制备替诺福韦的方法
【专利摘要】本发明提供一种制备替诺福韦的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在烃氧基镁存在下使9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应，制得替诺福韦乙酯；2)在脱烷基试剂存在下使替诺福韦乙酯水解得到替诺福韦。本发明制备替诺福韦的方法具有工艺安全、产品质量好、收率高、适于产业化的优点。
【专利说明】制备替诺福韦的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替诺福韦(Tenofovir，PMPA)的方法。
【背景技术】
[0002]富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil fumarate, TDF),其结构如式(5)所示，是由美国Glead Scierices公司研发,是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，于2001年10月被FDA批准首次在美国上市,现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。2008年FDA又批准其治疗成人慢性乙型肝炎。TDF在体内水解后得到药用成分替诺福韦如式(3)所示，它在体外能够显著抑制HBV复制的活性，且对大多数HBV耐药株有效，因此在感染的
治疗中具有广阔的应用前景。
[0003]
【权利要求】
1.制备替诺福韦的方法，其特征在于，包括如下步骤: 1)在烃氧基镁存在下使9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应，制得替诺福韦乙酯； 2)在脱烷基试剂存在下使替诺福韦乙酷水解得到替诺福韦。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤I)中的烃氧基镁中的烃SC1-C6支链或直链烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤I)中的烃氧基镁中的烃为叔丁基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤I)在惰性气体保护下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤I)中9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与烃氧基镁的投料摩尔比为1: 0.5~3，优选1: 0.8~I。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤I)的反应以1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种为溶剂，优选以1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤I)的反应温度为70~80°C。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中的脱烷基试剂选自三甲基溴硅烷或氢溴酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其 特征在于，所述步骤2)中所述的替诺福韦乙酯与脱烷基试剂的摩尔比为1: 4~10。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)的反应时间5~8h。
【文档编号】C07F9/6561GK103848869SQ201210514649
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年12月4日 优先权日:2012年12月4日
【发明者】焦群芳, 王哲烽, 益兵, 刘启皓, 王圣利, 谢智乾, 薛燕, 钟静芬, 时惠麟 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院