专利名称：一种不含稳定剂的氟伐他汀制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其具体制剂形式为片剂或胶囊。本发明还涉及其制备方法。
背景技术：
他汀类药物，即HMG-CoA还原酶抑制剂，目前应用的包括洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。氟伐他汀具有口感好，吸湿性高，在酸性介质中溶解度低，对热、潮湿、光照稳定性低，在酸性含水介质中不稳定等特点。在制备氟伐他汀制剂时，需要避免氟伐他汀直接接触空气，例如通过使用薄膜包衣来避免，而且还需要采取稳定措施以提高制剂的稳定性。一般用碱性介质将氟伐他汀制成适宜的制剂，使氟伐他汀水溶液或分散体的PH值至少为8。在现有技术中公知的是，他汀类药物在pH小于8时极易降解，因此现有技术中的药物组合物还包含碱化稳定剂以保持PH并避免HMG-CoA还原酶抑制剂的降解。例如碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，由于他汀类药物在潮湿和光照条件下不稳定，因此通常制造低含水量的制剂。在美国专利申请10/100656号和美国专利6242003中，报道到氟伐他汀钠的控释片剂制剂。据报道，所公开的片剂每天给药一次，产生超过12小时的有效的血浆药物浓度。 美国专利申请公开2002/0169145A1号报道了包含HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的商品制剂的剂型，所述剂型含有羟丙甲纤维素和非离子型亲性聚合物以防止过早释放大量活性成分。据报导所述非离子型亲水性聚合物选自羟乙基纤维素(分子量约90000至1300000)、羟丙基纤维素(分子量约370000至1500000)和聚环氧烷(分子量约100000至500000)。美国专利6M2003报道了应用具有确定的颗粒粒度的羟丙甲纤维素和氟伐他汀，得到颜色稳定的延释制剂。美国专利5356896、6531507和6558659和美国专利申请公开2003/0109584A1 公开了多种用于使对酸敏感的他汀类化合物稳定的方法。美国专利5356896公开了稳定的药物组合物，所述组合物包含能够给予所述化合物的水溶液或分散体至少为8的pH值的碱化稳定介质。美国专利6531507公开了用于稳定他汀类药物的替代方法，即通过将对酸敏感的活性成分与缓冲剂或碱化物质共结晶或共沉淀，以保持他汀类活性成分的稳定。W02004/071402公开了一种包含一种以上对pH敏感的活性成分和一种以上药用赋形剂，其中含水量小于约3. 5%，并且不含稳定剂或缓冲剂或其组合。中国专利申请 CN200510080626. 9、CN01807914. 8、CN93100650. 3、 CN200480017403. 1、CN200780014499. X 公开了氟伐他汀的制剂。
发明内容
本发明目的是提供一种不含稳定剂的氟伐他汀制剂。本发明的另一目的是提供所述不含稳定剂的氟伐他汀制剂。本发明中所述稳定剂指常规添加在他汀类药物制剂中用以提升pH值的碱化剂，例如碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠。其用量一般为药物组合物的 5 % -60 %，以获得理想的碱性环境。本发明不含稳定剂的氟伐他汀制剂通过以下技术方案实现氟伐他汀通过分散于一定的高分子载体达到稳定化目的。适用于本发明的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，可单独或联合使用。优先选用以下几类聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。聚乙二醇类(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，常用有PEG2000、 PEG4000, PEG6000, PEG10000, PEG12000, PEG20000 中一种或几种之组合，聚氧乙烯 00)单
硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆类表面活性剂常与PEG类联合使用以调节药物的分散和释放。聚维酮又称聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁内酰(Polyvinylpyrrolidone ； Povidone ；Plasdone ；Kollidone ；简称PVP)。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，根据其分子量以及表现出来的粘性的不同，规格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60, PVPk90等。水溶性的纤维素类衍生物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可与聚氧乙烯聚氧丙烯二醇配合作为载体材料。可选用的糖类与醇类有右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。冷冻干燥法可用于将氟伐他汀分散于上述的载体中。如选用聚氧乙烯GO)硬脂酸酯、泊洛沙姆188、HPMC、PVPk29/32、糖类物质作为增溶载体材料，药物与载体材料的投料重量比为1 5-1 20，将药物与载体材料溶于有机溶剂(无水乙醇、二氯甲烷、70%乙醇) 中，搅拌，使溶解，进行冷冻干燥，冻干时间为24-48小时，取出，过80目筛，即得。如上述所制得的含有氟伐他汀的载体可作为制剂的中间体，添加药学上可接受的载体制成其他固体制剂，如散剂、颗粒剂、微丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂等。这些药学上可接受的载体包括前面提及的赋形剂，如可作为填充剂的淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氢钙；作为粘合剂的MC、HPC、明胶、PVP，崩解剂可选自交联CMC-Na， PVPP, L-HPC，润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉；矫味剂可选自甜叶菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。本发明也适应于其他他汀类药物，包括洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。以下通过具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施方式
