安全的去氨加压素给药的制作方法

专利名称：安全的去氨加压素给药的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于鼻内给予去氨加压素以便在患者体内诱导抗利尿作用(例如排泄延缓)同时使所述患者患低钠血症的可能性最小化的组合物和装置。
背景技术：
去氨加压素(I-去氨基-8-D-精氨酸加压素，(IDAVPli)是加压素类似物。与加压素相比，去氨加压素具有降低的血管加压活性并且增加的抗利尿活性，并且与加压素不同，去氨加压素不会对血压调节造成不利影响。这使得去氨加压素可以在临床上用于抗利尿而不造成血压明显增加。去氨加压素可以乙酸盐的形式市售获得并且通常被开处方用于原发性夜间遗尿症(PNE)和中枢性尿崩症。去氨加压素是一种小肽并且特征是生物利用度差。为治疗严重疾病例如颅性尿崩症，去氨加压素可静脉内或皮下给予，基本上是100%可生物利用的途径。当以口服、舌下和鼻喷雾给药的市售剂型摄取时，生物利用度较差。口服剂量(丸剂)具有远低于百分之一的生物利用度，产生取决于许多因素的多个药物血液浓度，并产生通常持续时间不确定的抗利尿作用。还已提出了经颊粘膜和经皮的去氨加压素给药。鼻内剂型已经被许可用于治疗PNE，但是目前已宣布所述市售可得的产品(Minirin )用于此用途时不安全。低钠血症是一种其中血浆中的钠浓度过低(例如，低于约135mmol/L)的病症。严重的低钠血症可引起电解质异常，其可导致心律失常、心脏病发作、癫痫发作或中风。当被给予去氨加压素治疗的患者肾中的水通道被去氨加压素激活并且所述患者消耗水性液体时，所述患者出现低钠状态。这可一但不总是一引起血液克分子渗透压浓度降低、钠浓度降低，和随后的神经损伤。使用去氨加压素方案的一些患者在长期顺利服用该药物后突然显示出低钠血症。其他人在治疗方案的极早阶段就产生所述病症。简言之，低钠血症的发生在很大程度上被认为是抗利尿的去氨加压素疗法的随机副作用，其仅能通过在药物发生作用时避免流体摄入才可避免。近来低钠血症所致的死亡已被归因于在去氨加压素的影响下同时过度摄取水。由于这些经验，美国食品药品监督管理局近来已经警告医师应该缩减去氨加压素的使用，去氨加压素不再被标明为适用于某些病症(例如原发性夜间遗尿症(PNE))，并且已将该药物“黑框标注”(Black Boxed)。最近的警告称“某些患者，包括以用于原发性夜间遗尿症(PNE)的[去氨加压素乙酸盐]鼻内制剂治疗过的儿童，具有发生可导致癫痫发作或死亡的严重低钠血症的风险”。目前，对用于治疗PNE的鼻内给予的去氨加压素的核准标签标明所述制剂的生物利用度为3-5%并且建议每天给药10-40微克。用于PNE的去氨加压素的常用鼻内剂量、(20 ug,每个鼻孔10 u g)所达到的平均最大血浆/血清浓度(Cmax)为至少约20-30pg/ml，基于3-5%生物利用度的6至10倍范围计。虽然当用于这些临床适应症时，现有的去氨加压素的制剂已被证实对于许多患者是足够的，但是变化的药效和偶然的低钠血症事件仍然是与上述变化性有关的问题。美国专利7，405，203公开了抗利尿治疗方法和去氨加压素剂型。其公开了用于在人体内活化去氨加压素的抗利尿作用的阈值血浆浓度非常低，低于约1.0pg/ml，并且部分基于该观察结果，所述专利提出所述用途并教导如何制备和使用新型低剂量去氨加压素剂型，所述剂型可基本避免所述随机的且不可预测的低钠血症发作。这是通过给予极低剂量的药物而实现的，所述剂量足以将血液中的去氨加压素浓度提高至仅略高于其阈值(例如，约0. 5pg/ml),所述浓度为约1.0至约10,并且在一些患者中可能高达15pg药物/ml血液， 但优选不高于约10pg/ml。人们发现该低浓度足以诱导持续时间有限且受控的有效抗利尿作用。因此，去氨加压素在健康人中低的血液浓度和已知的约90+分钟的半衰期，可用于控制所述药物活性的“关闭开关(off switch)”并从而限制抗利尿的持续时间。这非常明显地减少了这样的可能性，即在所述药物具有生理学活性的间隔期间患者饮用足够量液体使得该患者的体内稳态机制被压制并且血钠浓度降至危险水平。例如，在夜尿症(夜间自睡眠中醒来以排泄)的治疗中，可在睡觉时给予产生例如5-7pg/ml的血液浓度的低剂量。在不到约半小时(one half hour)的时间内，去氨加压素浓度处于其约7pg/ml的最大量，并且尿生成受到抑制。