作为催产素/加压素V1a受体拮抗剂的吡咯烷衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及对催产素受体和/或加压素 via受体具有括抗作用的式(3Z，5S)-5-(^ 基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-联苯-4-基)幾基]化咯烧-3-酬0-甲基朽的化合物和/或其活 性代谢物，设及它们的制备方法、包含它们的药物组合物W及它们在医学中的用途。
【背景技术】
[0002] 催产素(0T)是一种通过激活催产素受体(0T-R)来介导其生理学作用的环状九肤， 所述催产素受体是一种属于类似于精氨酸加压素受体的G蛋白-偶联受体类的细胞膜受体。 催产素(0T)的一个重要作用是在分娩过程中引起哺乳动物的子宫收缩。子宫的重复、一致 且规律的收缩会造成子宫颈扩张、胎膜破裂并且导致胎儿分娩。提前分娩（premature labor)是当运些收缩在足月妊娠前发生的时候。子宫活动度在早产时的增加是未足月分娩 (preterm labor)的最常见表现。
[0003] 提前分娩导致不想要的早产(premature birth),运是一个严重的健康问题-- 其仍是围产期死亡率和严重发病率的主要原因，特别是在早产婴儿中比在足月婴儿中更常 见的呼吸窘迫综合征、脑室内出血、支气管肺发育不良和坏死性小肠结肠炎的主要原因。长 期损伤如大脑性麻搏、视觉缺陷和听力损失在早产婴儿中也更为常见。目前，尽管产科医学 上有显著改进，早产(preterm bbth)仍是工业化国家中婴儿死亡率和发病率的主要原因， 其造成用于早产儿的新生儿重症监护的高成本。当考虑到早产分娩相关疾病（如呼吸窘迫 综合征、屯、脏病、大脑性麻搏、癒痛症、和严重的学习障碍）的健康护理提供时，其实际的社 会成本甚至更高。未足月分娩的管理代表产科领域中的一个重要问题。
[0004] 0T/0T-R系统在哺乳动物--特别是人类--中启动分娩时发挥重要作用。在分 娩开始前和分娩期间，0T-R密度在子宫肌层中显著增加。还认为在人类分娩前局部的0T肤 类激素浓度显著增加。当子宫获得收缩能力时，孕酬的高循环浓度诱导子宫静止。足月前不 久，血浆孕酬浓度降低，0T-R在子宫中的表达显著增加，0T被释放并且子宫收缩活性增加。 足月时，收缩上升到顶点，导致由两个相互作用的正反馈回路引起的分娩。第一个回路为局 部子宫回路:在子宫自身内，收缩性的前列腺素产生并且释放W响应0T和子宫收缩。运些前 列腺素可在胎膜的宫颈成熟和弱化中发挥进一步的作用。第二个回路设及下丘脑:在响应 子宫收缩W及阴道和宫颈的扩张时，下丘脑中的大细胞性催产素神经元提高它们的活性， 导致0T从其位于脑垂体后叶中的轴突终末中释放。所释放的0T对子宫起作用，既刺激前列 腺素的进一步产生，还进一步帮助子宫收缩。
[0005] 因此，通过括抗0T-R来阻断0T的作用可能代表用于治疗与0T-R活性相关的疾 病一一特别是未足月分娩一一的很有吸引力的模式。
[0006] 宫缩抑制剂，即子宫松弛剂，已在临床研究中用于未足月分娩的药物治疗。大部分 的运些试剂未经药物核准而使用。它们在延长妊娠期方面(如果有的话)显示出非常有限的 功效，并且没有明确证明可改善新生儿结果。当前的宫缩抑制剂非常频繁地与不想要的对 女性、胎儿或新生儿的副作用相关。运类宫缩抑制剂包括0-2-肾上腺素能激动剂、前列腺素 合成抑制剂、硫酸儀、硝酸供体和巧离子通道阻滞剂。β-2-肾上腺素能激动剂(如利托君或 特布他林)造成屯、血管和新陈代谢的许多副作用(包括母体屯、动过速、屯、惇、低血压、甲状腺 功能的改变和胎儿与新生儿低血糖、屯、动过速）。利托君不再被FDA批准。巧离子通道阻滞剂 硝苯地平也是用于试图终止收缩的药物。可发生的一些副作用包括面部潮红、头疼、恶屯、、 屯、惇和头晕。已使用全前列腺素合成抑制剂(NSAID)吗I噪美辛。其对胎儿也有如下严重的影 响：动脉导管收缩、肺动脉高血压、羊水过少的肾功能降低、脑室内出血、高胆红素血症、坏 死性小肠结肠炎。母体的副作用包括母亲的腹部不适、恶屯、、呕吐、抑郁和阵发性眩晕。另一 NSAID是舒林酸，其具有与吗I噪美辛类似的副作用特性。对于硫酸儀，苔萃分析未能支持其 作为一种宫缩抑制剂。女性报告了重要的副作用如潮红、嗜睡、头疼、肌无力、肺水肿和屯、搏 停止。已暴露于硫酸儀的新生儿可能出现嗜睡、张力减退、呼吸抑制、骨骼问题、骨质减少和 骨折。最近，抑A劝告健康护理专业人员不要使用硫酸儀超过5-7天W停止妇女的未足月分 娩。
