用于治疗肥胖症的化合物和其使用方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于用于调节肥胖症的化合物以及其制备和使用方法的领域。
【背景技术】
[0002] 肥胖症是一种医学病状，其中过量体脂肪积聚达到其可对健康产生不良影响的程 度，引起预期寿命降低和/或健康问题增加。身体质量指数（BMI)，一种比较体重和身高的 测量值，在个人BMI介于25与30kg/m 2之间时将其定义为超重（过重或超重），且在其超过 30kg/m2时定义为肥胖。肥胖症在全世界范围内是前导性可预防的死因，其在成年人和儿童 中发病率增加，且官方将其视为21世纪最严重的公共健康问题之一。
[0003] 肥胖症使多种生理和精神障碍的风险增加。体重过量与多种疾病相关，尤其心血 管病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症以及骨关节炎。这些疾病是由肥胖 症直接引起或通过共用共同病因（如不良饮食和/或久坐行为）的机制间接相关。最强的 相关性之一为2型糖尿病。在64%的男性糖尿病病例和77%的女性糖尿病病例中发现体 脂肪过量。体脂肪增加可改变身体对胰岛素的反应，潜在地引起胰岛素抗性。
[0004] 肥胖症最通常由过量能量摄入、缺乏身体活动和基因敏感性的组合引起，但少数 病例主要由基因、内分泌病症、药物或精神疾病引起。自1994年发现瘦素以来，已阐明许多 其它激素机制参与食欲和食物摄入的调节、脂肪组织的储存模式以及胰岛素抗性的发展， 包括胃内激素、胰岛素、食欲素 、PYY 3-36、胆囊收缩素和脂联素。
[0005] 脂肪因子是由脂肪组织产生的介体；认为其作用是调节多种肥胖症相关疾病。认 为瘦素和胃内激素在其对食欲的影响方面互补，其中由胃产生的胃内激素调节短期食欲控 制（即在胃空时进食且在胃撑时停止）。瘦素是由脂肪组织产生以发出身体中保留脂肪储 存的信号，且介导长期食慾控制（即在脂肪储存为低时多吃且在脂肪储存为高时少吃）。尽 管投与瘦素可在瘦素缺失型的小部分肥胖个体中有效，但认为大部分肥胖个体具有瘦素抗 性且已发现具有大量瘦素。认为这种抗性可部分解释为何在大部分肥胖人群中投与瘦素未 显示可有效抑制食欲。
[0006] 尽管瘦素和胃内激素是在周边产生，但其通过其对中枢神经系统的作用而控制食 欲。具体来说，瘦素和胃内激素以及其它食欲相关激素对下丘脑起作用，下丘脑是调节食物 摄入和能量消耗的大脑中枢区域。下丘脑内存在若干有助于其整合食欲的作用的回路，其 中最熟悉的是黑皮质素路径。回路从弓状核开始，弓状核是具有对外侧下丘脑和腹内侧下 丘脑的输出的下丘脑区域，外侧下丘脑和腹内侧下丘脑分别是大脑的进食和饱腹感中心。
[0007] 弓状核含有两种不同的神经元群组。第一群组共同表达神经肽Y(NPY)和刺鼠相 关肽（AgRP)且具有对LH的刺激性输入和对VMH的抑制性输入。第二群组共同表达阿黑皮 素原（POMC)以及可卡因和安非他明（amphetamine)调节的转录（CART)且具有对VMH的刺 激性输入和对LH的抑制性输入。因此，NPY/AgRP神经元刺激进食且抑制饱腹感，而POMC/ CART神经元刺激饱腹感且抑制进食。两个弓状核神经元群组皆由瘦素部分调节。瘦素抑制 NPY/AgRP群组同时刺激POMC/CART群组。因此，瘦素信号传导不足（由于瘦素不足或瘦素 抗性）可引起进食过量。这可对一些基因性和后天性肥胖症形式做出解释。
[0008] 节食和体育锻炼是治疗肥胖症的主要手段。为了补充这些活动性或在失效情况 下，可服用抗肥胖症药物以降低食欲或抑制脂肪吸收。在严重病例中，进行手术或安置胃内 水球（intragastric balloon)以降低胃体积和/或肠长度，引起更早的饱腹且降低吸收来 自食物的养分的能力。通常难以保持这种体重减轻且常常需要使锻炼和较低食物能量饮食 成为个人生活方式的永久性部分。伴随生活方式改变的长期体重减轻保持的成功率较低， 在2-20%范围内。
[0009] 可用于治疗肥胖症的药物数量有限。与副作用有关的问题使食欲抑制性药物 的受关注度下降，尤其氟苯丙胺（fenfluramine)、西布曲明（Sibutramine)和苯丁胺 (phentermine)，其具有严重风险且已从市场上退出。苯丁胺仅批准用于短期使用。奥利司 他（Orlistat)(罗氏鲜（Xenical))是一种阻断膳食脂肪吸收的药物且也批准用于长期使 用。然而，其引起不适副作用（大便油腻），且需要补充脂溶性维生素。
[0010] 尽管手术（诸如胃旁路）是用于治疗肥胖症的最后一种手段，但其可极其有效。然 而，其应在有经验的手术中心进行，因为这类操作可具有重大风险，尤其在手术后期间。一 般建议是仅在病理性肥胖症（BMIMO、BMI>35加并存病，或BMI>30且伴有不可控制的糖尿 病）患者中使用手术疗法。
[0011] 可在地方药店、超市或健康食品店购得多种减肥药。在网上甚至有更多的选择。大 部分未被证明有效，且一些可能存在危险。表1(下文）展示常见减肥药以及关于其效用和 安全性的研宄结果。
[0012] 草本提取物通常是不纯的且含有太多的不同物质，使得难以评估混合物是否总体 上有效，显著低于构成有效剂量所需的量。由于混合物中存在数百种或更多的不同化合物， 可能一种以上化合物为活性所需，或一种化合物抑制另一种化合物的活性，由此原始源材 料的来源和加工可产生无效或甚至危险的产物。
[0013] 表1 :用于体重减轻的坊间产品。来源：美国食品和药物管理局（U. S. Food and Drug Administration)，2010;天然药物综合数据库（Natural Medicines Comprehensive Database)，2010
[0014]
【主权项】
1. 一种药物制剂，其包含由式I定义的化合物