两小时(一个半衰期)后，去氨加压素浓度降至约3. 5pg/ml，在3. 5小时(第二个半衰期)时，浓度为约I. 75，在5小时时，浓度为约0. 85，在6小时时，浓度已降至活化阈值(在许多患者体内为约0. 5pg/ml)以下并且患者正常产生尿。如果患者在下午11:00时睡觉，则在第一个六小时期间患者几乎不产生或不产生尿液，其膀胱基本上是空的，并且因此其排尿的冲动受到抑制。直到上午5点左右，尿生成恢复并且在一或两小时内患者醒来排尿。作为另一个实例，经鼻内给予或通过经皮或皮内贴剂给予小剂量(约2-3pg/ml)可在恢复正常尿生成之前诱导安全的抗利尿约三小时。鼻内给药是一种吸引人的给药途径，如果有人能够配制一种可始终如一地产生在’203专利中所公开的所需低剂量范围内或附近的去氨加压素血液浓度的鼻内剂型，低钠血症副作用的发生率将被降低或消除，并且所述药物可安全且方便地使用，以及安全地用于治疗严重且麻烦的病症。尽管本领域技术人员清楚地知道如何制备可用的并且可重现地诱导安全的抗利尿作用的低剂量鼻内去氨加压素制剂，但理想的鼻内剂型将——从一次给药至下一次给药并且从一批至另一批——始终如一地产生在较窄的目标血液浓度范围内的血液浓度。也需要配制这种产品以便使滥用(多次给药)的机会最小，所述滥用可导致持续时间较长的抗利尿，并且可能导致发生低钠血症。由于鼻内药物产品在人鼻粘膜中的差异性，其渗透性、每剂的少量活性肽及其自己给药所涉及的许多生理因素，所述产物生物利用度必然因人而异并且因用途而异。

发明内容
本发明提供了一种用于在目标患者人群的成员体内诱导抗利尿作用同时降低所述人群的成员可能会发生低钠血症的风险的方便且安全的鼻内去氨加压素分配器。所述分配器包含储存器，所述储存器中放置有其量足以构成多个药物剂量的包含去氨加压素制剂和鼻内膜渗透促进剂的组合物。所述储存器与出口相连通，并装配有泵，所述泵优选可一次性使用的泵(disposable pump),并且优选可手动驱动(manually actuated)的泵,例如挤压瓶驱动的分配器，或装配于玻璃瓶上的柱塞泵。所述泵使得能够从所述储存器通过所述出口将多个定量剂量以喷雾的形式连续分配至患者的一个鼻孔或两个鼻孔内，以便将数量一致的剂量沉积在鼻内黏膜或其他表面上。所述泵可包括封口(seal)，所述封口可在释放一个剂量的去氨加压素后防止细菌污染过的周围空气进入所述分配器。每次喷雾包含大量微滴(droplet),优选具有平均体积分布在20 ii m (对于D 10)至约300 u m (对于D 90)的范围内。这意指约10%的微滴直径小于约20 y m并且90%的微滴直径小于300 Pm。每次喷雾剂量优选地具有一定重量和去氨加压素 浓度以使得其包含
0.5ng去氨加压素/千克患者体重至75ng去氨加压素/每千克患者体重。例如，一次喷雾剂量可包括约0. 05 ii g至5. Oii g去氨加压素，主要取决于患者的身材和抗利尿作用的所需持续时间。所述喷雾的特征是去氨加压素生物利用度大于约5%，即，所述组合物中约5%至25%的活性成分实际进入所述患者的血流并有利于所述药物的作用，并且剩余药物通常通过消化作用被降解。通常，一次喷雾的生物利用度越高，需要递送至鼻腔内的每次喷雾的去氨加压素越少，反之亦然，目标是在患者人群的成员中更一致地达到目标去氨加压素最大血液浓度(cmax)。当所述喷雾剂量的微滴从所述分配器的喷嘴中喷射出时，它们形成羽流。所述微滴不是以线性流形式喷射出，而是形成通常为圆锥形的羽流。此外，所述微滴在羽流中不是均匀分散的，而是主要靠近所述圆锥的外周移动，使得所述圆锥中每单位体积的微滴数沿垂直于所述圆锥中轴的方向增加。以该方式，距离所述圆锥顶点(所述喷雾装置的喷嘴处)一段距离(例如三厘米)的圆锥体积的轴横截面优选地形成一个微滴的环状圆盘，其在中央的微滴少而大部分浓度分布在外周。在大多数实例中，羽流的横截面基本上为圆形的，虽然一定程度的椭圆性当然是可以容忍的。其中较多微滴更靠近圆锥形体积的外周移动的去氨加压素喷雾羽流促进与鼻腔粘膜表面的接触和更可预测的生物利用度。根据本发明，所述喷雾分配器及其所含组合物的性质的组合，使得各个喷雾剂量可有效地限制患者血流中所产生的去氨加压素的浓度一在每千克基础上一至相对较窄的范围，从而实现相对一致的、时间限制的抗利尿持续时间。换言之，各个连续的喷雾剂量通过将跨鼻内粘膜的药物转运在患者体内建立相对一致的去氨加压素的c_。