[0007]阿托西班，一种双重加压素 via受体与0T-財封亢剂，其在抓上市并用于停止宫缩和 延迟未足月分娩若干天。阿托西班是一种不可经口服生物利用的并且必须经肠胃外给药的 肤。其在循环中被酶快速降解，并且其使用限于最多48小时。
[000引另外，开发了非肤的0T-R括抗剂如化咯烧衍生物(W0 01/72705、W0 02/102799、W0 2002/074741、WO 2004/005249)作为异构体的混合物。
[0009]仍然存在对用于治疗与0T-R活性相关的疾病一一特别是未足月分娩一一的有效 且经口服的选择性的0T-R括抗剂的显著未满足的需要。
【发明内容】
[0010]本发明提供了式(3Z，5S)-5-婚基甲基)-1-[皆-甲基-!，！/-联苯-4-基)幾基]化 咯烧-3-酬0-甲基目亏的化合物，和/或其活性代谢物。
[00·Μ ]本发明还提供了式(3Z，5S)-5-婚基甲基)-!-[ (2/-甲基-1，！/-联苯-4-基)幾基] 化咯烧-3-酬0-甲基目亏的化合物，和/或其活性代谢物，用作含所述化合物的药剂和药物组 合物。
[001引还提供了式（3Z，5S)-5-婚基甲基)-1-[皆-甲基-1，！/-联苯-4-基)幾基]化咯 烧-3-酬0-甲基目亏的化合物，和/或活性代谢物，用于治疗和/或预防与催产素受体活性和/ 或加压素 Via受体活性相关的疾病。
[0013]本发明还提供了制备和分离W基本上纯的形式的式（3Z，5S)-5-(^基甲基）-1-[(2/-甲基-!，！/-联苯-4-基)幾基]邮咯烧-3-酬0-甲基目亏的化合物，和/或其活性代谢物。
【具体实施方式】
[0014]本发明设及式(3Z，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-!，！/-联苯-4-基)幾基]化咯 烧-3-酬0-甲基朽的化合物、和/或其活性代谢物，所述化合物的0-甲基朽的官能团为Z同分 异构的构型。
[001引式(3E，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-1，！/-联苯-4-基)幾基]邮咯烧-3-酬0-甲基朽的化合物与本发明化合物的区别在于0-甲基朽官能团为E同分异构的构型。
[0016]本文使用的术语"其活性代谢物"是指具体指定的化合物一一在本文情况下为 (3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2'-甲基联苯-4-基)幾基]邮咯烧-3-酬ο-甲基朽一一 经体内或体外代谢产生的产物，并且该产物表现出与（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲 基-1，1/ -联苯-4-基)幾基]化咯烧-3-酬0-甲基朽相同的生物学活性。
[0017]使用本领域已知的常规技术可鉴定（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-联苯-4-基)幾基]化咯烧-3-酬0-甲基朽的活性代谢物，并且使用如本文所述的那些测试测 定它们的活性。例如，运类代谢物可由所给予的Z型的氧化、葡萄巧酸化或其他结合、水解、 还原等得到。因此，本发明包括(3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-联苯-4-基)幾 基]化咯烧-3-酬0-甲基朽的活性代谢物，包括通过包含将本发明的化合物与哺乳动物接触 一段足W产生其代谢产物的时间的方法产生的化合物。运类代谢物也可在体外通过相应的 (3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1，！/-联苯-4-基)幾基]邮咯烧-3-酬0-甲基朽的氧 化、还原、水解、葡萄巧酸化或其它结合转换而产生。（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1，1/ -联苯-4-基)幾基]化咯烧-3-酬0-甲基目亏的活性代谢物的实例包括如下所示结构的化 合物：
