氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用图
【专利说明】氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途
[0001] 本发明涉及氨基环丁烷衍生物，及其制备方法和其在人类治疗中的用途。
[0002] NMDA亚型（N-甲基-D-天冬氨酸）的谷氨酸受体是亲离子受体，其主要对Ca++ 离子有渗透性。生理学上，它们的激活触发离子通道的开放并产生仅缓慢失活的输入电流。 该受体的刺激需要谷氨酸盐（内源性激动剂）和甘氨酸或D-丝氨酸（内源性共激动剂） 的同时存在，以及由非NMDA电流引发的质膜的去极化。NMDA受体广泛分布于整个中枢神 经系统，并且在外周神经系统中也存在。它们被发现于神经元、星形胶质细胞和少突细胞 (Karadottir等人，2005,Nature, 438, 1162 - 1166)。在神经元水平，它们主要位于突触后， 但也位于沿着轴突的突触外区域。NMDA受体在通信和神经元可塑性以及兴奋性中毒中起关 键作用。
[0003]NMDA受体的生理活性对于正常的神经功能是必需的（Chen和1^口如11，2006，工Neurochem.，97, 1611 - 1626)。另一方面，这些受体的过度活化涉及到急性神经疾病，例如 中风或颅脑损伤，并且涉及到慢性应激病症，例如神经退行性疾病。其还是兴奋过度导致的 癫痫发作的主要原因之一。有许多病理学被认为与NMDA受体活跃过度相关，因此其潜在 地对NMDA拮抗剂敏感。可以举出的例子如下：癫痫、神经退行性疾病例如亨廷顿病、帕金 森病、阿尔茨海默病、中风、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或多发性硬化症、AIDS相关痴呆症、焦 虑、抑郁症和疼痛综合征。
[0004]本发明中，申请人特别专注于式（1)的NMDA受体拮抗剂的抗抑郁和镇痛性质。
[0005]在本发明文本中，术语"慢性疼痛"是指经过三个月以上的时期而发展的，但严重 程度在该发展时期中可以变化的疼痛综合征。另一方面，术语"极性疼痛"是指持续三个月 以下的疼痛。
[0006]在本发明的范围内，疼痛被定义为异常、令人不快的、甚至使人痛苦的、感觉和情 感经历，其以大脑皮层的最高水平被感知和整合，这给予情绪性和情感性。"镇痛"我们是指 对于疼痛刺激响应的疼痛感觉强度的降低。"镇痛药物"（或"镇痛剂"）我们是指在不引起 感觉和意识丧失的缓解或抑制疼痛的药物。
[0007]不同病因学的疼痛需要不同的治疗策略。一般地，基于所涉及的发病机制有几种 类型的疼痛，包括：
[0008] -由于过度伤害而产生于外周或内脏组织的损伤或刺激（例如炎症）的疼痛；
[0009] -神经性（或神经原性）疼痛，其与躯体感觉系统的损伤或功能障碍或破坏有关； 其不同于伤害性疼痛因为其具有不同的症状学；
[0010]-精神性疼痛（或原发性疼痛），其是不存在损伤的疼痛。该类型疼痛的生理机制 不甚明晰。其通常对镇痛剂耐受。
[0011] 然而，某些疼痛具有几种类型疼痛的共同特征。例如，对于下背部疼痛或癌症疼痛 就是这样，其呈现由过度伤害引起的疼痛的形式，或者呈现神经性疼痛的形式，在大多数情 况下是这二者的混合形式。
[0012] 在精神病学上，抑郁被定义为情感障碍。其特征在于失去与（或不与）不同的症 状相关的积极性，例如绝望、自卑、焦虑、苦恼，以及在极端情况下的幻觉。其经常是多因素 的，并且通常是多起因的。
[0013] 据报道，约7%的欧洲人患有抑郁症，并且其中的三分之一对临床使用的抗抑郁剂 耐受。社会对于15-44岁年龄组的抑郁症的花费是所有已知病理学中最高的。本发明的一 个目的是描述新的NMDA拮抗剂，其在现存治疗并不是完全令人满意的病症中具有有利的 性质。
