受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明系关于式（I)的吲哚羧酰胺衍生物及其用作药物的用途。本发明亦涉及的 相关态样包括制备所述化合物的方法、含有一或多种式（I)化合物的医药组合物，及尤其 是其用作P2X7受体拮抗剂的用途。
【背景技术】
[0002]P2X7受体（P2RX7)属于P2X离子移变受体家族，其由细胞外核苷酸活化， 详言之，由三磷酸腺苷（ATP)活化。P2RX7不同于其他P2X家族成员之处在于活 化其所需的ATP浓度较高（mM范围）及其在延长或重复刺激时能够形成较大孔 (North,R.A. ,Physiol.Rev. 2002, 82 (4), 1013-67 ；Surprenant,A. ,Rassendren,F. 等人，Science1996,272 (5262)，735-8;Virginio，C.，MacKenzie，A.等人，工 Physiol.，1999, 519, 335-46)。P2RX7存在于许多类型的细胞上，尤其是已知涉及发炎及免 疫过程的细胞。此在末梢及CNS内均有反映，因为已证实单核细胞及小神经胶质细胞的脂 多醣S(LPS)激活及随后的ATP刺激可引起IL10及其他家族成员（包括IL18)的经P2RX7 介导的机制的局部释放及加工。实际上，缺乏P2X7受体的小鼠不能在LPS激活及ATP刺 激后释放IL10，从而进一步证明了其在此途径中的作用（Solle，M.，Labasi，J.等人，J. Biol.Chem.，2001，276 (1)，125-32)。另外，单核细胞、巨噬细胞及淋巴细胞排出L-选择素、 肥大细胞脱粒及淋巴细胞的细胞凋亡皆与P2RX7刺激有关。P2RX7亦表达于上皮细胞及 内皮细胞上（Ferrari,D.，Chiozzi，P.等人，Neuropharmacology1997, 36 (9) ,1295-301; Wiley,J.S.，Chen,J.R.等人，CibaFoundSymp. 1996, 198, 149-60 &160-5;North，R. A.，Physiol.Rev. 2002,82(4)，1013-67)。除在末梢中的作用之外，P2RX7亦可具有重要 的CNS内神经传递功能，此功能系经由其活化突触后及/或突触前中枢及末梢神经元及神 经胶质而达成G)euchars,S.A.，Atkinson,L.等人，J.Neurosci. 2001，21 (18)，7143-52 ; 5卩61'1&811，13.，1(〇1^1￥；[，六.等人，工他111'0(3116111.2002,81(6)，1196-211)。最近出现的 数据（使用原位杂交）表明，P2X7受体mRNA广泛遍布于大鼠脑中。特定而言，所记录 的P2X7mRNA高表达区域包括梨形皮层、海马区、脑桥核及脊髓前角（Yu，Y.，Ugawa，S.等 人，Brain.Res. 2008, 1194, 45-55)。因此，使用P2X7离子信道阻断剂治疗多种疾病病况 存在治疗合理性。此等疾病包括（但不限于）与中枢神经系统有关的疾病，诸如中风或损 伤，以及与神经退化及神经发炎有关的疾病，诸如阿兹海默氏症（Alzheimer'sdisease)、 亨廷顿氏疾病（Huntington'sdisease)、癫痫症、肌萎缩性侧索硬化、急性脊髓损伤，另外 诸如脑膜炎、睡眠障碍、情绪障碍及焦虑症，以及慢性及神经病性及发炎性疼痛。此外，周 边炎症及自体免疫疾病，包括（但不限于）类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮 炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气管高反应性、败血性休克、支气管炎、丝球体肾炎、肠易激综 合征、皮肤损伤、肺气肿、2B型肢带营养不良、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病症候群、动脉粥 样硬化、烧伤、脊髓损伤、骨肥大性骨炎、克罗恩氏病（Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、 恶性病细胞生长及转移、成肌细胞白血病、糖尿病、外伤、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血 性心脏病、及静脉曲张及外伤，均为已显示与P2Xjf道有关的实例。另外，最近报导提出P2RX7与慢性、发炎性及神经病性疼痛之间存在联系（Chessell，I.P.，Hatcher，J.P.等 人，Pain, 2005, 114 (3) ,386-96)。总体而言，此等发现表明P2X7受体在神经元突触传递过 程中的作用及因此P2X7拮抗剂用作治疗神经病性疼痛的新颖治疗工具的潜在作用。
[0003] 考虑到上述观测结果，极其需要可有效用于治疗神经病性疼痛、慢性发炎性疼痛、 发炎及神经退化性病状的P2Xjg抗剂。
[0004] 不同吲哚羧酰胺衍生物（其亦为P2X7受体拮抗剂）已揭示于WO2009/023623、W0 2009/108551 及TO2009/118175 中。
【发明内容】
[0005] 1)本发明系关于式⑴的吲哚羧酰胺衍生物，
【主权项】
1. 一种式（I)化合物， 其中