[001 引
[0019]
[0020] 在给药至接受者时能够转化为如上所述的（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1，1/ -联苯-4-基)幾基]化咯烧-3-酬0-甲基目亏的化合物和/或其活性代谢物的化合物被称 为"前药"。例如，前药可W在体内，例如，通过血液中的水解作用，转化为其具有药学作用的 活性形式。可药用的前药记载于T.Higuchi and V. Stella,Pro化ugs as Novel Delivery Systems，Vol. Hof the A.C.S. Symposium Series(1976);"Design of Prodrugs" ed . H. Bundgaard，Elsevier ,1985;和记载于 Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其W引用的方式纳入本文。
[0021 ] 通过如在例如W02004/005249和W02005/082848中公开的那些方法产生本发明的 化合物。但是，所述化合物W包含(3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-联苯-4-基） 幾基]化咯烧-3-酬0-甲基朽和(3E，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-联苯-4-基)幾 基]化咯烧-3-酬0-甲基朽的同分异构混合物（3Z/E，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1， 1^-联苯-4-基)幾基]化咯烧-3-酬0-甲基朽的形式合成和获得。
[0022]因此，本发明设及式(32作，55)-5-巧圣基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-联苯-4-基)幾 基]邮咯烧-3-酬0-甲基目亏的化合物和/或其活性代谢物，其包含至少85%至100%的式(3Z， 55)-5-(?基甲基)-1-[ (2/-甲基-1,1/-联苯-4-基)幾基]化咯烧-3-酬ο-甲基朽的化合物 和/或其代谢物，优选85%至99.9%、更优选90%至99.9%、甚至更优选95%至99.9%的所 述化合物。
[0023] 或者，本发明设及W基本上纯的形式提供的式(3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲 基-1，1/ -联苯-4-基)幾基]化咯烧-3-酬0-甲基目亏的化合物和/或其活性代谢物。
[0024] 本文使用的术语"基本上纯的"是指W基本上不含其他化合物的形式提供的化合 物。所述巧他化合物'的实例包括(3E，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-!，！/-联苯-4-基） 幾基]化咯烧-3-酬0-甲基朽、（3Z，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-联苯-4-基)幾 基]邮咯烧-3-酬、（3Z，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-1，！/-联苯-4-基)幾基]邮咯烧-3-酬朽、（3R，5S)-5-(^基甲基)-1-[(2/-甲基-1,1/-联苯-4-基)幾基]-3-甲氧基氨基-化咯 烧、（3S，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-!，！/-联苯-4-基)幾基]-3-甲氧基氨基-化咯烧、 (32诚)-5-(0-[(2'-甲基-1，1'-联苯-4-基)幾基]邮咯烧-3-酬0-甲基目亏和（36,55)-5-(0-[(2/ -甲基-1，！/ -联苯-4-基)幾基]邮咯烧-3-酬0-甲基月亏。
[00对最优选地，基本上不含式(3E，5S)-5-婚基甲基)-1-[(2/-甲基-!，！/-联苯-4-基） 幾基Μ咯烧-3-酬0-甲基朽的