[0014] 在小鼠中已经显示，慢性施用具有不同作用机制的抗抑郁剂（单胺氧化酶抑制 齐U、三环类、5_羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)、或混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄 取抑制剂）修饰NMDA受体的分布和密度。在大鼠中，通过腹膜内途径急性施用氯胺酮 (k6tamine)(-种NMDA受体拮抗剂）减少强迫游泳实验中的小鼠不动时间，所述强迫游泳 实验是被认可的用于检测分子的抗抑郁活性的临床前模型。另外，最近的研究表明氯胺酮 在人类中具有抗抑郁性质。因此向具有难治性抑郁症的患者通过静脉内途径施用单一亚麻 醉剂量的氯胺酮显著改善他们的病情，并且这刚刚在注射后的2小时。而且获得的抗抑郁 效果持续一个星期（Zarate等人，2006,Arch.Gen.Psychiatry, 63, 856 - 864)。该作用的迅 速性与采用常规抗抑郁剂发生反应所需要的时间形成对比，换言之，在得到任何有益效果 之前，第一代三环类，以及SSRI或SNRI需要数周的治疗。因此，似乎NMDA受体拮抗剂，特 别是氯胺酮在治疗抑郁症中，特别是在对现有药物耐受的抑郁症中是有效的。
[0015] 疼痛治疗的治疗需求是相当大的。事实上，不计其数的个体患有急性疼痛， 并且在欧洲和美国，超过五分之一的成年人患有慢性疼痛（Johannes等人，2010,J. Pain，11，1230 - 1239)。本发明的目的是描述式（1)化合物所呈现的有利的镇痛性质以及 其在治疗急性和慢性疼痛中所开拓的治疗前景。
[0016] 在动物和人中的许多研究已经显示NMDA受体拮抗剂例如氯胺酮能够缓解许多病 因学类型的疼痛如，例如神经性疼痛、术后痛或癌痛（Cohen等人，2011，Adv.Psychosom.Med.，30, 139 - 161)。因此，静脉内途径施用的氯胺酮降低了对常规抗抑郁剂的治疗耐受的 患者的神经性疼痛。其还改善患有CRPS(复杂局部疼痛综合征）的患者的触摸痛和痛觉 过敏（Finch等人，2009,Pain，146, 18 - 25)。作为佐剂，围手术期施用低剂量的氯胺酮减 少了镇痛剂的消耗并限制手术后急性吗啡耐受（Elia和Tramer，2005,Pain，113, 61 - 70)。 作为预防治疗，氯胺酮和右美沙芬（另一种NMDA拮抗剂）改善了术后痛的管理 (Muir, 2006,CurrentOpinioninPharmacology, 6, 53 - 60)。氯胺酮似乎还预防慢性术后 痛的发生（Wilder-Smith等人，2002,Pain, 97, 189 - 194)。尽管如此，在神经性疼痛中使 用其它NMDA拮抗剂例如金刚烷胺或MK-81所获得的结果是非决定性的（Muir，2006,已经 被引用）。
[0017]NMDA通道的开放导致细胞内钙的增加，其（除了别的之外）激活N0合 成酶和II型环氧合酶，导致前列腺素（PG)的合成。通过抑制PG，尤其是PGE2， NMDA拮抗剂因此对炎症状态的调节具有直接影响（Beloeil等人，2009,Anesth. Analg.，109, 943 - 950)。NMDA拮抗剂的这种补充抗炎活性在炎性源的急性或慢性疼 痛的治疗中可能是有利的。相似地，NMDA受体在软骨细胞中表达并有助于细胞的机 械功能（Salter等人，2004,Biorheology，41，273 - 281)。特别地，它们似乎参与到细 胞的增殖和导致关节软骨的破坏的炎症中（Piepoli等人，2009,Osteoarthritisand Cartilage, 17, 1076 - 1083)。由于关节软骨在成年人中不再生，因此使用NMDA拮抗剂似乎 特别有利于预防或减缓关节软骨的破坏，所述关节软骨的破坏伴随着某些病理学病症如， 例如炎性单关节炎、风湿性关节炎、化脓性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风、脊椎关 节炎、急性关节外风湿病。
[0018] 然而，人类中NMDA拮抗剂的临床应用受限于其不需要的作用，特别是对于中枢神 经系统的作用，尤其是在反复治疗过程中。对于NMDA拮抗剂的副作用，我们可以举出例如： 幻觉、混乱、人格障碍、梦魇、激动、注意力衰退、情绪改变、抽搐、镇静、困倦、恶心（Aarts和 Tymianski, 2003,Biochem.Pharmacol.，66, 877 - 886)。这些副作用产生于NMDA拮抗剂不 仅阻断谷氨酸盐/NMDA系统的过度活化而且破坏其正常生理功能的事实。因此，在实践中 改善临床可利用的NMDA拮抗剂的风险-收益比例似乎是必要的。
[0019] 当被治疗的疼痛类型合适时，例如，在关节炎的情况下，可以通过限制其对中枢神 经系统的作用（例如通过局部施用）来改善风险-收益比例。因