专利名称：康瑞系列化合物的亚胺类似物及其合成方法
技术领域：
本发明属于一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种康瑞系列化合物的亚胺类似物的合成方法。
背景技术：
一百多年前，人们就已发现，肿瘤组织较正常组织富含血管，而肿瘤血管内皮细胞增殖速度较正常组织中的内皮细胞增殖速度高50倍以上。1971年Folkman提出肿瘤生长是依赖血管的。使用血管抑制因子对肿瘤血管有相对特异性作用，而对正常组织内的血管不会造成明显影响。这一领域正成为肿瘤研究的热点及肿瘤治疗的新方法。
Combretastatin A-4(CA4)是从南非Combretum caffrum树干中提取分离的，是具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物。(美国专利，Feb，22，1998；4,996,237)。由于这种化合物溶解性差，经磷酸化产生前体药Combretastatin A-4磷酸钠(CA4P)(美国专利Jul，23，1993，5,561,122)，其体内抗肿瘤活性大大提高，CA4P在体内迅速去磷酸化生成CA4，血浆半衰期为30min。CA4直接作用于内皮细胞，诱导增殖的内皮细胞凋亡，从而抑制血管生成。
与癌症化疗药物相比较，化疗药物几乎对体内所有快速分裂增殖的细胞包括癌细胞产生抑制或毒杀作用，即它们在对抗癌细胞增殖的同时，对骨髓细胞、胃肠粘膜上皮细胞及其他组织器官中快速分裂的细胞有很大的毒副作用。因此，这些抗癌药物对正常细胞产生的毒副作用及药物抗性作用是难以克服的。通过研究证实CA4P可以抑制为癌细胞提供养分的血管组织生长，但它不会破坏正常的血管。而利用放射性治疗作为补充，则可能彻底摧毁癌细胞，同时这种综合疗法的副作用也很小。
OXiGENE已于2001年完成CA4P接近100例在美国和欧洲三中心的I期临床研究，在爱尔兰癌症临床研究中心(25例)，磁共振成像证实CA4P的安全剂量内能明显的减少恶性肿瘤的血流量。研究人员还证实，静脉滴注CA4P，在4-6h内肿瘤血流量明显减少。在英国34例的临床研究中同样表明CA4P能够减少肿瘤血流量，剂量限度毒性显示有轻微的共济失调。在宾夕法尼亚大学这37例临床研究中，观察非剂量限度心脏毒性，有6例呈现临床关联病症稳定程度，剂量限度毒性有肿瘤疼痛现象。
在糖尿病型增生性视网膜病变的小鼠中，CA4P呈剂量依赖性抑制血管形成，且没有明显的副作用。在角膜和成视网膜细胞瘤动物模型中，CA4P能够抑制其血管生成。在人乳腺癌和卵巢癌小鼠模型中，CA4P与顺铂或环磷酰胺合用，能够快速的抑制血管生成和广泛的主体瘤的坏死。
CA4P不仅在实体瘤上的研究取得进展，在治疗各种眼科疾病状况下异常血管形成方面亦取得突破性进展，有可能成为治疗增生性视网膜病变的新型药物。根据美国眼协会(NEI)的统计，在1050万确诊有糖尿病的美国人中，约40-50％的病人患有不同程度的糖尿病性视网膜病变。NEI统计表明情况非常严重，每年足以使60万-70万个美国人视觉丧失，2.4万人失明。
派生Combretastatin A-4的工作已经包括形成CombretastatinA-4磷酸盐衍生物。这样的例子如美国专利5,561,122所述。和中国专利01803140所述，虽然这些前体药物盐在一定程度提高了天然Combretastatin A-4的溶解性和吸湿性等问题，但没有提高Combretastatin A-4的生物利用度，药效作用不明显。
发明内容
本发明的目的在于提供一种康瑞(Combretastatin)系列化合物的亚胺类似物及其合成方法，该化合物使Combretastatin A-4的生物利用度得以提高，使得药效作用更加明显。
本发明的技术方案一种康瑞系列化合物的亚胺类似物，特征是它是具有共同的结构且相互替代后得到相同结果的化合物，其分子式为如下两种通式(I)
其中所说的(I)是目标化合物A-1，A-2，A-4，B-1，B-3的类似物的通式，所说的R1、R2、R3、R4分别为下表所示
所说(II)通式中R2R1为H的各种烷基-CN类取代基，R＝H，Na+，K+，NH4+可与酚生成盐的各种含氮有机化合物。
上述所说的第(I)种通式上的一个或两个-OH可以磷酰化，从而得到下述通式的化合物
R＝H，Na+，K+，NH4+能与磷酸类生成盐的各种含氮化合物如有机胺，氨基酸。