对于给予相同人的相同分配器的各个剂量，递送至血流的药物量应该相差不多于100%，优选不多于50%。所述分配器的变异系数类似于通过设计用于实现相同目标Cmax的去氨加压素系列皮下剂量所产生的Cmax变异系数。优选地，各个连续喷雾剂量足以通过鼻内递送在患者体内确立这样的去氨加压素的C_，即所述去氨加压素的Cmax在通过设计用于实现相同目标Cmax的去氨加压素连续皮下剂量所产生的Cmax变异系数的约50%之内，更优选约25%之内。该生物利用度的一致性也反映在本发明分配器的另一性质中，S卩，它们用于通过经鼻内粘膜递送的药物转运来在患者中确立与分配至所述患者鼻孔中的去氨加压素质量基本上直接成比例的去氨加压素血液浓度。这允许对患者所需的抗利尿作用长度的自身滴定。通常，去氨加压素的Cniax在约0. 5pg/ml至约10. Opg/ml的Cniax范围内与经鼻给予的去氨加压素的量直接成比例。
目标Cmax的数值是可变化的，其取决于所分配的组合物被设计用于诱导的抗利尿间隔的持续时间。例如，设计用于7-8小时间隔的尿生成抑制的产品可被设计用于提供不大于15+/-3pg/ml的C_。因此，通过举例说明的方式，为儿童设计的7小时产品可具有20%的生物利用度并且每次喷雾的去氨加压素载量为0. 75ii g或750ng。这意指约150ng的药物将到达患者的血流，并且意指33kg ( 75磅)的儿童将达到约15pg/ml的目标C_。相同产品的另一个实施方案可具有10%的生物利用度并且每次喷雾的去氨加压素载量为I. g或1500ng,再次在患者血流中产生约150ng药物和约15pg/ml的目#Cmax。另一示例性产品可被设计用于3-4小时尿中断并且可提供不大于约3pg/ml的C_。例如，为让平均60kg( 130磅)的妇女使用而设计的这类产品可有25%的生物利用度并且每次喷雾包含250ng去氨加压素载量，或15%的生物利用度并且每次喷雾包含350ng去氨加压素载量。在两种情况下，生物可利用的剂量将为约50ng去氨加压素，并且所述Cmax为约3pg/ml。或者，当根据药品说明书或医生指导使用时，每次喷雾递送例如200ng或500ng的单个分配器——例如通过简单地改变每次给药事件所递送的喷雾数——可用于实现，例如，在相同人中抗利尿的不同持续时间或者在75kg儿童或150kg成人中抗利尿的相同持续时间。通常，在给予本发明药物组合物后约20分钟，在治被疗个体体内的每分钟平均排尿量降低至低于约4ml/分钟，优选低于约Iml/分钟，并且停留在该低范围持续所需的时间段，例如180分钟、240分钟、300分钟、360分钟或420分钟。给药后约二十分钟，尿克分子渗透压浓度大于约300m0Smol/kg并且停留在高浓度，持续时间段范围为最高达180分钟、240分钟、300分钟、360分钟或420分钟。本发明剂型的一个主要的并且重要的性质是其在较窄时间范围和剂量范围内每次喷雾一致地递送最大血液浓度，从而避免或最小化偶然递送会导致比预期更长的抗利尿作用和诱发低钠血症的可能性的较大剂量。本文所使用的短语，一致递送，应该用于指与当通过皮下注射给予极低剂量或可能稍微较大剂量的去氨加压素时所观察到的范围类似的范围内是可重复的。所述一致性通常是利用具有更高生物利用度的制剂更容易实现的，并相应地优选生物利用度为至少5%、优选至少10%、更优选至少15%、优选甚至更高的生物利用度。更高的生物利用度是通过利用制剂技术(尤其是使用渗透促进剂)和通过本文所公开喷雾组合物的化学工程而实现。在一个实施方案中，所述分配器可进一步包含用于阻断第二次去氨加压素喷雾分散的工具，或高于某一剂量的连续喷雾(例如，高于约足以产生高于约10-12pg/ml的血液浓度的剂量)，在分配第一次剂量后持续一个预定时间间隔。这可用公开于美国专利7，335，186中的喷雾机构的设计来被动地实现，所述专利的公开内容通过引证的方式纳入本文。或者，活动定时器——通过电池、机械弹簧或分配器中的压缩气体提供动力——可与以下的机构一起包括在内，所述机构本身已知被设计用于预防第二次分散直至经过预定间隔，例如8小时或在6小时至24小时之间的某一时间。这类机构可阻碍产品的滥用并进一步使患者可无意或故意地自己诱导抗利尿作用持续过长时间的机会最小化。在多个实施方案中，所述分配器可被配制用于在目标患者人群中诱导抗利尿作用持续时间低于6小时、在2至4小时之间、或在4至7小时之间。不推荐维持抗利尿状态持续时间多于约8小时。