一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种1?Boc?3?羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤：首先以1?二苯基?3?羟基氮杂环丁烷作为原料，在负载型铂催化剂的催化下，发生氢化反应，然后经过Boc保护反应制得1?Boc?3?羟基氮杂环丁烷。本发明提供的制备方法简单，原料价廉易得，工艺条件温和，对设备要求低，且产物纯化简单，收率高，大大降低了生产成本。
【专利说明】
一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及制药领域，具体的涉及一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法。【背景技术】
[0002]氮杂环丁烷类化合物作为医药中间体，被大量使用得到重视。近年来通过各种官能团修饰，已经成功的制备并试验了大量新化合物，其中许多化合物具有良好的药物活性。 如1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷和1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷近年来已应用在一些抗菌性、抗抑郁类药物合成中。
[0003]其中，l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷也是较为重要的常用药物中间体，其可以应用于 RAK-4类抑制剂的合成。对于l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成，文献报道的是以1-苄基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，氢化和Boc保护制得。但是氢化反应杂乱，不易纯化，最终产品的纯化是通过柱层析的方法。或者以1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，氢化和Boc保护制得。但是副产品较多，且产品纯化较麻烦，大大提高了生产成本，且产品收率也较低。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，该制备方法条件温和，对设备要求低，且副产品较少，产品纯化简单，生产成本低，且收率得以提尚。
[0005]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
[0006]—种l-Boc-3-轻基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0007](1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由缓冲剂溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40_50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷；
[0008](2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc 酸酐，室温下反应6-12h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。
[0009]作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述缓冲剂为柠檬酸和冰醋酸的混合物， 二者摩尔比为1:(2-5)。
[0010]作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述负载型铂催化剂为以无机物为载体， 用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂。
[0011]作为上述技术方案的优选，所述无机物为二氧化硅或玻璃纤维。
[0012]作为上述技术方案的优选，所述偶联剂为y-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、双(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)多硫化物、P-(3,4-环氧环己基乙基)三甲氧基硅烷、N-二甲基氨基三甲氧基硅烷、T -硫丙基三乙氧基硅烷、N-P-氨乙基-y -氨丙基三甲氧基硅烷中的一种或多种混合。
[0013]作为上述技术方案的优选，所述无机物载体与偶联剂的质量比为(1-2):1。
[0014]作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为1:(0.1-0.5):(0.05-0.15):(3-7): (2-5)。 [〇〇15]作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc 酸酐的摩尔比为 1: (3-10): (1.5-3): (1-2)。[0〇16]作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述Boc酸酐的滴加速度为3-7ml/min。 [〇〇17]本发明具有以下有益效果:
[0018]本发明以1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，经过两步反应制得l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，副产品较少，产率大大提高，且制备过程中所用溶剂少，能耗少，且制备工艺条件温和，对设备要求低，大大降低了生产成本。【具体实施方式】
[0019]为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
[0020]实施例1
[0021]—种l-Boc-3-轻基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0022](1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40_50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷，
[0023]其中，1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为 1:0.1:0.05:3:2，[〇〇24]负载型铂催化剂为以二氧化硅为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂，载体与偶联剂的质量比为1: 1;[〇〇25](2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以3ml/min的速度滴加Boc酸酐，室温下反应6h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，其中，3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为 1:3:1.5:1。
[0026]实施例2
[0027]—种l-Boc-3-轻基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0028](1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40_50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷，
[0029]其中，1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为 1:0.5:0.15:7:5，
[0030]负载型铂催化剂为以玻璃纤维为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂，载体与偶联剂的质量比为2: 1;
[0031](2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以7ml/min的速度滴加Boc酸酐，室温下反应12h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，其中，3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为1:10:3:2。[〇〇32] 实施例3
[0033]—种l-Boc-3-轻基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0034](1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40_50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷，
[0035]其中，1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为 1:0.2:0.07:4:3，[〇〇36]负载型铂催化剂为以二氧化硅为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂，载体与偶联剂的质量比为 1.2:1；[〇〇37](2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以4ml/min的速度滴加Boc酸酐，室温下反应7h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，其中，3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为 1:5:2:1.2。
[0038] 实施例4[0039 ] —种1 -Boc-3-轻基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0040](1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40_50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷， [0041 ]其中，1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为 1:0.3:0.09:5:3.5，[〇〇42]负载型铂催化剂为以二氧化硅为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂，载体与偶联剂的质量比为 1.4:1；[〇〇43](2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以5ml/min的速度滴加Boc酸酐，室温下反应8h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，其中，3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为 1:6:2.5:1.4。
[0044]实施例5
[0045]—种l-Boc-3-轻基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0046](1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40_50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷，
[0047]其中，1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为 1:0.4:0.11:6:4，
[0048]负载型铂催化剂为以玻璃纤维为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂，载体与偶联剂的质量比为 1.6:1；[〇〇49](2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以6ml/min的速度滴加Boc酸酐，室温下反应9h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，其中，3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为 1:7:2.5:1.6。
[0050]实施例6
[0051]—种l-Boc-3-轻基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0052](1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40_50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷， [〇〇53]其中，1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为 1:0.45:0.13:6.5:4.5，[〇〇54]负载型铂催化剂为以玻璃纤维为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂，载体与偶联剂的质量比为 1.6:1；
[0055](2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以6.5ml/min的速度滴加Boc酸酐，室温下反应10h，反应结束后用梓檬酸水溶液洗涤反应液， 分液，干燥，浓缩得l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，其中，3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc 酸酐的摩尔比为1:9:3:1.8。
【主权项】
1.一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:(1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由缓冲剂溶于水制成的缓冲溶液中，加入负 载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40-50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过 滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷；(2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc酸 酐，室温下反应6-12h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得1-Boc-3_羟基氮杂环丁烷。2.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征 在于:步骤(1)中，所述缓冲剂为柠檬酸和冰醋酸的混合物，二者摩尔比为1:(2-5)。3.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征 在于:步骤(1)中，所述负载型铂催化剂为以无机物为载体，用偶联剂在载体表面以化学键 接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂。4.如权利要求3所述的一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征 在于:所述无机物为二氧化硅或玻璃纤维。5.如权利要求3所述的一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征 在于:所述偶联剂为y-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、双(3-三乙氧基甲硅烷基丙 基)多硫化物、P-(3,4-环氧环己基乙基)三甲氧基硅烷、N-二甲基氨基三甲氧基硅烷、y-硫 丙基三乙氧基硅烷、N-13-氨乙基-丫-氨丙基三甲氧基硅烷中的一种或多种混合。6.如权利要求3所述的一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征 在于:所述无机物载体与偶联剂的质量比为(1-2):1。7.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征 在于:步骤(1)中，所述1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸 铵的摩尔比为 1:(0.1-0.5):(0.05-0.15):(3-7): (2-5)。8.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征 在于:步骤(2)中，所述3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为1:(3-10): (1.5-3):(1-2)〇9.如权利要求1所述的一种l-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征 在于:步骤(2)中，所述Boc酸酐的滴加速度为3-7ml/min。
【文档编号】C07D205/04GK106008303SQ201610348683
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】胡海威, 丁靓, 闫永平, 郑辉, 严辉
【申请人】苏州艾缇克药物化学有限公司