η表示1、2、3或4 ; R1表示氢且R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；（C 1-C3)烷氧 基；-NHRn;-N(CH3)2;-CN;-CONH2;(C「C 4)烷氧基-羰基；(C1-C4)烷基氨基-羰基；未经 取代或经（C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的芳基；或未经取代或经（C1-C 4)烷基、 (C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基；或 R1表示（C「C3)烷基或羟基-(C1-C3)烷基且R 2表示氢； R3表示氢或氟； R4表示氢或氟； R5表示氢、（C1-C4)烷基或卤素； R6表示氢、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C1-C4)烷基-羰基、羟基-(C1-C 4)烷基、羟 基-(C2-C4)烷氧基、（C1-C2)烷氧基-(C 1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基-(C2-C 4)烷氧基、羟基、氨 基、硝基或卤素； R7表示氢或（C rC3)烷基； R8表示氢、（C ^C4)烷基或羟基； R9表示氢、（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷硫基、甲酰基或卤素； Rici表示氟、氯、甲基、乙基、（C1-C2)氟烷基或甲氧基；及 Rn表示氢、苯甲基、（C1-C4)烷基-羰基、（C1-C 4)烷氧基-羰基或（C1-C4)烷基-磺酰 基，其未经取代或经羟基或（C1-C4)烷氧基-羰基单取代； 或该化合物的盐。
2. 如权利要求1所述的式（I)化合物，其中 η表示2、3或4 ; R1表不氢； R2表示羟基；羟基-(C1-C3)烷基；-NHRn;-CN ;或未经取代或经（C rC4)烷基、（C1-C3)氟 烷基或卤素单取代的5元或6元单环杂芳基； R3表示氢或氟； R4表示氢或氟； R5表不氢； R6表示氢、（C ^C4)烷基、（C1-C4)烷氧基或（C1-C 2)烷氧基-(C1-C4)烷基； R7表不氢； R8表不氢； R9表示氢、（C1-C4)烷基或卤素； Rltl表示氯或甲基；及 R11表示（C1-C4)烷基-磺酰基，其未经取代或经羟基或（C 1-C4)烷氧基-羰基单取代； 或该化合物的盐。
3. 如权利要求1或2中任一项所述的式（I)化合物，其中 η表示2或3 ; 或该化合物的盐。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的式（I)化合物，其中 R2表示羟基；羟基-(C i-C3)烷基；-NHR11;或-CN ;及 R11表示未经取代或经甲氧基-羰基单取代的甲基-磺酰基；或经羟基单取代的乙 基-磺酰基； 或该化合物的盐。
5. 如权利要求1至3中任一项所述的式（I)化合物，其中 R2表示5元或6元单环杂芳基，该基团未经取代或经（C fC4)烷基、（C1-C3)氟烷基或卤 素单取代； 或该化合物的盐。
6. 如权利要求1至5中任一项所述的式（I)化合物，其中 R6表示（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基或（C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基； 或该化合物的盐。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的式（I)化合物，其中 R5、R7、R8及R9表示氢； 或该化合物的盐。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的式（I)化合物，其中 Riq表示氯； 或该化合物的盐。
9. 如权利要求1所述的式（I)化合物，其亦为式（I ra)化合物 其中
η表示2或3 ; R3表示氢或氟； R4表示氢或氟； R6表示（C「C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羟基-(C 1-C4)烷基、羟基-(C2-C4)烷氧基、（C 1-C2) 烷氧基-(C1-C4)烷基或卤素；及 Rltl表示氯、甲基或三氟甲基； 或该化合物的盐。
10. 如权利要求1所述的式（I)化合物，其亦为式（I HET)化合物 其中
η表示2或3 ; X表示CH或N ; R2^示氢、（C「C4)烷基、（C1-C3)氟烷基或卤素； R3表示氢或氟； R4表示氢或氟；及 R6表示氢或（C rC4)烷基； 或该化合物的盐。
11. 如权利要求1所述的式（I)化合物，其系选自由以下组成的群： 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（(S)-I-环己基-2-羟基-乙基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（1-羟基-环己基甲基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（1-羟基-环庚基甲基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（4, 4-二氟-1-羟基-环己基甲基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸[(S)-1-(4, 4-二氟-环己基）-2-羟基-乙基]-酰胺； 4_氯-1-甲基-IH-吲哚-5-甲酸（1-羟基-环己基甲基）-酰胺； 4_氯-1-甲基-IH-吲哚-5-甲酸（(S)-I-环己基-2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氯-3-甲酰基-IH-吲哚-5-甲酸（(S)-I-环己基-2-羟基-乙基）-酰胺； 4_氯-3-甲酰基-IH-吲哚-5-甲酸（1-羟基-环己基甲基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸（1-环庚基-2-羟基-乙基）-酰胺； 4-氯-IH-吲哚-5-甲酸[1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基）-环己基甲基]-酰胺； 4-