由液氨中的氨基锂促进的交叉克莱森缩合反应的方法
【专利说明】由液氨中的氨基锂促进的交叉克莱森缩合反应的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及使用液氨中的氨基锂进行交叉克莱森缩合反应的方法。更具体而言， 本发明涉及液氨中的氨基锂在包括TBA和HN或ECHB的交叉克莱森缩合反应中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 在本领域中通常已知交叉克莱森缩合反应为以下反应，其在强碱的存在下在两种 酯之间或在一种酯与另一种羰基化合物之间发生，以由至少一种酯制备烯醇化物，从而制 备0-酮酸酯或0-二酮。
[0004] 通过使乙酸叔丁酯（TBA)与（S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯（ECHB)或（R)-4-氰 基-3-羟基丁酸乙酯（HN)反应，交叉克莱森反应可以用于制备有用的产物，例如BHA或 ATS-8。
[0005] 然而，如果在反应中使用的两种酯都是可烯醇化的，则交叉克莱森缩合反应可以 导致总共四种不同的酮-酯产物。这将降低反应的合成实用性，因此对于其中仅一种酯底 物包含可烯醇化的氢原子的反应，通常保留交叉克莱森缩合反应，因为在这种情况下仅可 以形成四种酮-酯产物中的两种。
[0006] 强的受阻的非亲核的氨基锂，如二异丙基氨基锂（LDA)和六甲基二硅基氨基锂 (LHMDS)，通常用作碱以制备在交叉克莱森缩合反应中所需的烯醇化物。选择这些碱是因 为它们为快速地使底物酯去质子化（在该情况下为TBA)以定量地形成烯醇锂的强碱（pKa 26-36)。此外，受阻碱包括大的烷基或甲硅烷基-烷基，其被认为对于防止碱反应生成不需 要的副产物（例如同素化酰胺）是重要的。
[0007] 例如，EP-A-0643689公开了利用强碱（如二叔丙基氨基锂）处理乙酸叔丁酯，从 而制备用于交叉克莱森缩合反应的产物。
[0008] 此外，US6, 340, 767公开了通式（III)的氨基锂碱在交叉克莱森缩合反应中的 用途，其中通式（III)的R基团为1至12个碳原子的烷基、6至12个碳原子的芳基、7至12 个碳原子的芳烷基和/或甲硅烷基。
[0009] 然而，使用这些受阻的、非亲核的碱具有多种缺点。首先，它们通常是通过金属交 换由相应的胺制备的。例如，LDA是在使用前通过使二异丙胺与高度自燃的烷基-锂碱（如 正丁基锂或正己基锂）反应而制备的。LHMDS可以是在使用前通过使六甲基二硅氮烷与氨 基锂在醚溶剂中于回流条件下制备的。正丁基锂或正己基锂的使用也需要潜在的不期望的 溶剂，例如己烷。此外，正丁基锂产生气态丁烷作为副产物，其具有环境影响。
[0010] 此外，当所述反应被淬灭时，例如利用盐酸水溶液淬灭时，二异丙胺转化为其盐酸 盐，以及六甲基二硅氮烷水解为六甲基二硅氧烷。这使得碱回收变得非常困难且成本高昂， 以至于在常规实践中不回收碱。这导致更高的废物负担和处理成本。
[0011] CharlesHauser在二十世纪五十年代和六十年代首先将氨基锂用作碱。在J.Am. Chem.Soc. 1953, 75, 1068-1072中，Hauser描述了在液氨中的氨基锂用于制备TBA-烯醇锂， 以及其在与多种酮和醛底物的羟醛缩合反应中的用途。在J. 〇rg.Chem. 1960, 25, 503-507 中，Hauser将其原创工作拓宽至包括乙酸乙酯的烯醇锂与多种酮和醛底物的反应。
[0012] US6, 903, 225公开了防止克莱森自缩合反应的难点，从而改善了交叉克莱森缩合 反应中的更有用的产物的产率。US6, 903, 225中的步骤1包括使涵盖乙酸叔丁酯烯醇化 物的结构与涵盖ECHB的结构反应。在更加受阻的碱的长列表中公开了氨基锂。然而，公开 的优选的碱具有通式（X)，其与氨基锂相比更加受阻，并且所有的实例均使用二异丙基氨基 锂。
[0013] W02011048425公开了氨基锂作为碱用于涵盖乙酸叔丁酯烯醇化物的结构与涵盖 ECHB和HN的结构之间的交叉克莱森缩合反应，所述碱为包括更加受阻的碱的长列表的一 部分。所描述的方法为反应时间小于5分钟的方法。
