专利名称：用于治疗糖尿病和肥胖症的11－β－羟基类固醇脱氢酶－1型(11－β－HSD－1 ) 抑制剂 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型化合物，包括该化合物的药物组合物，以及该化合物在医药方面和用于制备对人类11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11-β-HSD-1)起作用的药剂的用途。
背景技术：
半个多世纪以来，人们已经知晓糖皮质激素在糖尿病中具有中心地位。例如，从糖尿病动物中切除垂体或肾上腺缓解了最严重的糖尿病症状并降低了血液中葡萄糖的浓度(Long.C.D和F.D.W.Leukins(1936)J.Exp.Med.63465-490；Houssay，B.A.(1942)Endocrinology 30884-892)。另外，也充分确定了糖皮质激素能够使胰高血糖素对肝脏起作用。
已充分证实了，11-β-hsd-1的作用是作为影响局部糖皮质激素和肝葡萄糖生成的重要调节剂(见例如Jamieson等(2000)J Endocrinol.165p.685-692)。采用非特异性11-β-hsd-1抑制剂生胃酮治疗的健康人体志愿者对肝胰岛素的敏感性增加(Walker.B.R.等(1995)J.Clin.Endocrinol.Metab.803155-3159)。而且，通过不同的老鼠实验已经确定了预期的机理。这些研究表明，在肝葡萄糖产生中的mRNA的水平和两种关键酶的活性降低，即在糖质新生中的限速酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)催化糖质新生和肝糖分解的最后共同步骤。最后，敲除了11-β-hsd-1基因的的小鼠的血葡萄糖水平和肝葡萄糖生成降低了。这个模型的数据也证实了，正如所预见的，抑制11-β-hsd-1没有引起低血糖症，因为基本量PEPCK和G6Pase独立地调节糖皮质激素(Kotelevtsev，Y.等(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9414924-14929)。
腹部肥胖与葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、高三酸甘油酯血症和所谓代谢综合症的其它因素(例如，血压升高、HDL水平降低和VLDL水平增加)紧密相关(Montague & O’Rahilly，Diabetes 49883-888，2000)。肥胖是代谢综合症以及大多数(＞80％)的2型糖尿病患者的重要要素，网膜脂肪是最重要的。已经表明，抑制脂肪前体细胞中的酶可降低分化进入脂肪细胞的速率。这预示网膜脂肪仓库的扩展减小了(可能降低)，即，减少了中心型肥胖(Bujalska，I.J.，Kumar，S.和Stewart，P.M.(1997)Lancet 3491210-1213)。
本发明的化合物是11β-hsd-1抑制剂，因此认为它们可用于治疗糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、免疫紊乱、抑郁症、高血压症和代谢疾病。
发明内容
本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中R1选自由(C1-C6)烷基、-(CR3R4)t(C3-C12)环烷基、-(CR3R4)t(C6-C12)芳基、和-(CR3R4)t(4-10)元杂环基组成的组；b和k各自独立地选自1和2；j选自由0、1和2组成的组；t、u、p、q和v各自独立地选自由0、1、2、3、4和5组成的组；T是含有至少一个氮原子的(6-10)元杂环基；R2选自由H、(C1-C6)烷基、-(CR3R4)t(C3-C12)环烷基、-(CR3R4)t(C6-C12)芳基和-(CR3R4)t(4-10)元杂环基组成的组；
每个R3和R4独立地选自H和(C1-C6)烷基；T、R1、R2、R3和R4中的所述碳原子各自任选地被1-5个R5基取代；每个R5基独立地选自由卤素、氰基、硝基、-CF3、-CHF2、-CH2F、三氟甲氧基、叠氮基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-O-R6、-O-(C＝O)-R7、-O-(C＝O)-NR7、-NR8(C＝O)-R9、-(C＝O)-NR8R9、-NR8R9、-NR8OR9、-S(O)kNR8R9、-S(O)j(C1-C6)烷基、-O-SO2-R9、-NR8-S(O)k-R9、-(CR10R11)v(C6-C12芳基)、-(CR10R11)v(4-10)元杂环基、-(CR10R11)q(C＝O)(CR10R11)v(C6-C12)芳基、-(CR10R11)q(C＝O)(CR10R11)v(4-10)元杂环基、-(CR10R11)vO(CR10R11)q(C6-C12)芳基、-(CR10R11)vO(CR10R11)q(4-10)元杂环基、-(CR10R11)qS(O)j(CR10R11)v(C6-C12)芳基、和-(CR10R11)qS(O)j(CR10R11)v(4-10)元杂环基组成的组；以上R6基的任意(4-