一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 炎症做为一种重要的病理过程在人体中十分常见，它本身是作为机体对于外来的 或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤 时，就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生，而炎症的介导和发生 又使得疾病对于机体的损伤加重，如急性肺损伤、风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉 粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中，促炎因子如TNF-a、IL-6、IL_li3等都起到了重要的作 用。目前现有技术中针对炎症的治疗药物较多，也出现了大量的药物改进技术，其中针对姜 黄素类似物的发明及研究，成为本领域技术人员的重要研究领域。
[0003] 姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，是植物 界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。具有抗肿瘤、抗炎和保护心血管等多种药理 作用。美国NCI已经将其列为第三代防癌药来进行研究。但由于其具有β二酮的不稳定结构， 因此其体内稳定性差，半衰期短，这极大地限制了它的临床应用。把β二酮结构的姜黄素改 造为单羰基的姜黄素，除了能明显增加其稳定性外，也能够改善活性。因此，单羰基姜黄素 类似物的设计、合成、药理活性筛选成为了姜黄素类似物研究的热点。
[0004] 到目前为止，单羰基姜黄素类似物的研究主要集中在对称及不对称单羰基姜黄素 类似物的研究在药物技术领域中，针对不对称单羰基姜黄素类似物的研究也有一定进展， 例如专利号为CN201310149960.X的发明专利，公开了一种不对称单羰基姜黄素类似物在制 备抗肿瘤药物中的应用，该发明针对不对称单羰基姜黄素类似物领域研究出10个新型不对 称姜黄素类似物，并研究其对五种肿瘤细胞均表现了不同程度的抑制生长活性，虽然该发 明针对不对称单羰基姜黄素类似物发明出10种新型化合物，但用途仅局限于抗肿瘤作用， 针对抗炎作用未做研究。又例如专利号为201310501067.9的发明专利，公开了一类含烯丙 基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用，该发明提供了具有抗炎作用的含烯丙 基的单羰基姜黄素类似物，该专利的含烯丙基的单羰基姜黄素类似物既包括对称结构又包 括不对称结构的单羰基姜黄素类似物，但是该专利里面所包含的化合物的中间母核结构不 够丰富，仅包含丙酮、环戊酮、环己酮，对于中间是哌啶酮或是取代哌啶酮为母核并含有烯 丙基结构取代的姜黄素类似物类型当前并无公开报道；另外，该专利中的化合物水溶性不 够好，限制了其在药物领域的应用。由此可见，能否发明出一类中间母核是哌啶酮或是取代 哌啶酮且含有烯丙基取代的单羰基姜黄素类似物，并且该类似物具有高效、广谱抗炎作用， 成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
【发明内容】
[0005] 本发明为解决上述技术问题，提供一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及其 制备方法和应用，该单羰基姜黄素类似物具有高效、光谱的抗炎用途，而且由于哌嗪结构片 段的引入，可以与强酸(如，盐酸等)成盐，从而增加化合物的水溶性，可以作为一种更有潜 力的抗炎药。
[0006] 为达到上述技术目的，本发明的技术方案为：
[0007] 一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物，结构如通式(I)或通式(II)所示：
[0009]式（I)中，R1独立地选自H、各种烷基(特指链烷基）、取代或者未取代的环烷基、取 代或者未取代的苄基、取代或者未取代的芳酰基、取代或者未取代的磺酰基；
[0010] 式（II)中，R2独立地选自取代或者未取代的哌嗪基、取代或者未取代的吗啉基、取 代或者未取代的吡咯烷基、二烷基氨基。
[0011]本发明人，针对以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物技术领域进行大 量实验研究，进行大量以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物设计、合成、药理活 性筛选，得出一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物，并且本发明的以取代 哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物具有高效、广谱的抗炎用途。
[0012] 在心和1?2中，烷基、环烷基、苄基、芳酰基、磺酰基、哌嗪基、吗啉基、啦略烷基上可以 存在的取代基优选为卤素(例如F、Cl、Br、I)、羟基、-CF 3、C1~C12烷氧基、C1~C12烷基等。
[0013] 本发明中，所述的烷基包括支链或直链烷基，优选为C1-C12烷基，进一步优选为& ~C 8烷基，更进一步优选为&~〇5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基）、正丁 基、正戊基、1，1_二甲基乙基(叔丁基）、3_甲基己基、2-甲基己基等。
[0014] 本发明中，所述的环烷基"环烷基"是指环状基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不 饱和性，优选为C3~C 5环烷基，例如:环丙基、环丁基等。
[0015] 本发明中，"取代芳酰基"是指式-CO-Ar-R。其中R为如上文定义的烷基，含有一至 十二个碳原子或者卤素，所述的芳酰基优选为苯甲酰基。
[0016] 所述的磺酰基优选为苯磺酰基。
[0017] 在办中，所述取代或者未取代的哌嗪基的结构如下式所示：
[0018]
其中，波浪线表示连接位置，R3为&~& 2烷基；
[0019] 所述的吗啉基的结构如下式所示：
[0020]
其中，波浪线表示连接位置；
[0021 ]所述的吡咯烷的结构如下式所示：
[0022]
其中，波浪线表示连接位置；
[0023]所述的二烷基氨基的结构为R4(R5)N-,其中，R4和R 5独立地选自CpC12烷基。
[0024]作为优选，所述的单羰基姜黄素类似物为al_al2或bl_b5中的任一化合物：
[0026] 本发明还提供了一种所述的单羰基姜黄素类似物所形成的药学上可接受的盐，例 如盐酸盐、硫酸盐，草酸盐等，优选为盐酸盐。该类化合物成盐后具有更好的溶解度，便于形 成各种制剂，能够方便地进行吸收。
[0027] 本发明还提供了一种所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物的应用，所述的 含哌啶酮结构的单羰基姜黄素用于制备抗炎药物。
[0028] 作为优选，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子 超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
