苯烯莫德的制备方法
【专利摘要】本发明苯烯莫德的制备方法属于药物制备技术领域，具体提供了简便的苯烯莫德的制备方法，包括如下步骤：以4-异丙基苯甲醛为起始物料，3，5位溴化得3，5-二溴-4-异丙基苯甲醛，再在甲醇钠下合成3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛，再在吡啶下脱甲基的得3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛，再酯化得到3，5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛，经wittig反应得到乙酯基保护的苯烯莫德，水解反应得到目标化合物苯烯莫德。该方法具有反应步骤短、反应条件温和、易于产业化等特点，能够满足苯烯莫德原料药的合成需求。
【专利说明】
苯烯莫德的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制备技术领域，特别涉及一种抗牛皮癣药物苯烯莫德简便的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 苯烯莫德是新一代二苯乙烯类抗炎药物，可用于治疗多种重大自身免疫性疾病， 如牛皮癣、发浓性结肠炎和多种过敏性疾病。苯烯莫德的剂型是乳膏，规格〇. lg/l〇g。作为 已被科技部列为"国家科技重大专项" 一类新药项目，已于2009年9月8号获新药临床批 件，目前正处于临床III期试验，预计不久的将来该药即将申报生产，获得生产批件，成为 一个独特的、具有独立自主知识产权的抗牛皮癣药物。
[0003] 苯烯莫德化合物专利W09503695由AGRO BIOTECH公司公开，最早开发拟用于抗真 菌治疗。苯烯莫德是一种二苯乙烯类化合物，化学名为：(E)-3, 5-二羟基-4-异丙基二苯 乙烯。
[0004]
[0005] 牛皮癣属于顽固性疾病，治疗时间可长达数年，苯烯莫德原料药的需求量巨大，故 开发出简便的、具有大生产规模的原料药生产工艺是该药物上市后销售的有力保障。
[0006] 中国发明专利0吧01110439818专利公布了一条合成工艺，它以3,5-二甲氧基苯 甲酸甲酯为起始原料，通过傅克异丙基化、水解、还原、氯代、膦酸酯化、wittig乙烯化和脱 甲基等反应，最终生成苯烯莫德，其工艺路线如下
[0007]
[0008] 上述合成方法存在反应条件恶劣、杂质难以控制等方面的明显缺点，如第一步傅 克反应苯环上异丙基时，容易在2位接上异丙基，形成位置异构体的风险；第二步反应硼氢 化钾容易引起爆炸，第三步反应氯化亚砜的使用对设备的腐蚀性较强、最后一步脱甲基时 用到甲苯、吡啶等环境不友好的二类溶剂，要求精制次数过多，并且原料药溶剂残留难以控 制等不足之处。因此，还需要新的苯烯莫德的原料药生产方法。
【发明内容】
[0009] 针对现有苯烯莫德制备方法的技术缺陷，发明人经过创造性的劳动，最终提供了 一种苯烯莫德的制备方法，其具有选自如下一种或多种优势：杂质少、反应条件温和、环境 友好、周期短、易于产业化等。
[0010] 因此，本发明所要解决的技术问题是：提供一种新的苯烯莫德的制备方法。
[0011] 本发明的苯烯莫德的制备方法，其工艺路线之一如下：
[0013] 本发明的苯烯莫德的制备方法，包括如下步骤：
[0014] (1)异丙基苯甲醛溴化得3, 5-二溴-4-异丙基苯甲醛；
[0015] (2) 3, 5-二溴-4-异丙基苯甲醛与甲醇钠反应得3, 5-二甲氧基-4-异丙基苯甲 醛；
[0016] (3) 3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛脱甲基得3，5-二羟基-4-异丙基苯甲醛；
[0017] ⑷3, 5-二羟基-4-异丙基苯甲醛酯化得3, 5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛；
[0018] (5) 3，5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛经witt i g反应得到乙酯基保护的苯烯莫 德，水解得苯烯莫德，
[0019] 所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。
[0020] 本发明优选的苯烯莫德的制备方法，所述的烷基选自甲基、乙基。更优选的，所述 的烷基是乙基。
[0021] 本发明优选的苯烯莫德的制备方法，其中步骤（1)中溴化反应使用液溴，缓慢滴 加，反应温度5-10°C，投料摩尔比4-异丙基苯甲醛：溴=1 : 2. 0-2.5,更优选的，投料摩 尔比4-异丙基苯甲醛：溴=1 : 2.5。
[0022] 本发明优选的苯烯莫德的制备方法，其中步骤（2)的3, 5-二甲氧基-4-异丙基苯 甲醛的制备在氮气保护下完成。
[0023] 本发明优选的苯烯莫德的制备方法，其中步骤（3)脱甲基在吡啶溶剂中完成，反 应温度120-180°C。更优选的反应温度为150°C。
[0024] 本发明优选的苯稀莫德的制备方法，其中步骤（5)的Wittig反应在氮气保护下进 行，叔丁醇钾的四氢呋喃混悬液缓慢加入，控制反应温度不高于50°C。
[0025] 根据前述苯烯莫德的制备方法，任选还包括精制步骤，所述的精制用乙酸乙 酯-正己烷混合溶剂，可根据需要精制1-3次。
[0026] 本发明的苯烯莫德的制备方法，有效避免了 2位的异丙基取代的位置异构体，并 且选择乙酯基保护3, 5位酚羟基，wittig反应后加入蒸馏水，较为简单的水解后得到苯烯 莫德，整条合成路线均是较为温和的反应条件，易于操作，杂质的产生较少和易于实现生产 的有效控制。