所述目标患者人群可为，例如，儿童、体重少于35kg的儿童、体重为 35至50kg的儿童；成年女性、体重为50至75kg的女性；成年男性、体重为70至85kg的男性或体重多于85kg的男性。本发明除了提供去氨加压素的安全分配器之外，还提供了用于将去氨加压素递送至鼻内腔粘膜表面的喷雾羽流。每个羽流都是包括羽流形式的鼻内去氨加压素剂量的物质组合物，优选从定量剂量喷雾装置的喷嘴经一个时间间隔喷出。所述羽流包括一个体积的移动微滴，所述微滴共同限定一个具有中轴和位于喷雾装置喷嘴处的顶点的圆锥形体积，使得在距离顶点约3厘米或更少距离的表面处圆锥形体积的轴横截面优选地形成微滴的环状圆盘。所述圆锥形体积内的微滴密度沿垂直于轴的方向增加。在所述时间间隔期间形成羽流的微滴最终包括约0. 05 y g至5. 0 y g的去氨加压素，但是并不要求在任意特定瞬间完整的全部剂量均为羽流形式。羽流的微滴优选 由水包油乳液形成；可包括一种或多种渗透促进剂；并且任选地不含防腐剂。目前优选的用于制剂的渗透促进剂为"Hsieh enhancers "(参见U. S. 5, 023, 252),其可购自 CPEX Pharmaceuticals (之前的 Bentley), Exeter, NewHampshire。可用于本发明制备的制品中的Hsieh增强剂类中优选的是公开于美国专利7，112，561和U. S. 7，112，561中那些，目前最优选的增强剂公开于美国专利7，244，703中，例如环十五内酯(cyclopentadecanolide),已知商品名为CPE-215。可使用许多其他增强剂。可配制去氨加压素羽流以用于经粘膜递送足够的去氨加压素至患者血流，从而产生所需的峰值去氨加压素血液浓度(例如，不大于15+/-3pg/ml、10+/-3pg/ml、或7+/_3pg/ml的峰值血液浓度)。目标患者人群(要在其体内达到峰值去氨加压素血液浓度)可包括，例如，体重为35kg的儿童、体重为70kg的成人、体重少于35kg的儿童、体重为35至50kg的儿童；成年女性、成年男性、体重为50至75kg的女性、体重为70至85kg的男性和体重大于85kg的男性。取决于所述目标人群，示例性剂量范围(即，随时间释放入羽流的去氨加压素的总量)可包括，约0. 05 ii g至5. 0 ii g的去氨加压素，约0. 2 ii g至I. 0 ii g的去氨加压素，约0. 5 ii g的去氨加压素，或约0. 75 ii g的去氨加压素。本发明进一步提供了通过鼻内给予患者如上所述的去氨加压素羽流而在所述患者体内诱导抗利尿作用的方法。这些方法允许可靠的给予去氨加压素从而在患者血流中实现安全、有效的峰值去氨加压素浓度。取决于患者和抗利尿作用的所需持续时间，目标峰值去氨加压素浓度可包括，例如，15+/-3pg/ml、10+/-3pg/ml或7+/_3pg/ml的血液中的去氨加压素。如果需要，本发明的方法可用于实现相对较短期的抗利尿作用，例如，少于六小时或两小时至四小时的时间，或更长时间，例如，在约四小时至七小时之间。


图I显示出鼻腔的示意图。图2显示出用于本发明的鼻喷雾装置的示意图。图2A显示出在驱动之前的鼻喷雾装置。图2B显示出驱动所述装置后通过鼻喷雾装置形成羽流。图3是常规喷雾羽流形成阶段的一系列照片，包括形成期、稳定期和分解期。图4是本发明的喷雾羽流形成阶段的一系列照片，包括形成期、稳定期和分解期。图5是喷雾图案的示意图。图6显示出盐水溶液的四种喷雾图案(spray pattern)。
图7显示出去氨加压素安慰剂的四种喷雾图案。图8是用2000ng鼻内给予的本发明去氨加压素组合物治疗的男性和女性的平均排尿量对时间(600分钟)的图。图9是用相同的本发明组合物治疗的男性和女性的平均尿液克分子渗透压浓度对时间的图。图10显示对含去氨加压素的喷雾装置的六次驱动中每次所产生的喷雾图案。图10A-10C显示出在3cm高度处的喷雾图案，图10D-10F显示出在6cm高度处的喷雾图案。
