专利名称：一种[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域，并涉及通过该法得到的中间体。
背景技术：
[6- (5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯为灰白色固体，是一种重要的生物医药化工中间体。[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备，是由
4-氨基-苯甲酸乙酯与硫氰化钾在醋酸溶液中，滴加溴反应关环，然后在DMAP存在下通过氨基上B0C，碱性条件下水解成羧酸，羧酸与2-甲基-5硝基苯胺通过Coupling反应生成[6- (2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，经过钯碳催化氢化得到目标物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
发明内容
本发明对原工艺路线改进，使反应可控易操作，有利于生产放大，提高收率。本发明提供式(7 )化合物
权利要求
1.一种[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，4-氨基-苯甲酸乙酯溶于醋酸，加入硫氰化钾，冰盐浴冷却，缓慢滴加溴素的醋酸溶液，室温搅拌过夜，倒入水中，加入碳酸氢钠调节pH=8，乙酸乙酯萃取，得到2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯，2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯和DMAP溶于四氢呋喃，室温下滴加(Boc) 20，室温搅拌I小时，过滤，滤饼用乙醇和水重结晶，得灰白色固体N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯，N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入2N氢氧化钠溶液，回流6小时，用硫酸氢钾饱和溶液调至酸性，析出白色固体N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸，N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸溶于二氯甲烷，加入2-甲基-5硝基苯胺和PyBOP，室温搅拌过夜，得到[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯溶于甲醇，钯/碳氢化得到目标化合物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
2.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于4_氨基-苯甲酸乙酯加入硫氰化钾，滴加溴关环，所用溶剂包括但不限于水、醋酸、四氢呋喃和N, N- 二甲基甲酰胺；反应温度为-1(Γ40度，反应时间4 16小时。
3.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于2_氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入DMAP，滴加(Boc) 20，所用溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和四氢呋喃，反应温度-1(Γ30度，重结晶溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、正己烷及其混合溶剂，反应时间Γ12小时。
4.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯水解，所用氢氧化钠溶液浓度为f 12N，反应温度室温 回流，反应时间2 24小时小时。
5.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸加入2-甲基-5硝基苯胺和PyBOP反应，所用反应溶剂包括但不限于苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮，反应温度室温 回流，反应时间Γ16小时。
6.如权利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯氢包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃，所用催化剂包括但不限于钯碳、氢氧化钯、氧化钼和Raney镍，反应釜内压力fSOatm，反应温度室温 100度，反应时间2 48小时。
全文摘要
本发明公开了一种[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，是由4-氨基-苯甲酸乙酯与硫氰化钾滴加溴关环，然后通过氨基上BOC，水解成羧酸，再与2-甲基-5硝基苯胺反应生成[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，催化氢化得到目标化合物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
文档编号C07D277/82GK103058954SQ20131000419
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月7日 优先权日2013年1月7日
发明者张仁延, 丁炬平, 余强 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司