2-氟-5溴苯甲醛的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种医药中间体2?氟?5溴苯甲醛的制备方法。系以邻氟苯甲醛和溴代试剂在路易斯酸催化下反应，反应产物经减压精馏获得高收率、高含量的2?氟?5溴苯甲醛。本发明方法的特点是原料易得，反应步骤少，收率高，降低了成本。
【专利说明】
2-氟-5溴苯甲醛的制备方法
技术领域
[0001] 本发明是一种2-氟-5溴苯甲醛的制备方法，该化合物是一种重要的医药中间体。
【背景技术】
[0002] 2-氟-5溴苯甲醛是一种常用的合成有机原料或药物中间体，W02013037705A报导 了用对氟溴苯和二异丙基氨基锂低温_78°C反应引入醛基，但该反应过程不易控制，放大杂 质增加收率降低，成本高，从而造成合成路线的适用性不高。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是克服现有的技术缺陷，提供一种原料易得，步骤简单，反应条件温 和，后处理简单，成本低且能放大生产的2-氟-5溴苯甲醛的制备方法。
[0004] 本发明中2-氟-5溴苯甲醛的制备是通过如下路线来实现：
[0005]
[0006] 本发明的方法是邻氟苯甲醛和溴代试剂在路易斯酸催化下反应，采用的溶剂 为二氯乙烷，浓硫酸，冰乙酸甲基叔丁基醚等，溴代试剂是溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二 溴海因、溴酸钾等，路易斯酸为无水三氯化铝，无水溴化锌等，粗产物经减压精馏收集 63_65°C /3mmHg馈分即为2-氟-5溴苯甲酸。
[0007] 下面通过实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅 仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的制备方 法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
【具体实施方式】：
[0008] 实施例一：在装有电搅拌，温度计和冷凝管的反应器中加入223ml浓硫 酸，70g (0· 56mol)邻氟苯甲醛，6g (0· 045mol)无水三氯化铝，加热到60°C分批加入 105. 5g (0. 59mol) N-溴代丁二酰亚胺，反应3-8小时，体系倾倒入冰水中，用环己烷萃取，有 机相用水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩除去环己烷得棕红色油状物， 减压精馏收集63-65°C /3mmHg馏分91. 6g，收率80 %，含量98 %。
[0009] 实施例二：在装有电搅拌，温度计，滴液漏斗和冷凝管的反应器中加入二氯乙烷和 催化剂溴化锌67g (0· 3mol)，于50°C~90°C搅拌下加入邻氟苯甲醛62g (0· 5mol)，再滴加溴 素80g (0. 5mol)，加完后继续反应2~8h。反应液水洗酸洗无水硫酸钠干燥过滤后浓缩除去 二氯乙烷得棕红色油状物，减压精馏收集63-65°C /3mmHg馏分76g，收率75 %，含量99 %。
[0010] 实施例三：在装有电搅拌，温度计，滴加漏斗和冷凝管的反应器中加入65%硫酸 水溶液500ml，溴酸钾167g (lmol)，滴加邻氟苯甲醛124. lg (lmol)，90°C反应2-3小时，向体 系加入水1000ml，用甲基叔丁基醚萃取，有机相用亚硫酸钠水溶液洗涤后加无水硫酸钠干 燥过滤浓缩除去甲基叔丁基醚得棕红色油状物，减压精馏收集63-65°C /3mmHg馏分178g， 收率88%，含量97%。
[0011] 实施例四：在装有电搅拌，温度计和冷凝管的反应器中加入200ml浓硫 酸，45g (0· 36mol)邻氟苯甲醛，6g (0· 045mol)无水三氯化铝，加热到60°C分批加入 53g(0. 185mol)二溴海因，反应1-3小时，体系倾倒入冰水中，用环己烷萃取，有机相用水 洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩除去环己烷得棕红色油状物，减压精馏 收集63-65°〇/3臟取馏分588，收率80%，含量98%。
[0012] lHNMR(400MHz，CDC13) δ 10. 29(s，1H)，7. 97(dd，J = 6. 1，2. 6Hz，1H)，7. 70(ddd，J =8. 8,4. 7,2. 6Hz, 1H), 7. 09 (dd, J = 9. 6,8. 9Hz, 1H)
[0013] 质谱（m/z) :204, 202 (M+) 203, 201，175,173
[0014] 本发明以邻氟苯甲醛为原料合成2氟-5溴苯甲醛，开辟了新的生产路线，工艺条 件稳定，产物收率含量高，原料易得，生产综合成本低，有广阔的发展前景。
【主权项】
1. 一种2-氟-5溴苯甲醛的制备方法 由邻氟苯甲醛和溴代试剂在路易斯酸催化下反应制备2-氟-5溴苯甲醛2. 根据权利要求1所述的方法，其特征是以邻氟苯甲醛为原料。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征是以无水三氯化铝或无水溴化锌等路易斯酸为 催化剂。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征是以溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴酸 钾为溴代试剂。
【文档编号】C07C47/55GK105884591SQ201410481923
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年9月19日
【发明人】王栋伟, 马建, 叶茂, 张基勇
【申请人】上海秩研医药科技有限公司