上述所说的第(II)种通式上的R可以为磷酰化合物，得到如下通式 R3，R4＝Na+，H，K+，NH4+，可与磷酸类生成盐的各种有机胺，氨基酸。
上述所说的一种Combretastatin系列化合物的亚胺类似物，其特征在于所说的第(II)种通式的磷酰化化合物与酸可成盐，所说的酸包括有机酸和无机酸。
上述所说的一种Combretastatin系列化合物的亚胺类似物，其特征在于所说的与磷酰化化合物成盐的酸中，其无机酸可取盐酸、硫酸、磷酸类，其有机酸可取磺酸类。
一种Combretastatin系列化合物的亚胺类似物的制备方法，其特征在于它是由氨基化合物与羰基化合物缩合反应的方法制得。
上述所说的Combretastatin系列化合物的亚胺类似物的第(I)种通式所代表化合物的制备方法如下
上述所说的Combretastatin系列化合物的亚胺类似物的第(II)种通式所代表化合物的制备方法如下
其中R1R2为H的各种烷基-CN类取代基，R＝H，Na+，K+，NH4+可与酚成盐的各种含氮有机化合物。
本发明的优越性在于由于现有的Combretastatin化合物溶解性差，药效作用不明显，本技术合成的Combretastatin系列化合物的亚胺类似物具有更好的溶解性，药效作用更明显。
具体实施例方式实施例1在该实施例中，以目标化合物中的A-1为例，Combretastatin系列化合物的亚胺类似物的第(I)种通式所代表化合物及其最终产物的制备方法如下 此即为A-1的分子式，
实施例2Combretastatin系列化合物的亚胺类似物的第(II)种通式所代表的其中一种化合物及其最终产物的制备方法如下
此即为第(II)种通式所代表的其中一种化合物的分子式，
此磷酰化合物与盐酸可成盐。
权利要求
1.一种Combretastatin系列化合物的亚胺类似物，特征是它是具有共同的结构且相互替代后得到相同结果的化合物，其分子式为如下两种通式
其中所说的(I)是目标化合物A-1，A-2，A-4，B-1，B-3的类似物的通式；所说的R1、R2、R3、R4分别为
所说(II)通式中R2R1为H的各种烷基-CN类取代基；R＝H，Na+，K+，NH4+可与酚生成盐的各种含氮有机化合物。
2.根据权利要求1所说的一种Combretastatin系列化合物的亚胺类似物，其特征在于所说的第(I)种通式上的一个或两个-OH可以磷酰化，从而得到下述通式的化合物 R＝H，Na+，K+，NH4+能与磷酸类生成盐的各种含氮化合物如有机胺、氨基酸。
3.根据权利要求1一种Combretastatin系列化合物的亚胺类似物，其特征在于所说的第(II)种通式上的R可以为磷酰化化合物，得到如下通式 R3，R4＝Na+，H，K+，NH4+，可与磷酸类生成盐的各种有机胺，氨基酸。
4.根据权利要求3所说的一种Combretastatin系列化合物的亚胺类似物，其特征在于所说的第(II)种通式的磷酰化化合物与酸可成盐，所说的酸包括有机酸和无机酸。
5.根据权利要求4所说的一种Combretastatin系列化合物的亚胺类似物，其特征在于所说的与磷酰化化合物成盐的酸中，其无机酸可取盐酸、硫酸、磷酸类，其有机酸可取磺酸类。
6.一种根据权利要求1所说的Combretastatin系列化合物的亚胺类似物的制备方法，其特征在于它是由氨基化合物与羰基化合物缩合反应的方法制得。
7.根据权利要求6所说的Combretastatin系列化合物的亚胺类似物的制备方法，其特征在于所说的第(I)种通式所代表化合物的制备方法包括如下反应过程 该方法制得第(I)种通式所代表化合物。
8.根据权利要求6所说的Combretastatin系列化合物的亚胺类似物的制备方法，其特征在于所说的第(II)种通式所代表化合物的制备方法包括如下反应过程 其中R1R2为H各种烷基-CN等取代基，R＝H，Na+，K+，NH4+可与酚成盐的各种含氮有机化合物；该方法制得第(II)种通式所代表化合物。
全文摘要
本发明公开了一种Combretastatin系列化合物的亚胺类似物，它是具有共同的结构且相互替代后得到相同结果的化合物，其分子式为如下两种通式上述Combretastatin系列化合物的亚胺类似物的制备方法，其特征在于它是由氨基化合物与羰基化合物缩合反应的方法制得。
文档编号C07F9/00GK1673214SQ20041001878
公开日2005年9月28日 申请日期2004年3月24日 优先权日2004年3月24日
发明者李宇峰, 陶遵威, 常笑, 程春旭, 李昂 申请人:天津市鼎瑞生物技术有限公司