其中 A与C2、C1与C2、C1与C7、C7与C5、C5与C6以及C8与C9之间的点线表示在价位允许情 况下可存在单键或双键； R1是羧酸（-COOH)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-CONHR7)、叔酰胺 (例如-CONR7R7)、仲氨基甲酸酯（例如-OCONHR7;-NHCOOR7)、叔氨基甲酸酯（例 如-OCONR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例如-NHCONHr7;-NR7C0NHR7;-NHCONR7R7、-NR7CONR7R7)、甲 醇（例如-CH2OH;-CHR70H、-CR7R7OH)、醚（例如-OR7)、酯（例如-COOR7)、酒精（-0H)、硫醇 (-SH)、伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR7)、叔胺（例如-NR7R7)、硫醚（例如-SR7)、亚磺酰基 (例如-SOR7)、磺酰基（例如-SOOR7)、亚磺酸基、卤素、腈或CF3;或任选地被一至五个个别 地选自以下的取代基取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或杂芳基： 烷基、环丙基、环丁基醚、胺、卤素、羟基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸 和芳基； R2是氢；羟基（-CM)、硫醇（-SH)、醚（例如-OR7)、硫醚（例如-SR7)、伯胺（-NH2)、仲 胺（例如-NHR7)、叔胺（例如-NR7R7)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-NHCOR7)、 叔酰胺（例如-NR7COR7)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR7;-NHC00R7)、叔氨基甲酸酯（例 如-OCONR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例如-NHCONHr7;-NR7C0NHR7;-NHCONR7R7、-NR7CONR7R7)、亚 磺酰基（例如-SOR7)、磺酰基（例如-SOOR7)、亚磺酸基、卤素、腈或CF3;或任选地被一至五 个个别地选自以下的取代基取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或 杂芳基：烷基、环丙基、环丁基醚、胺、卤素、羟基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫 醚、羧酸和芳基； A在A与C2之间存在双键时是氮或氧，或在A与C2之间存在单键时是氧； R3是氢、羰基（例如-COR7)，或任选地被一至五个个别地选自以下的取代基取代的烷 基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或杂芳基：烷基、环丙基、环丁基醚、胺、卤 素、羟基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基； &在A是氧且A与C2之间存在双键时不存在，在A是氮且A与C2之间存在双键时是羟 基（-0H)，或在A是氧且A与C2之间存在单键时是氢、羰基（例如-COR7)，或任选地被一至 五个个别地选自以下的取代基取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、條基、炔基、芳基 或杂芳基：烷基、环丙基、环丁基醚、胺、卤素、羟基、醚、腈、cf3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、 硫醚、羧酸和芳基；或 A是氧，A与C2之间存在单键，且R3和R4与A、C2、C3和O1-起形成任选地被一至四个 个别地选自以下的取代基取代的5至7元环：烷基、环丙基、环丁基醚、胺、卤素、羟基、醚、 腈、CF3、S旨、酰胺、尿素、氨基甲酸醋、硫醚和羧酸； R5是氢；羟基（-CM)、硫醇（-SH)、醚（例如-OR7)、硫醚（例如-SR7)、伯胺（-NH2)、仲 胺（例如-NHR7)、叔胺（例如-NR7R7)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-NHCOR7)、 叔酰胺（例如-NR7COR7)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR7;-NHC00R7)、叔氨基甲酸酯（例 如-OCONR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例如-NHCONHr7;-NR7C0NHR7;-NHCONR7R7、-NR7CONR7R7)、亚 磺酰基（例如-SOR7)、磺酰基（例如-SOOR7)、亚磺酸基、卤素、腈或CF3;或任选地被一至五 个个别地选自以下的取代基取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或 杂芳基：烷基、环丙基、环丁基醚、胺、卤素、羟基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫 醚、羧酸和芳基； &在C8与C9之间存在双键时不存在，在C8与C9之间存在单键时是氢；羟基（-0H)、 硫醇（-SH)、醚（例如-OR7)、硫醚（例如-SR7)、伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR7)、叔胺（例 如-NR7R7)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-NHCOR7)、叔酰胺（例如-NR7COR