发性夜间遗尿症)，或防止患有失禁的人尿床的产品，将由患者在上床时间排尿后使用。理想地，所述剂量将抑制尿生成至少5小时，理想地6-6. 5小时，和可能地长达8 小时。设计在白天中断尿生成几个小时，诸如在汽车旅途中3或4小时的产品将中断尿生成2-3小时。抗利尿间隔结束时，健康机体快速寻求稳态和尿液正常生成。因此，排尿的冲动在下一个小时或下几个小时恢复。本文描述的产品当然还可以在下述情况下使用优选地医师的关照下，用于严重的疾病诸如中枢性尿崩症。当然，由于在服用给定剂量的给定的患者中获得的抗利尿的持续时间将具有不可避免的变异性，上述所有的时间是近似的。但是，本发明实践的目的和作用尽可能的确保， 设计持续过夜的剂量实际上并不产生仅3小时的抗利尿，导致过早醒来或无意识的排泄。 更重要地，本发明实践的作用使抗利尿的间隔持续预料不到地长，例如，10或12小时，从而导致醒来的患者饮水，和可能发展成低钠血症的可能性最小化。当患者的去氨加压素血液浓度超过近端肾小管中的水通道的活化阈值时，尿生成的抑制开始，并且在浓度降至低于所述阈值时结束。在给定个体中足以活化水通道的确切的浓度将是变化的，且它是如此之低以至于难以对其精确测量，但是如在美国专利 7，405，203中公开的，实验表明阈值是稍低于1. Opg/ml、或约0. 5pg/ml，和可能稍微更低。表1说明本发明不同实施方案的某种重要特征。参考该表，它公开了剂量参数，最大的预期血液浓度范围，不同患者群体成员的平均重量，和各群体抗利尿的预期持续时间。 所有列出的剂型仅仅是示例性的，且不应被视作限制性的，除非在权利要求中另有说明。所有这些产品假定一次喷雾等于一次剂量。当然可以采用多次喷雾实现相同的剂量和这可以是希望的，其原因是其促进一致的摄取。最初的两个产品举例说明在成年男性中实现抗利尿用于治疗夜尿的可供选择的方式。它们都产生约5-8pg/ml的Cmax，但是第一个具有10%的生物利用度和递送 1. 0-1. 6 μ g去氨加压素/喷雾，而第二个具有约20%的生物利用度，因此仅需要约一半的活性物/喷雾。它们都向患者的血流递送约100-160ng药物，和该量循环产生所需的血液浓度(Cmax)。设计示例性的产品3治疗儿童遗尿。如果儿童具有35kg的平均重量，用300-400ng 和15%的生物利用度的鼻内剂量，他或她将经历5-7小时的抗利尿。这将使45-70ng去氨加压素递送至儿童的循环和产生所需的5-8pg/ml浓度，所述浓度将降低至低于阈浓度，其原因是正常的清除机制减少药物浓度，直到阈值经过5-7小时后。设计示例性的产品4在例如，平均60kg的女性中诱导短持续时间的尿抑制。在这种情况下，期望所述间隔是短的， 例如，约3小时。这可通过剂量的鼻内给药来实现，所述剂量将产生l_2pg/ml的Cmax。所述血液浓度可通过适当使用分配器递送特征在于15%生物利用度的100-200ng负荷可靠地实现。产品5和6说明仍有设计用于在60kg女性或200kg男性中治疗夜尿或牵涉暂时抑制尿生成的其它疗法的其它产品。表 权利要求
1.安全分配器，用于在患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险，所述分配器包含贮藏库，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻的膜渗透增强剂的组合物，所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于5% ； 出口，所述出口与所述贮藏库连通；手工可操纵的泵，所述泵用于将计量剂量的喷雾形式的所述组合物从所述贮藏库连续分配通过所述出口，并到达患者的鼻内表面，各个喷雾剂量被限定在0. 5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/千克患者体重的范围之内，以便在所述患者群体的成员中实现低于18pg/ml血液的目标Cmax，相同体积的各个连续的喷雾剂量通过药物转运穿过鼻内粘膜的递送足以在所述患者中建立去氨加压素的最大血液浓度(Cmax)，所述去氨加压素的最大血液浓度具有与通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数相同的变异系数。
2.权利要求1的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中建立去氨加压素的 Cmax，所述去氨加压素的Cmax具有在所述皮下剂量的变异系数的50%之内的变异系数。
3.权利要求2的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中建立去氨加压素的 Cmax，所述去氨加压素的Cmax具有在所述皮下剂量的变异系数的25%之内的变异系数。
4.权利要求1-3中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量以连续给予不超过 100%的变化的剂量在所述患者中建立去氨加压素的Cmax。