不构成对本发明的任何限制。
具体实施例方式实施例1颗粒处方氟伐他汀钠 84g泊洛沙姆188 20gPEG600060g
制备按处方量称取氟伐他汀钠、泊洛沙姆和PEG6000，将氟伐他汀钠粉碎过80目筛备用；将泊洛沙姆和PEG6000粉碎过40筛，在80-90°C水浴加热融熔，将氟伐他汀钠缓缓加入，搅拌至药物粉末完全消失，将熔融的含药液体置于冷冻机中4°C放置M小时，粉碎即得氟伐他汀钠颗粒。片剂处方氟伐他汀钠颗粒(相当于氟伐他汀钠84g)微晶纤维素145g羟乙基纤维素 50g硬脂酸镁4g制备将颗粒与处方中其他物料混合均勻，加硬脂酸镁，压片。实施例2颗粒处方氟伐他汀钠 84g甘露醇80g制备按处方量称取氟伐他汀钠和甘露醇，将氟伐他汀钠粉碎过80目筛，溶解于甘露醇乙醇溶液中，冷冻喷雾，得氟伐他汀钠颗粒。片剂处方氟伐他汀钠颗粒(相当于氟伐他汀钠84g)微晶纤维素145g羧甲基淀粉钠 50g硬脂酸镁4g制备将颗粒与处方中其他物料混合均勻，加硬脂酸镁，压片。实施例3颗粒处方氟伐他汀钠 84gPVP k3060gPVPP xl20g制备按处方量称取氟伐他汀钠、PVP k30和PVPI^xl，将氟伐他汀钠粉碎过80目筛，溶解于PVP k30和PVPPxl的丙酮乙醇(1 2)溶液中，冷冻喷雾，得氟伐他汀钠颗粒。片剂处方氟伐他汀钠颗粒(相当于氟伐他汀钠84g)微晶纤维素145g低取代羟丙甲纤维素 30g硬脂酸镁4g制备将颗粒与处方中其他物料混合均勻，加硬脂酸镁，压片。实施例4颗粒处方氟伐他汀钠 84gPEG400030g
PEG6000 50g制备按处方量称取氟伐他汀钠、PEG4000和PEG6000，将氟伐他汀钠粉碎过80目筛，溶解于熔融的PEG液体中，将熔融的含药液体置于冷冻机中4°C放置M小时，粉碎即得氟伐他汀钠颗粒。片剂处方氟伐他汀钠颗粒(相当于氟伐他汀钠84g)微晶纤维素 145g羧甲基淀粉钠 50g硬脂酸镁4g制备将颗粒与处方中其他物料混合均勻，加硬脂酸镁，压片。
权利要求
1.不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其特征在于，不含用以提升制剂PH值的碱化剂，包括碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠。
2.如权利要求1所述的不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其特征在于，氟伐他汀分散于药学上适用的高分子载体达到稳定化目的。
3.如权利要求2所述的不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其特征在于，所述高分子载体为水溶性、难溶性和肠溶性。
4.如权利要求2所述的不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其特征在于，所述高分子载体选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类中之一种或几种。
5.如权利要求3所述的不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其特征在于，所述高分子载体选自 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG12000、PEG20000 中一种或几种之组合。
6.如权利要求3所述的不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其特征在于，所述高分子载体选自 PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90 中之一种或几种。
7.如权利要求3所述的不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其特征在于，所述高分子载体选自水溶性的纤维素类衍生物。
8.如权利要求3所述的不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其特征在于，所述高分子载体选自右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
9.如权利要求1至8任一所述的不含稳定剂的氟伐他汀制剂的制备方法，包括以下步骤(1)药物与载体材料的投料重量比为1 5-1 20 ；(2)药物与载体材料溶于有机溶剂(无水乙醇、二氯甲烷、70%乙醇)中，搅拌，使均勻溶解；(3)冷冻干燥，冻干时间为M-48小时；(4)过80目筛，即得。
10.如权利要求1至8任一所述的不含稳定剂的氟伐他汀制剂的片剂形式，进一步含有具有改善流动性和可压性的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂。
全文摘要
本发明提供一种不含稳定剂的氟伐他汀制剂，其不含用以提升制剂pH值的碱化剂，氟伐他汀分散于药学上适用的高分子载体达到稳定化目的。所述高分子载体选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类中之一种或几种。本发明制剂可通过冷冻干燥法制备。
文档编号A61K31/405GK102188421SQ20101012348
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月12日 优先权日2010年3月12日
发明者宋波 申请人:上海天龙药业有限公司