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代基(＝O)取代；以上R5基的任意(C1-C6)烷基、任意(C6-C12)芳基和任意(4-10)-元杂环基中的任意碳原子任选地被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-CF3、-CFH2、-CF2H、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、-(C＝O)-R12、-(C＝O)-R13、-O-(C＝O)-R13、-NR13(C＝O)-R14、-(C＝O)-NR15R16、-NR17R18、-NR14OR15、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6链炔基、-(CR16R17)u(C6-C12)芳基和-(CR16R17)u(4-10)-元杂环基的取代基取代；每个R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基独立地选自由H、(C1-C6)烷基、-(C＝O)N(C1-C6)烷基、-(CR18R19)p(C6-C12)芳基、和-(CR18R19)p(4-10)元杂环基组成的组；每个所述R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基的(4-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代基(＝O)取代；前述R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基的任意(C1-C6)烷基、任意(C6-C12)芳基和任意(4-10)元杂环基的任意碳原子任选地被1-3个独立地选自由卤素、氰基、硝基、-NR21R22、-CF3、-CHF2、-CH2F、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基和(C1-C6)烷氧基组成的组的取代基取代；每个R18、R19、R20、R21和R22基团独立地选自H和(C1-C6)烷基；并且，其中，包括未连接到卤、-SO或-SO2基上或N、O或S原子上的-CH3(甲基)、-CH2(亚甲基)或-CH(次甲基)的上述任意取代基任选地将独立地选自由羟基、卤、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)(烷基)和-N((C1-C6)(烷基))2组成的组的取代基连接到所述基团上。
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(I)的化合物，其中，b是2。
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(I)的化合物，其中，T是包含至少一个氮原子的6元杂环基。
在实施方案中，本发明涉及一种根据式(I)的化合物，其中，所述T是选自由下式组成的组的(6-10)元杂环基 在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(I)的化合物，其中，T是 在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(I)的化合物，其中，T是 在实施方案中，本发明涉及一种根据式(I)的化合物，其中，T是 在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(I)的化合物，其中，每个R1选自由苯基、联苯基、苯并苯硫基和萘基组成的组，并任选地被1-5个R6基取代；
其中每个R6基独立地选自由卤素、氰基、-CF3、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、-(CR10R11)p(4-10)元杂环基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-O-R6、-O-(C＝O)-R7、-NR8(C＝O)-R9、-(C＝O)-NR8R9、-NR8R9、-NR8OR9、-(CR10R11)-O-(CR10R11)p(C6-C12)芳基和-(CR10R11)p-O-(CR10R11)p(4-10)元杂环基组成的组。
本发明涉及一种根据式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中R1是(C1-C6)烷基、-(CR7R8)t(C3-C10)环烷基、-(CR7R8)t(C6-C10)芳基或-(CR7R8)t(4-10)元杂环基；b和k各自独立地选自1和2；n和j各自独立的选自由0、1和2组成的组；t、u、p、q和v各自独立地选自由0、1、2、3、4和5组成的组；T是包含至少一个氮原子的(6-10)元杂环基；W选自由 (C1-C6)烷基和5元杂环基组成的组；每个R2、R3和R4独立地选自由H、(C1-C6)烷基、-(CR7R8)t(C3-C10)环烷基、-(CR7R8)t(C6-C10)芳基和-(CR7R8)t(4-10)元杂环基组成的组；每个R2和R3任选地与跟它们相连的氮一起形成(4-10)元杂环基；每个R5和R6独立地选自由H、(C1-C6)烷基、-(CR7R8)t(C3-C10)环烷基、-(CR7R8)t(C6-C10)芳基和-(CR7R8)t(4-10)元杂环基组成的组；或R5和R6任选地与跟它们相连的碳一起形成(C3-C6)环烷基或(3-7)元杂环基；每个R7和R8独立地选自H和(C1-C6)烷基；