5.权利要求4的分配器，其中各个连续的喷雾剂量以连续给予不超过50%的变化的剂量通过鼻内递送在所述患者中建立去氨加压素的Cmax。
6.权利要求1-5中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中在下述血液浓度范围(以pg/ml血液为单位)之一内建立去氨加压素的Cmax 1-3、2-5、3-6、4-7、5-8、 6-9、7-10。
7.权利要求1-5中任一项的分配器，其中各个喷雾剂量被限定为在所述患者群体的成员中实现低于约15pg/ml血液的目标Cmax。
8.权利要求7的分配器，其中各个喷雾剂量被限定为在所述患者群体的成员中实现低于约10pg/ml血液的目标Cmax。
9.权利要求1-8中任一项的分配器，进一步包含工具，所述工具用于在分配所述剂量之后的预定的时间段阻断第二所述去氨加压素剂量从所述贮藏库分配。
10.权利要求1-9中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿低于约6小时。
11.权利要求10的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约2-4小时。
12.权利要求1-9中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约4-7小时。
13.权利要求1-12中任一项的分配器，配制用于选自下述的目标群体儿童，重量低于35kg的儿童，重量35-50kg的儿童，成年女性，成年男性，重量50-75kg的女性，重量 70-85kg的男性，和重量超过85kg的男性。
14.权利要求1-13中任一项的分配器，包含具有在20μ m的DlO至约300 μ m的D90范围内的平均体积分布的多种微滴。
15.权利要求1-14中任一项的分配器，其中所述渗透增强剂选自大环酯类，二酯类，酰胺类，二酰胺类，脒类，二脒类，硫酯，二硫酯，硫代酰胺类，酮类或内酯类。
16.权利要求1-15中任一项的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于10%。
17.权利要求16的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于 15%。
18.权利要求17的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于 20%。
19.权利要求1-18中任一项的分配器，不含防腐剂。
20.权利要求1-19中任一项的分配器，其中所述泵防止在所述组合物分配之后被细菌污染的环境空气的回填。
21.权利要求1-20中任一项的分配器，其中所述分配器通过药物转运穿过鼻内粘膜递送在所述患者中建立去氨加压素的血液浓度，所述去氨加压素的血液浓度基本上直接与被分配进入所述患者鼻孔的去氨加压素的质量成正比。
22.安全分配器，用于在患者群体的成员中诱导抗利尿作用，同时减少所述群体的成员可发展成低钠血症的风险，所述分配器包含贮藏库，所述贮藏库其中已经放置含有足以构成多次药物剂量的量的去氨加压素配制剂和鼻的膜渗透增强剂的组合物，所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于5% ；出口，所述出口与所述贮藏库连通；手工可操纵的泵，所述泵用于将计量剂量的喷雾形式的所述组合物从所述贮藏库连续分配通过所述出口，并到达患者的鼻内表面，各个喷雾剂量被限定在0. 5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/千克患者体重的范围之内，以便在所述患者群体的成员中实现低于约15+/-3pg/ml血液的目标 rv^max，所述分配器足以通过药物转运穿过鼻内粘膜递送在所述患者中建立去氨加压素的血液浓度，所述去氨加压素的血液浓度的范围低于约15+/_3pg/ml，基本上直接与被分配进入所述患者鼻孔的去氨加压素的质量成正比。
23.权利要求22的分配器，其中各个连续的喷雾剂量通过药物转运穿过鼻内粘膜递送在所述患者中建立去氨加压素的最大血液浓度(Cmax)，所述去氨加压素的最大血液浓度具有与通过设计为实现相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数50%之内的变异系数。
24.权利要求23的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中建立去氨加压素的 Cmax，所述去氨加压素的Cmax具有在所述皮下剂量的变异系数的25%之内的变异系数。
25.权利要求22-24中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量以连续给予不超过 50%变化的剂量通过鼻内递送在所述患者中建立去氨加压素的(_。