具体实施例方式术语生物利用度用于描述药物的给药剂量中到达体循环的分数。根据定义，当药物是静脉内给予时，其生物利用度为100%。但是，当经其他途径(例如鼻内)给予时，生物利用度由于不完全吸收和其他因素而下降。因此，生物利用度是治疗活性药物到达体循环并且在该作用位点被利用的程度的一个量度。生物利用度差异很大，其取决于所研究药物的化学和物理性质及其给药途径。鼻内给予的本发明组合物的量是指排出喷雾喷嘴并进入鼻孔的量。所递送的本发明组合物的量是指实际到达血流的量，即，成为生物可利用的。蛋白质和肽是较大的脆性分子，其活性通常取决于其三级结构。众所周知，以非注射方式给予的蛋白质和肽治疗剂的生物利用度是较差的并且可变的。本文所使用的变异系数Cv是指以百分比表述的数字，其是当相同药物剂型被以相同方式多次给予相同的人或给予许多不同的人时活性药物进入血流的量和迅速程度的差异性的一个量度。可测量Cniaj^Tmax (达到Cmax时的时间)或AUC (曲线下面积)的变异系数。其经常表述为一系列测量值的标准偏差与这些测量值的平均值之间的比率。通常，与经皮或口服给药相比，任意药物的静脉内或皮下给药都将具有固有地较小的Cv。去氨加压素的鼻内给药的特征是不仅有差的生物利用度，而且还有高的Cv。因此，基于每次鼻喷雾剂量所达到的c_，市售可得的Minirin .鼻喷雾产品具有高的cv，为皮下注射的2-2. 5倍。因此，以表面上相同的方式使用相同药物的相同体重的两个患者可经历的变化范围较大的去氨加压素血液浓度，例如，如使用Cniax测量时,其可具有六至十倍的范围。变异系数是根据所测量的血液浓度计算得到。因此，用于进行包含原数据的测量的分析技术的不精密性将产生Cv。与具有较小误差棒的测定法相比，具有大的固有误差棒的测定法将产生更高的测量Cv。当在测定法的动态范围的下限进行测量时，其中所述测量的标准偏差较大，基于所述数据计算得到的Cv将比经相同方式给予并用相同测定法测量的较大剂量相同药物的Cv更大。本文所使用的术语“渗透促进剂”是指一种物质或物质的混合物，当与活性肽(例如去氨加压素)一起配制时其具有增加施用于鼻粘膜表面的肽穿过粘膜并进入血流的分数的作用，即，增加生物利用度。许多这类渗透促进剂如本文所述是已知的。通常，将渗透促进剂加入至设计用于鼻内给药的肽药物制剂中将使到达循环的肽的分数增加至少约25%，优选至少50%，最优选至少约100%。因此，考虑相同组合物的两种鼻内制剂，区别只是组合物I不含促进剂，而组合物2包含一种额外的物质。如果组合物I——当被给予时——产生50pg/ml的血液浓度，如果组合物2产生至少62. 5pg/ml (25%的改进)的血液浓度，则所述物质落入促进剂的定义中。优选的渗透促进剂将产生约100pg/ml的血液浓度(100%的改进)。本文所使用的术语“长轴(major axis)”指可被画入实际喷雾图案中并横穿过所述图案的最长的弦，以基本单位(mm)计。本文所使用的术语“短轴(minor axis)”指可被画入实际喷雾图案中并横穿过所述图案的最短的弦，以基本单位(mm)计。本文所使用的术语“椭圆率(ellipticity)”指长轴与短轴的比率。
本文所使用的术语“D1(l”指微滴直径，其中样品的总液体体积的10%由较小直径(Pm)的微滴组成。本文所使用的术语“D5(l”指微滴直径，其中样品的总液体体积的50%由较小直径(Pm)的微滴组成。，也称为质量中位直径。本文所使用的术语“D9(l”指微滴直径，其中90%的总液体体积的样品由较小直径(Pm)的微滴组成。。本文所使用的术语“跨距(span)”是指分布宽度的量度，其中较小的数值与较窄的分布相关。本文所使用的术语“ ％RSD”是指相对标准偏差百分数，标准偏差除以所述系列的平均值并乘以100，也称为％cv。本发明提供了对去氨加压素鼻喷雾装置的改进，其特征是通过鼻粘膜表面递送并进入更一致且更低的去氨加压素剂量的循环中以便诱导具有预定的时间限制的抗利尿作用。鼻喷雾药物产品包含去氨加压素和用于促进所述肽药物穿过鼻粘膜的粘膜渗透促进齐U。所述活性物通常溶解或悬浮于溶液或赋形剂(例如，防腐剂、粘度改进剂、乳化剂、缓冲剂等)的混合物中，在加压但优选非加压的、递送包含定量剂量的喷雾的特定受控量至一个或两个鼻孔中的分配器中。剂量通常是通过喷雾泵计量，其通常为手指或手驱动。所述鼻喷雾被设计用于排出多个喷雾剂量，例如，10-100个或更多个。鼻喷雾可被设计用于以多次喷雾给予预期剂量，例如两次喷雾，例如每个鼻孔一次喷雾，或单次喷雾；或根据体重、性别或患者的成熟度而变化剂量；或允许根据患者的抗利尿作用持续时间而变化。安全喷雾装置的设计目标是确保一致的低去氨加压素浓度(所述“目标浓度”)递送至血流，例如，通常不大于足以产生15+/-3pg/ml、优选低于10pg/ml的最大血液浓度的量。