T、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和所述W5元杂环基的碳原子任选地被1-5个R9基来取代；每个R9基独立地选自由卤素、氰基、硝基、-CF3、-CHF2、-CH2F、三氟甲氧基、叠氮基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、-(C＝O)-R10、-(C＝O)-O-R11、-O-(C＝O)-R11、-NR11(C＝O)-R12、-(C＝O)-NR11R12、-NR11R12、-NR11OR12、-S(O)kNR11R12、-S(O)j(C1-C6)烷基、-O-SO2-R10、-NR11-S(O)k-R12、-(CR13R14)v(C6-C10芳基)、-(CR13R14)v(4-10)元杂环基、-(CR13R14)q(C＝O)(CR13R14)v(C6-C10)芳基、-(CR13R14)q(C＝O)(CR13R14)v(4-10)元杂环基、-(CR13R14)vO(CR13R14)q(C6-C10)芳基、-(CR13R14)vO(CR13R14)q(4-10)元杂环基、-(CR13R14)qS(O)j(CR13R14)v(C6-C10)芳基和-(CR13R14)qS(O)j(CR13R14)v(4-10)元杂环基；以上R9基的任意(4-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代基(＝O)取代；以上R9基的任意(C1-C6)烷基、任意(C6-C10)芳基和任意(4-10)-元杂环基中的任意碳原子任选地被1-3个独立地选自由卤素、氰基、硝基、-CF3、-CFH2、-CF2H、三氟甲氧基、叠氮基、-OR15、-(C＝O)-R15、-(C＝O)-O-R15、-O-(C＝O)-R15、-NR15(C＝O)-R16、-(C＝O)-NR15R16、-NR15R16、-NR15OR16、-NR15OR16、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6链炔基、-(CR17R18)u(C6-C10)芳基和-(CR17R18)u(4-10)-元杂环基组成的组的取代基取代；每个R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基独立地选自由H、(C1-C6)烷基、-(CR19R20)p(C6-C10)芳基和-(CR19R20)p(4-10)元杂环基组成的组；所述每个R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基的(4-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代基(＝O)取代；前述R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基的任意(C1-C6)烷基、任意(C6-C10)芳基和任意(4-10)元杂环基的任意碳原子任选地被1-3个独立地选自由卤素、氰基、硝基、-NR21R22、-CF3、-CHF2、-CH2F、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基和(C1-C6)烷氧基组成的组的取代基取代；每个R19、R20、R21和R22基独立地选自H和(C1-C6)烷基；并且，其中，包括未连接到卤、-SO或-SO2基上或N、O或S原子上的-CH3(甲基)、-CH2(亚甲基)或-CH(次甲基)的上述任意取代基任选地将独立地选自由羟基、卤、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、-NH(C1-C6)(烷基)和-N(C1-C6)(烷基)(C1-C6)(烷基)组成的组的取代基连接到所述基团上。
在实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，W是 在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，W是 在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，W是5元杂环基。
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，所述5元杂环基选自由噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基和噁二唑基组成的组。
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，b是2。
