一种3,5-二羟基苯甲醇的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种医药及化工中间体3，5-二羟基苯甲醇的制备方法。本发明以市售3，5-二羟基苯甲酸为原料，通过乙酰化反应，制得3，5-二乙酰氧基苯甲酸，然后以硼氢化钠/碘体系还原，将羧基还原为醇，最后用弱碱溶液将乙酰基去保护，得到目标产物3，5-二羟基苯甲醇。该合成路线具有试剂廉价易得，反应条件温和，操作简便，产物易分离，产率较高等特点。
【专利说明】
一种3, 5-二羟基苯甲醇的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种化工产品及其制备技术，具体为一种化合物3,5_二羟基苯甲醇 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3,5-二羟基苯甲醇是一种重要的医药中间体和化工中间体，主要用于制备我国用 于自主知识产权的利胆良药假密环菌素以及博尼康里、溴莫西林等药物。也可以用来合成 3,5_二羟基苯甲醛、3,5_二羟基苯乙酮等化合物。另外，该品还可以用于日用化工等领域。
[0003] 有关化合物3, 5-二羟基苯甲醇的合成报道较多，均以3, 5-二羟基苯甲酸为起始 原料，经过多步反应得到目标化合物。Lightowler以四氢铝锂在醚溶液中直接还原得到3， 5-二羟基苯甲酸乙酯，用醚连续提取分离产物，该法反应时间过长、收率不高；Reimann及 南京药物研究所先将3, 5-二羟基苯甲酸的羟基硅烷化予以保护，再用四氢铝锂还原，最后 脱掉保护基，分离得到产物；江苏省药物研究所药化研究室以3, 5-二羟基苯甲酸为原料， 经过酯化、酰化、还原等步骤合成3, 5-二羟基苯甲醇。2004年浙江大学提出了 3, 5-二羟基 醇的电化学法合成，以相应的3, 5-二羟基苯甲酸为原料，在稀硫酸溶液介质中电解还原制 备得到3, 5-二羟基苯甲醇，但没有相关的专利或文献报道。上述路线或使用昂贵的的保护 试剂，或反应周期长，后处理麻烦，都不利于工业化生产。
[0004] 本发明即在已有文献的基础上，借鉴以3,5-二羟基苯甲酸为原料经酯化、酰化、 再还原的合成路线。采用酰化后直接用硼氢化钠/碘还原体系还原得到3, 5-二羟基苯甲 醇，将第三步反应融于第二步反应的后处理中，简化了反应。改进后的工艺缩短了反应时 间，操作简便，收率较高，有利于工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种制备化合物3, 5-二羟基苯甲醇的方法。该合成路线具有试剂 廉价易得，反应条件温和，操作简便，产物易分离，产率较高等特点，为该化合物的工业化生 产提供了一条操作性较强的路线，具有较好的现实意义和经济价值。
[0006] 本发明按照羟基乙酰基化、还原羧基、脱酰基保护的反应路线合成3, 5-二羟基苯 甲醇，其反应式如下式所示：
[0007]
[0008] 式1 3，5-二羟基苯甲醇合成路线
[0009] 本发明提供的化合物3, 5-二羟基苯甲醇制备方法，其具体的反应步骤如下：将3， 5-二羟基苯甲酸（1)与乙酸酐加热回流反应一定时间，进行后处理，得到3,5_二乙酰氧基 苯甲酸⑵。化合物（2)在四氢呋喃中用NaBH 4/I^原得到3, 5-二乙酰氧基苯甲醇（3)， 最后用弱碱将乙酰基去除，得到目标化合物3，5-二羟基苯甲醇（4)。
【具体实施方式】
[0010] 下面以实施例对本发明作出进一步说明。
[0011] 实施例1
[0012] (1)3,5-二乙酰氧基苯甲酸的制备：将7.78(0.05111 〇1)3,5-二羟基苯甲酸（1)、乙 酸酐25mL、三乙胺2mL混合搅拌lOmin后，在90~100°C条件下加热搅拌，TLC监测，反应 完全后将产品倒入冰水中，有大量白色沉淀生成，过滤得到白色固体即为粗产物，用乙醇重 结晶得白色晶体（2)ll.〇g，产率92%。m.p. :155~157°C，与文献值相符合。