在许多情况下，所述装置将递送达到5+/-3pg/ml或更低的血液浓度的药物的量。达到该目标的技术困难表现为鼻内给予的肽(包括去氨加压素)的低且可变的生物利用度，表现为所给予的活性物的量太少，并表现为低的目标血液浓度。为促使实现一致的生物利用度，必须控制每次喷雾的活性药物成分的浓度和每次喷雾的活性物的质量(量或载量)从而精确控制进入鼻通道的活性物的量。这涉及使用已知方法配制所述药物和选择所述泵喷雾的设计参数。但是，到达鼻粘膜的活性物的量可取决于其他因素，取决于喷雾的物理组成，即，喷出的总量、流体性质(例如粘度)、喷雾的动量及其微滴尺寸分布。这些性质也受所述制剂的化学性质和喷雾喷嘴性质控制。覆盖决定生物利用度的这些因素仅是一部分到达粘膜的活性物级分成功地穿过该粘膜并进入血流。未吸收的药物被吞咽或被降解并且不是生物可利用的。肽的跨粘膜通行可通过被包括在作为渗透促进剂作用的某些物质的制剂中而增强。当然，不一致的喷雾程序和患者具体的鼻构造也起作用，但是由于这些因素导致的药物摄取的不一致性不能控制，除非通过医生和/或明确和清楚的且患者会遵照的使用包装说明书来进行控制。申请人:发现可通过组合利用本文所公开的设计原理制备鼻内喷雾分配器而安全地给予去氨加压素。设计用于治疗成人夜尿症(干扰睡眠的夜间排尿)、用于治疗儿童尿床(原发性夜间遗尿症)或用于防止患有失禁的人尿床的产品，理想地将在睡前排尿后被患者摄取。理想地，所述剂量将抑制尿生成持续至少五小时，理想地六至六个半小时，并且可能高达八小时。设计用于在日间干扰尿液生成持续数小时(例如汽车旅程持续三或四小时)的产品，应该干扰尿液生成持续二至三小时。在抗利尿间隔的末期，健康机体会迅速寻求内环境稳定并且正常生成尿液。因此，排尿冲动在接下来的一小时或接下来的数小时内恢复。本文所述的产品当然也可(优选地在医生护理下)用于更严重的疾病例如中枢性尿崩症。当然，上述的所有时间均为近似的，因为摄取给定剂量的给定人体内所达到的抗利尿作用持续时间将具有一定的不可避免的差异性。但是，实施本发明的目的和作用是确 保设计用于持续整夜的剂量实际上不只产生三小时的抗利尿作用而导致早醒或不自主的排尿。更重要地，实施本发明的作用是使抗利尿作用的间隔持续出乎意料地长(例如10或12小时)从而导致觉醒的患者饮用液体并可能发生低钠血症的可能性最小化。尿生成抑制开始于患者的去氨加压素血液浓度超过邻近肾小管中水通道的激活阈值时，结束于该浓度降至所述阈值以下时。在给定个体体内足以激活水通道的准确浓度是可变的，并且所述阈值是如此低以至于难以精确测量，但如美国专利7，405，203公开的，试验表明所述阈值略低于I. Opg/ml，或约0. 5pg/ml，并且可能略微更低。表I举例说明本发明多个实施方案的某些重要特征。参考所述表格，其公开了剂量参数、最大预期血液浓度范围、多个患者人群中成员的平均体重和每个人群的预期抗利尿作用持续时间。所有列出的剂型均仅是示例性的并且不应被认为是限制性的，除非在权利要求中另外说明。所有这些产品均假定一次喷雾等于一个剂量。当然，多次喷雾可用于达到相同剂量并且这可能是促使实现一致的摄取所需的。前两个产品举例说明了为达到抗利尿作用以治疗成年男性夜尿症的备选方式。二者均产生约5-8pg/ml的Cmax，但第一个产品具有10%的生物利用度并且每次喷雾递送
I.0-1. 6u g去氨加压素，同时而第二个产品具有约20%的生物利用度，所以每次喷雾仅要求约一半的活性物。二者均递送约100-160ng的药物至患者血流，并且该量循环以产生所需的血液浓度(Cmax)。示例性产品3设计用于治疗儿童遗尿症。如果儿童平均体重为35kg，则他或她会经历5-7小时的抗利尿作用，鼻内剂量为300-400ng且生物利用度为15%。这将递送45-70ng的去氨加压素至儿童的血液循环并产生所需的5-8pg/ml浓度，其将降至阈值浓度以下，因为正常的清除机制会减少药物浓度直至五至七小时之后药物浓度低于所述阈值。示例性产品4设计用于在例如平均60kg的女性体内诱导短持续时间的尿抑制。在这种情况下，需要间隔较短，例如约三小时。这可通过鼻内给予会产生l_2pg/ml的Cmax的剂量来实现。该血液浓度可适当使用递送特征是15%生物利用度的100-200ng载量的分配器而可靠地达到。产品5和6仍举例说明了设计用于夜尿症治疗的其他产品或涉及在60kg女性或200kg男性体内短暂抑制尿生成的其他治疗剂。表I
权利要求