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，T是包含至少一个氮原子的6元杂环基。
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，所述6元杂环基选自由下式组成的组
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，T是 在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，每个R1是被1-5个R9基取代的苯基或萘基；其中，每个R9独立地选自由卤素、氰基、-CF3、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、-(C＝O)-R10、-(C＝O)-O-R11、-O-(C＝O)-R11、-NR11(C＝O)-R12、-(C＝O)-NR11R12、-NR11R12和-NR11OR12组成的组。
在实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，R2和R3各自独立地选自H和(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基任选地被(C2-C6)链烯基或-(CR7R8)t(C3-C10)环烷基取代。
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，R2和R3任选地与跟它们相连的氮一起形成(4-10)元杂环基。
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，所述(4-10)元杂环基选自由下式组成的组
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，R2是(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及一种根据式(II)的化合物，其中，n是0，R5和R6的其中至少之一是H。
在另一实施方案中，本发明涉及一种选自下式的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的实施方案涉及一种药物组合物，该组合物包括有效量的根据式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及一种通过调节11-β-hsd-1治疗疾病的方法，该方法包括对哺乳动物给予有效量的根据式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗糖尿病、代谢综合症、胰岛素阻抗症候群、肥胖症、青光眼、高脂血症、高血糖、高胰岛素血症、骨质疏松症、肺结核、动脉硬化症、痴呆、抑郁症、病毒病、炎症疾患或肝脏是目标器官的疾病的方法，该方法包括对哺乳动物给予有效量的根据式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
定义此处所用术语“包含”和“包括”是开放式的、非局限性的。
除非另有声明，此处所用术语“烷基”包括具有直链或分枝链片断(moiety)的饱和一价烃基。
除非另有声明，此处所用术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基片断，其中，烷基如上所定义，并包括所述链烯基片断的E和Z异构体。
除非另有声明，此处所用术语“链炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基片断，其中，烷基如上所定义。
除非另有声明，此处所用术语“烷氧基”包括O-烷基，其中，烷基如上所定义。
此处所用术语“氨基”包括-NH2基和任何N原子的取代基。
此处所用术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴和碘。
此处所用术语“三氟甲基”表示-CF3基。
此处所用术语“三氟甲氧基”表示-OCF3基。
此处所用术语“氰基”表示-CN基。
除非另有声明，此处所用术语“OMs”意指甲基磺酸酯。
除非另有声明，此处所用术语“Me”意指甲基。
除非另有声明，此处所用术语“MeOH”意指甲醇。
除非另有声明，此处所用术语“Et”意指乙基。
除非另有声明，此处所用术语“Et2O”意指二乙基醚。
除非另有声明，此处所用术语“EtOH”意指乙醇。
除非另有声明，此处所用术语“Et3N”意指三乙胺。
除非另有声明，此处所用术语“EtOAc”意指乙酸乙酯。
除非另有声明，此处所用术语“AlMe2Cl”意指氯化二甲基铝。
除非另有声明，此处所用术语“Ac”意指乙酰基。
除非另有声明，此处所用术语“TFA”意指三氟乙酸。
除非另有声明，此处所用术语“TEA”意指三乙醇胺。
除非另有声明，此处所用术语“HATU”意指六氟磷酸N，N，N’，N’-四甲基脲盐。
除非另有声明，此处所用术语“THF”意指四氢呋喃。
除非另有声明，此处所用术语“TlOH”意指氢氧化铊(I)。
除非另有声明，此处所用术语“TlOEt”意指乙氧化铊(I)。
此处所用术语“PCy3”意指三环己基膦。