[0013] (2) 3, 5-二羟基苯甲醇的制备：在250mL三口烧瓶中加入50mL THF，加入 3. 15g(0. 082mol)NaBH4,2. 38g(0.0 lmol)上一步产物，冰水浴控温在0度，缓慢滴加60mL含 9g(0. 036mol) 12的THF溶液.滴加完后再加入4. 76g(0. 02mol)上一步产物，加热回流，点 板跟踪反应。反应结束后，减压浓缩干，加入100mL饱和NaHC03溶液，用乙醚萃取，合并有 机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，热水重结晶，得到白色晶体3. 5g，产率83. 2 %。m. p.: 189~190°C，与文献值符合。
[0014] 实施例2
[0015] (1)3, 5-二乙酰氧基苯甲酸的制备：将15. 4g(0. lmol) 3, 5-二羟基苯甲酸（1)、乙 酸酐60mL、吡啶3mL混合搅拌15min后，在90~100°C条件下加热搅拌，TLC监测，反应完全 后将产品倒入冰水中，有大量白色沉淀生成，过滤得到白色固体3,5_二乙酰氧基苯甲酸， 用乙醇重结晶得白色晶体（2)20.0g，产率90%。m.p. :155~157°C，符合文献值。
[0016] (2) 3, 5-二羟基苯甲醇的制备：在250mL三口烧瓶中加入50mL THF，加入 6. 3g (0· 167mol) NaBH4,4. 75g (0· 02mol) 3, 5-二乙酰氧基苯甲酸，冰水浴控温在0度，缓慢滴 加 100mL 含 188(0.072111〇1)12的1'册溶液.滴加完后再加入4.768(0.02111〇1)3,5-二乙酰 氧基苯甲酸，加热回流，点板跟踪反应.反应结束后，减压浓缩干，加入200mL饱和~&!10) 3溶 液，用乙醚萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，热水重结晶，得到白色晶体4. 6g， 产率82.1%。m.p. :189~190°C，与文献值符合。
【主权项】
1. 一种制备3,5_二羟基苯甲醇的方法，该方法以3,5_二羟基苯甲酸为原料，通过乙 酰化保护羟基、硼氢化钠/碘体系还原及弱碱水解去保护等步骤，制备3, 5-二羟基苯甲醇。 其特征在于包括下述后续步骤： (1) 3, 5-二乙酰氧基苯甲酸的制备：将3, 5-二羟基苯甲酸与一定量的乙酸酐混合，加 入缚酸剂，控制在一定温度下，反应一段时间后降至室温，经冰水沉淀出产物并重结晶，得 3, 5-二乙酰氧基苯甲酸； (2) 3, 5-二羟基苯甲醇的制备：将3, 5-二乙酰氧基苯甲酸在THF溶液中用硼氢化钠/ 碘体系进行还原，反应一段时间后用NaHCO3溶液水解除去乙酰基，得到目标化合物3, 5-二 羟基苯甲醇。2. 根据权利要求1所述的一种制备3, 5-二羟基苯甲醇的方法，其特征在于，所述的3， 5-二羟基苯甲酸与乙酸酐物质量之比为1 : 2-1 : 10,反应温度范围为从室温到回流，时 间为2-10小时，所用缚酸剂为吡啶或三乙胺。3. 根据权利要求1所述的一种制备3, 5-二羟基苯甲醇的方法，其特征在于，所述的 3,5_二乙酰氧基苯甲酸与硼氢化钠物质量之比为1 : 4-1 : 10,与碘的物质量之比为 1 : 1-1 : 3,反应温度在0-110摄氏度，反应时间为2-10小时。
【文档编号】C07C37/055GK105884580SQ201410696814
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年11月25日
【发明人】齐东来, 王翔
【申请人】天津工业大学