1.一种物质的组合物，其包含从定量剂量喷雾装置的喷嘴在一段时间间隔喷射出的羽流形式的鼻内去氨加压素剂量， 所述羽流包含一个体积的移动微滴，其共同限定了一个具有中轴和位于所述喷雾装置喷嘴处的顶点的圆锥形体积，其中圆锥形体积内的微滴密度(每单位体积的微滴数)沿垂直于所述轴的方向增加，所述微滴总共包含约0. 05y g至5. Oil g的去氨加压素，所述羽流的作用是增加微滴与鼻腔内粘膜表面的接触。
2.权利要求I的组合物，其中所述微滴包含水包油乳液。
3.权利要求I或2的组合物，其中所述圆锥形体积的轴横截面在距其顶点约3cm或更少的表面上形成一个微滴的环状圆盘。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其特征在于所述羽流可有效地跨粘膜递送足够的去氨加压素至体重为70kg的患者的血流中，以产生不高于15+/-3pg/ml的去氨加压素血液浓度。
5.权利要求4的组合物，其特征在于所述羽流可有效产生不高于10+/-3pg/ml的去氨加压素血液浓度。
6.权利要求4的组合物，其特征在于所述羽流可有效产生不高于7+/-3pg/ml的去氨加压素血液浓度。
7.权利要求I的组合物，其特征在于所述羽流可有效地跨粘膜递送足够的去氨加压素至体重为35kg的患者的血流中，以产生不高于15+/-3pg/ml的去氨加压素血液浓度。
8.权利要求7的组合物，其特征在于所述羽流可有效产生不高于10+/-3pg/ml的去氨加压素血液浓度。
9.权利要求7的组合物，其特征在于所述羽流可有效产生不高于7+/-3pg/ml的去氨加压素血液浓度。
10.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述微滴总共包含约0.05 ii g至I. 0 ii g的去氨加压素。
11.权利要求10的组合物，其中所述微滴总共包含约0.2 i! g至I. Oil g的去氨加压素。
12.权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述微滴总共包含约0.g的去氨加压素。
13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述微滴总共包含约0.75ii g的去氨加压素。
14.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述微滴进一步包含渗透促进剂。
15.一种在患者体内诱导抗利尿作用的方法，所述方法包含经鼻内给予患者权利要求1-14中任一项的组合物。
16.权利要求15的方法，其中所述给药在患者血流中产生不高于15+/-3pg/ml的去氨加压素浓度。
17.权利要求15的方法，其中所述给药在患者血流中产生不高于10+/-3pg/ml的去氨加压素浓度。
18.权利要求15的方法，其中所述给药在患者血流中产生不高于7+/-3pg/ml的去氨加压素浓度。
19.权利要求15-18中任一项的方法，其中所述给药诱导抗利尿作用，持续少于约6小时。
20.权利要求19的方法，其中所述给药诱导抗利尿作用，持续约2至4小时。
21.权利要求15-18中任一项的方法，其中所述给药诱导抗利尿作用，持续约4至7小时。
22.—种安全分配器，用于在患者人群的成员体内诱导抗利尿作用，同时降低所述人群的成员发生低钠血症的风险，所述分配器包含 储存器，其中放置有包含其量足以构成多个药物剂量的去氨加压素制剂和鼻内膜渗透促进剂的组合物，所述组合物的特征是去氨加压素生物利用度大于5% ； 与所述储存器相连通的出口 ；和 手动驱动的泵，用于将测量剂量的所述组合物以喷雾形式从所述储存器经过所述出口连续分配至患者的鼻内表面， 喷雾的各个剂量均包含约0. 05 ii g至5. 0 ii g的去氨加压素并产生液体喷雾微滴的圆锥形羽流，其边缘处的微滴密度(微滴数/单位体积)大于其内部体积处的密度以便促进微滴与近端鼻粘膜的接触。
23.权利要求22的分配器，其包含平均体积分布在20ii m——对于DlO——至约300 um——对于D 90——范围内的大量微滴。
24.权利要求22或23的分配器，其中所述组合物的特征是去氨加压素的生物利用度大于 10% O
25.权利要求22-24中任一项的分配器，其中所述组合物的特征是去氨加压素的生物利用度大于15%。