除非另有声明，此处所用术语“Pd2(dba)3”意指三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)。
除非另有声明，此处所用术语“Pd(OAc)2”意指乙酸钯(II)。
除非另有声明，此处所用术语“Pd(PPh3)2Cl2”意指二氯二(三苯基膦)钯(II)。
除非另有声明，此处所用术语“Pd(PPh3)4”意指四(三苯基膦)钯(0)。
此处所用术语“Pd(dppf)Cl2”意指(1，1’-二(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物。
除非另有声明，此处所用术语“G6P”意指葡萄糖-6-磷酸酯。
除非另有声明，此处所用术语“NIDDM”意指非胰岛素依赖型糖尿病。
除非另有声明，此处所用术语“NADPH”意指还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯。
此处所用术语“CDCl3或CHLORFORM-D”意指氘代氯仿。
此处所用术语“CD3OD”意指氘代甲醇。
此处所用术语“CD3CN”意指氘代乙腈。
此处所用术语“DEAD”意指偶氮二甲酸二乙酯。
此处所用术语“TsCH2NC”意指甲苯磺酰基甲基异氰化物。
此处所用术语“ClSO3H”意指氯磺酸。
此处所用，术语“DMSO-d6或DMSO-D6”意指氘代二甲基亚砜。
此处所用术语“DME”意指1，2-二甲氧基乙烷。
此处所用术语“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺。
除非另有声明，此处所用术语“DMSO”意指二甲基亚砜。
此处所用术语“DI”意指去离子的。
此处所用术语“KOAc”意指乙酸钾。
此处所用术语“纯”表示没有溶剂。
此处所用术语“mmol”意指毫摩尔。
此处所用术语“equiv”意指当量。
此处所用术语“mL”意指毫升。
此处所用术语“U”意指单位。
此处所用术语“mm”意指毫米。
此处所用术语“g”意指克。
此处所用术语“kg”意指千克。
此处所用术语“h”意指小时。
此处所用术语“min”意指分钟。
此处所用术语“μL”意指微升。
此处所用术语“μM”意指微摩尔浓度。
此处所用术语“μm”意指微米。
此处所用术语“M”意指摩尔浓度。
此处所用术语“N”意指常态。
此处所用术语“nm”意指纳米。
此处所用术语“nM”意指纳摩尔浓度。
此处所用术语“amu”意指原子质量单位。
此处所用术语“℃”意指摄氏。
除非另有声明，此处所用术语“m/z”意指质量/电荷比。
此处所用术语“wt/wt”意指重量/重量。
此处所用术语“v/v”意指体积/体积。
此处所用术语“mL/min”意指毫升/分钟。
此处所用术语“UV”意指紫外线。
此处所用术语“APCI-MS”意指大气压化学电离质谱。
此处所用术语“HPLC”意指高效液相色谱。
此处所用术语“LC”意指液相色谱。
此处所用术语“LCMS”意指液相色谱质谱联用。
此处所用术语“SFC”意指超临界流体色谱。
此处所用术语“sat”意指饱和的。
此处所用术语“aq”意指含水的。
此处所用术语“ELSD”意指蒸发光散射检测器。
此处所用术语“MS”意指质谱。
此处所用术语“HRMS(ESI)”意指高分辨质谱(电雾离子化质谱)此处所用术语“Anal”意指分析的。
此处所用术语“Calcd”意指经计算的。
除非另有声明，此处所用术语“NT”意指未测试的。
除非另有声明，此处所用术语“NA”意指未测试的。
除非另有声明，此处所用术语“R.T.”意指室温。
除非另有声明，此处所用术语“Mth”意指方法。
除非另有声明，此处所用术语“Celiten”意指可商购自位于LosAngeles，California USA的World Minerals的白色固体硅藻土填料。
除非另有声明，此处所用术语“Eg.”意指实施例。
例如，使用例如-(CR3R4)t或-(CR10R11)v的术语，对于大于1的t或v每个R3、R4、R10和R11可以随着每次t或v的跌代而变化。例如，当t或v是2时，术语-(CR3R4)t或-(CR10R11)v可以等于-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-，或等于任何个落在R3、R4、R10和R11范围内的类似片断。
此处所用术语“Ki”意指酶抑制常数的值。
此处所用术语“Ki”app意指表观Kj。
此处所用术语“IC50”意指至少50％被酶抑制时所需浓度。
术语“取代的”意指指定的基团或片断带有一个或多个取代基。术语“未取代的”意指指定的基团不带有取代基。术语“任选地被……取代的”意指指定的基团是未取代的或是被一个或多个取代基取代的。
根据惯例，在此处的一些结构式中，碳原子和它们键合的氢原子未明确标出，例如， 表示甲基、 表示乙基、 表示环戊基等。
除非另有声明，此处所用术语“环烷基”此处指非芳族、饱和或部分饱和、单环或稠环、螺或非稠二环或三环烃，此处所指的烃包括3-10个碳原子，合适地包括5-8个成环碳原子。典型的环烷基包括具有3-10个碳原子的环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。环烷基的说明性实例如下，但不限于此 除非另有声明，此处所用术语“芳基”包括源自除去一个氢的芳族烃的有机基团，例如苯基或萘基。