【具体实施方式】
[0027] 以下结合具体实施例进一步说明本发明，必须申明的是，这些实施例仅仅是说明 性的，不以任何方式限制本发明的范围。
[0028] 实施例一 ：3, 5-二溴-4-异丙基苯甲醛的制备
[0029] 100L反应釜内加入4-异丙基苯甲醛20. 0kg(市售，134. 95mol)，开启搅拌，冰盐浴 下控制反应温度l〇°C左右，缓慢滴加液溴53. 91kg (337. 37mol)。滴加完毕后继续保持反应 温度5-10°C反应2小时。放出溶液，加入蒸馏水50L，析出大量浅黄色固体，离心甩滤，蒸馏 水洗涤多次，真空烘干得到淡黄色固体33. 69kg，摩尔收率81. 6%。
[0030] 实施例二：3, 5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备
[0031] 100L反应釜内加入DMF20L、3,5-二溴-4-异丙基苯甲醛20.0kg(65.36mol)和碘 化亚铜lkg，开启搅拌使溶解，加入40%甲醇钠的甲醇溶液35kg，反应釜内抽真空并充入氮 气，连续置换三次使完全，90°C下反应3小时，反应完全后停止反应。蒸出甲醇，冷却至室 温，放出反应液至冰水浴中，析出大量黄色固体，用6N盐酸调节pH至4-5,甩滤，滤饼用乙酸 乙酯溶解后，过滤，滤液蒸馏水萃取分离，蒸去乙酸乙酯后得到黄色固体，真空烘干得到3， 5_二甲氧基-4-异丙基苯甲醛12. 63kg，摩尔收率92. 8%。
[0032] 实施例三：3, 5-二羟基-4-异丙基苯甲醛的制备
[0033] 100L反应釜内加入无水吡啶20kg和3, 5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛 10kg (55. 49mol)，开启搅拌，升温150°C下反应5小时，反应完全后蒸出吡啶，降至室温，加 入乙酸乙酯50L，加入蒸馏水20L，2N盐酸调pH至4-5,萃取分离，蒸馏水再萃取两次，干燥， 蒸去乙酸乙酯得到淡黄色固体，真空烘干得到淡黄色8. 61kg，摩尔收率86. 2%。
[0034] 实施例四：3, 5-二乙酯基-4-异丙基苯甲醛的制备
[0035] 50L反应釜内加入醋酐20kg和3, 5-二羟基-4-异丙基苯甲醛8. 0kg (44. 39mol)， 开启搅拌使溶解，100°c下反应5小时，反应完全后停止反应。降至室温，加入蒸馏水20L，析 出固体，过滤，蒸馏水洗涤多次，真空烘干，得到淡黄色固体10. 99kg，摩尔收率93. 7%。
[0036] 实施例五：苯烯莫德的制备
[0037] 100L反应釜内加入无水四氢呋喃20L、3, 5-二乙酯基-4-异丙基苯甲醛 10kg(37. 84mol)和苄基膦酸二乙酯8. 64kg(市售，37. 84mol)，开启搅拌，反应釜内 抽真空并充入氮气，连续置换三次使完全，滴加叔丁醇钾和无水四氢呋喃的混悬溶液 (4. 25kg : 20L)，控制反应温度不高于50°C，滴加完毕，继续反应2小时，反应完全后，加入 5kg叔丁醇钾5kg和蒸馏水30L，60°C反应2小时，蒸去四氢呋喃，加入50L乙酸乙酯，萃取 分离，蒸馏水洗涤pH至7,蒸去乙酸乙酯，得到淡黄色固体，用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重 结晶两次，真空烘干得到白色固体8. 88kg，摩尔收率92. 3%。
【主权项】
1. 苯烯莫德的制备方法，包括如下步骤： (1) 异丙基苯甲醛溴化得3, 5-二溴-4-异丙基苯甲醛； (2) 3, 5-二溴-4-异丙基苯甲醛与甲醇钠反应得3, 5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛； (3) 3, 5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛脱甲基得3, 5-二羟基-4-异丙基苯甲醛； (4) 3, 5-二羟基-4-异丙基苯甲醛酯化得3, 5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛； (5) 3, 5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛经wittig反应得到乙酯基保护的苯烯莫德，水 解得苯烯莫德， 所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。2. 根据1的苯烯莫德的制备方法，其特征在于：所述的烷基选自甲基、乙基；更优选的， 所述的烷基是乙基。3. 根据1或2的苯烯莫德的制备方法，其特征在于：步骤⑴中溴化反应使用液溴，缓 慢滴加，反应温度5-KTC，投料摩尔比4-异丙基苯甲醛：溴=1 : 2. 0-2. 5;更优选的，投 料摩尔比4-异丙基苯甲醛：溴=1 : 2.5。4. 根据1-3任一所述的苯烯莫德的制备方法，其特征在于：步骤（2)的3,5_二甲氧 基-4-异丙基苯甲醛的制备在氮气保护下完成。5. 根据1-4任一所述的苯烯莫德的制备方法，其特征在于：步骤（3)脱甲基在吡啶溶 剂中完成，反应温度120-180°C ;更优选的反应温度为150°C。6. 根据1-5任一所述的苯稀莫德的制备方法，其特征在于：步骤步骤（5)的Wittig反 应在氮气保护下进行，叔丁醇钾的四氢呋喃混悬液缓慢加入，反应温度不高于50°C。
【文档编号】C07C37/055GK105884581SQ201410840524
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月30日
【发明人】张亚
【申请人】上海复星医药产业发展有限公司