26.权利要求22-24中任一项的分配器，其中所述组合物的特征是去氨加压素的生物利用度大于20%。
27.权利要求22-26中任一项的分配器，其不含防腐剂。
28.权利要求22-27中任一项的分配器，其中所述的泵防止在分配所述组合物之后，细菌污染的周围空气的回填。
29.权利要求22-28中任一项的分配器，其进一步包含以下工具，即所述工具用于在分配第一独立剂量后阻断从所述储存器中分配第二独立剂量，持续预定时间间隔。
30.权利要求22-29中任一项的分配器，其中独立剂量包含约0.05 ii g至I. 0 ii g的去氨加压素。
31.权利要求22-29中任一项的分配器，其中独立剂量包含约0.2iig至l.Oiig的去氨加压素。
32.权利要求22-29中任一项的分配器，其中独立剂量包含约0.5 ii g的去氨加压素。
33.权利要求22-29中任一项的分配器，其中独立剂量包含约0.75 ii g的去氨加压素。
34.权利要求22-33中任一项的分配器，其中所述分配器通过跨患者鼻内粘膜的药物转运，确立了与分配进入患者鼻孔内的去氨加压素质量基本上成正比的去氨加压素血液浓度。
35.权利要求22-34中任一项的分配器，其中配制独立剂量以在患者人群的成员体内达到低于18pg/ml血液的目标Cmax，其中所述患者人群选自儿童一体重少于35kg的儿童、体重为35至50kg的儿童，以及成年女性、成年男性-体重为50至75kg的女性、体重为70至85kg的男性和体重多于85kg的男性。
36.权利要求35的分配器，其中独立剂量在70kg患者体内达到低于18pg/ml血液的目标 Qiiax。
37.权利要求35的分配器。其中独立剂量在70kg患者体内达到低于15pg/ml血液的目标Cmax。
38.权利要求35的分配器，其中独立剂量在70kg患者体内达到低于10pg/ml血液的目标 Qiiax。
39.权利要求35的分配器，其中独立剂量在35kg患者体内达到低于18pg/ml血液的目标 Qiiax。
40.权利要求35的分配器，其中独立剂量在35kg患者体内达到低于15pg/ml血液的目标 Qiiax。
41.权利要求35的分配器，其中独立剂量在35kg患者体内达到低于10pg/ml血液的目标 Qiiax。
42.权利要求35-41中任一项的分配器，其中独立剂量在所述患者体内确定具有以下血液浓度(以pg/ml血液计)之一的去氨加压素的Cmax : 1-3、2-5、3-6、4-7、5-8、6-9、7-10。
43.权利要求35-42中任一项的分配器，其被配制为在所述患者体内诱导少于约6小时的抗利尿作用。
44.权利要求43的分配器，其被配制为在所述患者体内诱导约2至4小时的抗利尿作用。
45.权利要求35-42中任一项的分配器，其被配制为在所述患者体内诱导约4至7小时的抗利尿作用。
46.权利要求35-45中任一项的分配器，其中所述分配器通过跨患者鼻内粘膜的药物转运，确立了与分配进入所述患者鼻孔内的去氨加压素质量基本上成正比的并且低于约15+/-3pg/ml的去氨加压素血液浓度。
47.权利要求22-46中任一项的分配器，其中独立剂量确立一个去氨加压素的Cniax，其变异系数在设计用于达到相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数的50%范围内。
48.权利要求47的分配器，其中独立剂量确立一个去氨加压素的Cmax，其变异系数在设计用于达到相同目标Cmax的去氨加压素皮下剂量所产生的Cmax的变异系数的25%范围内。
49.权利要求22-48中任一项的分配器，其中独立剂量以变化不大于100%的连续给药剂量确立了去氨加压素的C_。
50.权利要求49的分配器，其中独立剂量以变化不大于50%的连续给药剂量确立了去氨加压素的Cmax。
全文摘要
本发明公开了一类用于给予均匀低剂量的去氨加压素以便在人类患者中实现安全的抗利尿作用的鼻内喷雾分配器。本发明的分配器可用于治疗夜尿症、原发性夜间遗尿症、失禁、尿频、尿崩症或者任意这样的疾病或综合征，即其中去氨加压素治疗是有用的或者其中对尿生成的安全短暂抑制可在排尿控制中产生有益的健康效果或增加的方便性。
文档编号A61K38/00GK102647993SQ201080036875
公开日2012年8月22日 申请日期2010年6月15日 优先权日2009年6月18日
发明者S·菲因 申请人:阿勒根公司