瑞舒伐他汀酯的新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及化合物制备领域，特别涉及(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯的新晶型及其制备方法。该方法能够通过溶剂结晶，进而获得对映异构杂质小于0.50%，非对映异构杂质小于0.30%的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯的晶型。
【专利说明】瑞舒伐他汀酯的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物制备领域，特别涉及瑞舒伐他汀酯的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]瑞舒伐他汀钙(双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基嘧啶)-5_基](3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚-烯酸]钙盐)，其结构如式I所示，是Shionogi公司开发的一种HMG-CoA还原酶抑制剂，用于治疗(特别是)高胆固醇症、高脂蛋白血症及动脉硬化症等相关病症。瑞舒伐他汀钙属超级他汀类药物，能比第一代药物更有效的降低LDL-胆固醇和甘油三酯。
[0003]
【权利要求】
1.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R, 5S)-3, 5- 二羟基庚-6-烯酸乙酯的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图于2 Θ ±1位置有峰值，所述 2 Θ 为 9.2445,9.6413,11.9698,13.7766,15.7766,16.3961,17.2367、17.8864,18.4518,19.3910,20.0676,20.5769,21.5166,22.3291,22.8866,23.5785、24.1036,24.7740,26.0137,27.0325,29.1436,30.4514,30.8838,31.9431,33.0464、33.9875,35.7625,36.6411,37.6839,39.7936,40.8743 和 46.4935。
2.根据权利要求1所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羟基庚-6-烯酸乙酯的晶型用于制备瑞舒伐他汀或其药物可接受盐。
3.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶_5_基](3R, 5S)-3, 5- 二羟基庚-6-烯酸叔丁酯的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图于2 Θ ±1 位置有峰值，所述 2 Θ 为 17.0352、18.0864、19.3245、19.7326,20.5246 和 21.8532。
4.根据权利要求3所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯的晶型用于制备瑞舒伐他汀或其药物可接受盐。
5.一种(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶_5_基](3R, 5S)-3, 5- 二羟基庚-6-烯酸酯的晶型的结晶方法，其特征在于，包括如下步骤: 步骤1:获得(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羟基庚-6-烯酸酯粗品； 步骤2:取所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羟基庚-6-烯酸酯粗品与过量的溶剂混合后获得第一溶液，结晶、分离、干燥后即得；· 所述溶剂为CV4醇、C3_8酯、C3_8酮、C3_8醚、C6_1(l芳烃、水、乙腈中的一种或两者以上的混合物。
6.根据权利要求5所述晶型的结晶方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂为甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮、水和MTBE的混合物，甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，MEK,4-甲基-2-戊酮和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一种或两者以上的混合物。
7.根据权利要求5所述的晶型的结晶方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂为MTBE，MEK, 4-甲基-2-戊酮，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水的混合物中的一种或两者以上的混合物。
8.根据权利要求5所述的晶型的结晶方法，其特征在于，步骤2中所述结晶具体为取所述第一溶液，加热至50°C以上，冷却。
9.根据权利要求8所述的晶型的结晶方法，其特征在于，所述冷却的温度为-20~40。。。
10.根据权利要求5所述晶型的结晶方法，其特征在于，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羟基庚_6_烯酸酯的结构如式III所示
【文档编号】C07D239/42GK103848790SQ201210516337
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年12月5日 优先权日:2012年12月5日
【发明者】黄庆云, 黄欢 申请人:安徽省庆云医药化工有限公司