[0014] 然而，已经发现单独的氨基锂不能很好地用作这些现有技术文献中所公开的反 应中的碱，可能是由于其低溶解度。这在W02005/080265(EP1716078)的对比实施例A中得 到证明，该实施例尝试在没有液氨的存在下于_40°C和20°C下使氨基锂与TBA反应。在两 种情况下，没有观察到反应。W02005/080265(EP1716078)公开将液氨中的氨基锂用于克莱 森酯自缩合反应。
[0015] 然而，液氨中的氨基锂被认为不适用于交叉克莱森缩合反应中，特别是其中一种 或多种酯包含羟基的克莱森缩合反应。在液氨中的氨基锂被认为是起初使醇基团去质子化 以形成醇锂。这种醇盐的锂金属处于理想的位置以与相邻的酯基团配位，并且这种配位提 高了酯对亲核置换的反应性。
[0016] 如果提高酯对亲核攻击的反应性，则预期存在的任何其它亲核试剂会与所需的烯 醇化物的亲核置换相竞争，因此形成酰胺杂质。出于该原因，用于HN或ECHB和TBA之间的 交叉克莱森缩合反应的大部分的现有方法使用受阻的非亲核的碱，如LHMDS和LDA。
[0017] 还特别避免将在液氨中的氨基锂用作用于进行与HN或ECHB的克莱森缩合反应的 试剂体系（如上所述），因为这些底物被认为与液氨或与氨基锂以不期望的方式反应。例 如，ECHB为脂肪族烷基氯，已知此类化合物与液氨根据准一级动力学进行溶剂分解，并且典 型的半衰期为10-12分钟（参见J.Org.Chem.Vol. 76,No. 5, 2011)，如下所示。
[0018]
【主权项】
1. 在液氨中的氨基锂作为碱在交叉克莱森缩合反应中由至少一种酯起始材料制备烯 醇化物的用途，其中至少一种酯起始材料为e -羟基酯。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中在所述交叉克莱森缩合反应中使用两种酯起始材 料，所述两种酯起始材料均为可烯醇化的。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中一种酯起始材料为可烯醇化的，而另一种为 0 -羟基酯，其也可以是可烯醇化的。
4. 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述氨基锂是原位制备的。
5. 根据权利要求4所述的用途，其中所述氨基锂由锂金属、液氨和电子转移剂制备。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中所述电子转移剂为苯乙烯或异戊二烯。
7. 根据任一前述权利要求所述的用途，其中使用共溶剂。
8. 根据权利要求7所述的用途，其中所述共溶剂为醚溶剂、烃溶剂或受阻醚溶剂。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述共溶剂选自叔丁基甲醚、THF或己烷。
10. 根据任一前述权利要求所述的用途，其中在加热时能从产物中分离出氨。
11. 根据权利要求10所述的用途，其中所述氨能随后被再压缩并被再利用。
12. 根据任一前述权利要求所述的用途，其中利用无机酸水溶液、羧酸或酸性铵盐中的 一种或多种来淬灭所述锂盐。
13. 根据权利要求12所述的用途，其中所述无机酸水溶液选自盐酸和硫酸。
14. 根据权利要求12所述的用途，其中所述羧酸为乙酸。
15. 根据权利要求12所述的用途，其中所述酸性铵盐选自氯化铵和硝酸铵。
16. 根据权利要求15所述的用途，其中所得的氨经升温与所述产物分离，并被再压缩 以再利用。
17. 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述未淬灭的锂盐是不溶的。
18. 根据权利要求17所述的用途，其中能通过过滤分离并纯化所述未淬灭的锂盐。
19. 根据任一前述权利要求所述的用途，其中所述可烯醇化的酯起始材料为乙酸叔丁 酯。
20. 根据权利要求19所述的用途，其中所述0-羟基酯为HN。
21. 根据权利要求20所述的用途，其中所述反应产物为ATS-8。
22. 根据权利要求19所述的用途，其中所述0 -羟基酯为ECHB。