[0029] 作为进一步的优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统 性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、 痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、 动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎 症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
[0030] 本发明还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括 所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物。
[0031 ]作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、 软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
[0032]根据本发明的其他的实施方案，本发明涉及一类具有急性肺损伤治疗作用的一类 以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物及与炎症相关疾病的治疗药物，所述疾病 的病因至少部分地是由炎症引起，所述疾病包括但不限于以下疾病:缓解类风湿关节炎、骨 关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续 性的关节肿痛症状;治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛 及运动后损伤性疼痛;急性的轻、中度疼痛，如，手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、 头痛;缺血性再灌注，如，脑缺血再灌注、心肌缺血再灌注;动脉粥样硬化;肝炎;淋巴炎;肺 炎;痢疾;阑尾炎。
[0033] 同现有技术相比，本发明的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物具有更好的抗炎 活性，尤其是对TNF-α和IL-6两种炎症因子具有较好的抑制活性；同时，通过在母核结构中 引入了 N原子，可以进一步成盐，在没有影响抗炎活性的前提下提高了水溶性，具有更好的 药用价值。
【附图说明】
[0034] 图I A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物 (al_al2)的化学结构。
[0035] B所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物(bl-bS) 的化学结构。
[0036] 图2 A所示为本发明一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物对脂多 糖(LPS)刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6的抑制的活性；
[0037] B所示为本发明一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物对脂多糖 (LPS)刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α的抑制的活性。
[0038]图3 A所示为本发明化合物a6和bl抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6的量 效关系；
[0039] B所示为本发明化合物a6和bl抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α的量效 关系。
[0040]图4 A所示为本发明化合物a6的结构稳定性图谱；
[0041] B所示为本发明化合物bl的结构稳定性图谱。
[0042]图5 A所示为实施例5中对照组大鼠、滴入LPS的大鼠、滴入LPS+bl的大鼠肺泡灌洗 液的蛋白浓度柱状图；
[0043] B所示为实施例5中对照组大鼠、滴入LPS的大鼠、滴入LPS+bl的大鼠肺泡灌洗液中 中性粒细胞数占肺泡灌洗液中的总细胞数数量百分数柱状图；
[0044] C所示为实施例5中对照组大鼠、滴入LPS的大鼠、滴入LPS+bl的大鼠肺组织湿重/ 干重比柱状图。
[0045] 图6 A所示为实施例6正常对照组大鼠肺泡腔微观图；
[0046] B所示为实施例6滴入LPS后大鼠肺泡腔微观图；
[0047] C所示为实施例6滴入LPS后，继续加入本发明化合物bl的大鼠肺泡腔微观图。
【具体实施方式】
[0048] 下文将结合具体附图详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中 描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达 到更好的技术效果。
[0049] -种制备上述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物的方法，包括如下步骤：
[0050] 化合物合成总路线如下式a:
[0052]式a.-种以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的合成总路线
[0053] 类型I中的化合物(al_al2)的合成步骤(步骤a-步骤c):
[0054] 步骤a合成4-(烯丙氧基)苯甲醛(2):将烯丙基溴（14.0ml，163.7mmol)和无水碳酸 钾(5.68,40.9_31)加入到4-羟基苯甲醛（1)(10.(^，81.9_31)的丙酮(4〇1111)溶液中，反应 液在65°C下搅拌回流过夜。反应结束后减压蒸馏除去溶剂丙酮。残留物溶解在乙酸乙酯 (30mL)和蒸馏水(30mL)中萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除掉乙酸乙酯。残 留物用硅胶柱层析方法得到中间体苯甲醛2(9.96g，产率75%，无色液体）。
[0055] 步骤b合成3-烯丙基-4-羟基苯甲醛（3):取4_(烯丙氧基）苯甲醛（2) (2.3g， 18.5mmol)加入到反应瓶中，之后在N2保护下逐滴加入N，N-二乙基苯胺(8.0ml)。反应瓶置 于200°C沙浴条件下搅拌回流5个小时。反应结束后，反应瓶冷却至室温，利用硅胶柱层析法 可直接得到重排后的中间体3-烯丙基-4-羟基苯甲醛(3)(996mg，产率33.2%，棕色液体）。
[0056] 步骤c合成终产物al_al2的通用步骤:将3-稀丙基-4-羟基苯甲醛(3)(I .Ommol)溶 解在冰醋酸（IOml)溶液中，哌啶酮或取代哌啶酮(0.5mmol)也溶解在冰醋酸(4.Oml)溶液 中。两种反应物分别用HCl气体饱和。接着在搅拌的条件下，将饱和后的哌啶酮或者取代哌 啶酮溶液逐滴加入到含有中间体3的反应瓶中。加完后反应置于室温反应48个小时。反应结 束后用饱和碳酸氢钠条件溶液的PH值为7.0。之后用乙酸乙酯（3 X 20ml)萃取三次。乙酸乙 酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯。残留物用硅胶柱层析方法纯化