26.权利要求22-25中任一项的分配器，其中各个连续的喷雾剂量在所述患者中在下述血液浓度范围(以pg/ml血液为单位)之一内建立去氨加压素的Cmax :1-3、2-5、3-6、4-7、 5-8,6-9,7-10 ο
27.权利要求22-25中任一项的分配器，其中各个喷雾剂量被限定为在所述患者群体的成员中实现低于约10pg/ml血液的目标Cmax。
28.权利要求22-27中任一项的分配器，进一步包含工具，所述工具用于在分配所述剂量之后的预定的时间段阻断第二所述去氨加压素剂量从所述贮藏库分配。
29.权利要求22- 中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿低于约6 小时。
30.权利要求四的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约2-4小时。
31.权利要求22- 中任一项的分配器，配制成在目标患者群体中诱导抗利尿约4-7小时。
32.权利要求22-31中任一项的分配器，配制用于选自下述的目标群体儿童，重量低于35kg的儿童作为目标群体，重量35-50kg的儿童，成年女性，成年男性，重量50-75kg的女性，重量70-85kg的男性，和重量超过85kg的男性。
33.权利要求22-32中任一项的分配器，包含具有在20μ m的DlO至约300 μ m的D90 范围内的平均体积分布的多种微滴。
34.权利要求22-33中任一项的分配器，其中所述渗透增强剂选自大环酯类，二酯类， 酰胺类，二酰胺类，脒类，二脒类，硫酯，二硫酯，硫代酰胺类，酮类或内酯类。
35.权利要求22-34中任一项的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于10%。
36.权利要求35的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于 15%。
37.权利要求22-36中任一项的分配器，其中所述组合物的特征在于去氨加压素生物利用度高于20%。
38.权利要求22-37中任一项的分配器，不含防腐剂。
39.权利要求22-38中任一项的分配器，其中所述泵防止在所述组合物分配之后被细菌污染的环境空气的回填。
40.权利要求1-39中任一项的分配器在患者中诱导抗利尿作用的用途。
41.权利要求40的用途，在患者的血流中产生不高于15+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
42.权利要求41的用途，在患者的血流中产生不高于10+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
43.权利要求42的用途，在患者的血流中产生不高于7+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
44.根据权利要求40-43中任一项的用途，诱导抗利尿低于约6小时。
45.权利要求44的用途，诱导抗利尿约2-4小时。
46.根据权利要求40-43中任一项的用途，诱导抗利尿约4-7小时。
47.在患者中诱导抗利尿作用的方法，所述方法包括从根据权利要求1-39中任一项的分配器中鼻内给予患者去氨加压素。
48.权利要求47的方法，其中所述给药在患者的血流中产生不高于15+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
49.权利要求48的方法，其中所述给药在患者的血流中产生不高于10+/-3pg/ml的去氨加压素的浓度。
50.权利要求49的方法，其中所述给药在患者的血流中产生不高于7+/-3pg/ml去氨加压素的浓度。
51.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述给药诱导抗利尿低于约6小时。
52.权利要求51的方法，其中所述给药诱导抗利尿约2-4小时。
53.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述给药诱导抗利尿约4-7小时。
全文摘要
本发明公开了一组鼻内的喷雾分配器，所述分配器用于给予均匀低剂量的去氨加压素以便在人类患者中实现安全的抗利尿。本发明的分配器可用于治疗夜尿、原发性夜间遗尿症、失禁、尿频、尿崩症，或其中去氨加压素疗法是有用的或其中安全的暂时抑制尿生成可带来有益的健康效果或增加排泄控制的便利的任意疾病或症状。
文档编号A61M15/00GK102355888SQ200980156096
公开日2012年2月15日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月22日
发明者S·费恩 申请人:阿勒根公司