23. 根据权利要求23所述的用途，其中所述反应产物为BHA。
24. 根据权利要求19所述的用途，其中所述0-羟基酯为（S)-3-羟基-丁内酯。
25. 根据权利要求24所述的用途，其中所述反应产物为（S) -5, 6-二羟基-3-氧代己酸 叔丁醋。
26. 原位制备用于交叉克莱森缩合反应的氨基锂的方法，其中将锂加入到液氨中，然后 加入电子转移剂。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中在环境压力下将反应温度保持在-33°C至_40°C 之间、-40 °C至-50 °C之间、-50 °C至-60 °C之间、或-60 °C至-70 °C之间。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中在环境压力下将温度保持在-40°C至_50°C之
29. 根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中在升高的压力下进行所述反应。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中使所述反应的压力和温度平衡以使所述氨以液 态存在。
31. 使用酯起始材料和0 -羟基酯进行交叉克莱森缩合反应的方法，包括权利要求26 至30中任一项所述的方法。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中相对于所述0 -羟基酯，以3. 0至5. 0的化学计 量比加入锂。
33. 根据权利要求32所述的方法，其中所述比为3. 5至4. 0,优选3. 75。
34. 根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中相对于所述0 -羟基酯，以5至 30的化学计量比加入氨。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述比为20至25,优选21。
36. 根据权利要求31至35中任一项所述的方法，其中共轭二烯为电子转移剂，并且相 对于所述0 -羟基酯，以I. 〇至2. 5的化学计量比加入所述共轭二烯。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述比为1. 5至2. 0,优选1. 8。
38. 根据权利要求31至37中任一项所述的方法，其中所述共轭二烯相对于所述0 -羟 基酯的化学计量比为锂相对于所述0 _羟基酯的化学计量比的至少一半。
39. 根据权利要求31至38中任一项所述的方法，其中相对于所述0 -羟基酯，以3. 0 至5. 0的化学计量比加入酯起始材料。
40. 根据权利要求39所述的方法，其中所述比为3. 5至4. 0,优选3. 7。
41. 根据权利要求31至40中任一项所述的方法，其中所述酯起始材料相对于所述 0 _羟基酯的化学计量比大于或等于锂相对于所述0 _羟基酯的化学计量比。
42. 根据权利要求26至41中任一项所述的方法，其中所述反应以间歇过程进行。
43. 根据权利要求26至41中任一项所述的方法，其中所述反应以连续过程进行。
【专利摘要】本发明提供了在液氨中的氨基锂作为碱在交叉克莱森缩合反应中由至少一种酯起始材料制备烯醇化物的用途，其中至少一种酯起始材料为β-羟基酯。还提供了原位制备用于交叉克莱森缩合反应的氨基锂的方法，其中将锂加入到液氨中，接着加入电子转移剂；还提供了使用原位制备的在液氨中的氨基锂、使用酯起始材料和β-羟基酯进行交叉克莱森缩合反应的方法。
【IPC分类】C07C255-21, C07C67-343, C07C253-30, C07C69-63, C01B21-092
【公开号】CN104854076
【申请号】CN201380045692
【发明人】科林·利斯, 李·大卫·普罗克特
【申请人】巴克胡有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年7月18日
【公告号】EP2874992A1, US20150197476, WO2014013261A1