除非另有声明，此处所用术语“(3-7)元杂环”、“(6-10)元杂环”或“(4-10)元杂环”包括含有1-4个分别选自O、S和N的杂原子的芳族或非芳族杂环基，其中，各个杂环基在它的环系中分别具有3-7个、6-10个或4-10个原子，但所述基团的环必须不包含两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基包括在它们的环系中具有仅3个原子的基团，但芳族杂环基在它们的环系中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠环体系。3元杂环基的实例是氮杂环丙基，4元杂环基的实例是氮杂环丁基(源自氮杂环丁烷)。5元杂环基的实例是噻唑基，7元杂环的实例是氮杂卓基(azepinyl)和10元杂环的实例是喹啉基。非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、单哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲唑嗪基(indolizinyl)、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉、喹喔啉、二氮杂萘基(naphthyridinyl)和呋喃并吡啶基。衍生自以上所列基团，前述基团相互之间可以C-连接或N-连接。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。而且，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-3-基(C-连接)。4-10元杂环基的每个环上的任意环碳、硫或氮原子任选地由一到两个氧代基取代。其中两个环碳原子被氧代基取代的杂环基的实例为1，1-二氧代-硫代吗啉基。4-10元杂环基的其它说明性实例如下，但不限于此 除非另有声明，术语“氧代基”指＝O。
“溶剂化物”意指药学上可接受的溶剂化物形式的指定化合物，该溶剂化物保留生物有效量的这种化合物。溶剂化物的实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO(二甲基亚砜)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的组合。
除非另有声明，以上所用短语“药学上可接受的盐”包括可以存在于式(I)或式(II)化合物中的酸性基团或碱性基团的盐。碱性的式(I)或式(II)的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。那些可以用于制备这种碱性的式(I)或式(II)化合物的药学上可接受的酸性加成盐的酸是能形成无毒酸加成盐(即，含药学上可接受的阴离子的盐)的那些，例如形成乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉微酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐(edetate)、依地磺酸盐(edislyate)、依托酸盐(estolate)、乙烷磺酸盐(esylate)、乙基丁二酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚化物(hexylresorcinate)、哈胺、氢溴化物、氢氯化物、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月硅酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、对甲苯磺酸盐、triethiodode和戊酸盐。
除非另有声明，此处所用术语“肝脏是目标器官的疾病”意指糖尿病、肝炎、肝癌、肝纤维化和疟疾。
除非另有声明，此处所用，术语“代谢综合症”意指牛皮癣、糖尿病、创伤愈合、炎症、神经元退变疾病、半乳糖血症、枫糖尿病、苯丙酮酸尿症、高肌氨酸血症、胸腺嘧啶尿嘧啶尿症、sulfinuria、异戊酸血症、酵母氨酸尿症、4-羟基丁酸尿症、葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶缺乏症和丙酮酸盐脱氢酶缺乏症。
除非另有声明，此处所用术语“治疗”意指将扭转、缓解、抑制这个术语所应用的紊乱或病症形的发展，或预防这个术语所应用的紊乱或病症或这种紊乱或病症的一种或多种症状。除非另有声明，此处所用术语“治疗”还指治疗的行为，与以上直接定义的“治疗”一样。
此处所用术语“调节”或“调制”指类固醇/甲状腺总科的成员的调节器直接(键合到作为配体的受体上)或间接(作为配体的前驱体或作为促进配体由前驱体生成的诱导体)诱导在荷尔蒙表达控制下维持基因表达的能力，或抑制在这种控制下维持基因表达的能力。
此处所用术语“肥胖症”或“肥胖”通常指体重超过对于他/她的年龄、性别和身高的平均体重的至少约20-30％的个体。技术上来说，对于男性，体重指数大于27.8kg/m2的个体被定义为“肥胖”，对于女性，体重指数大于27.3kg/m2的个体被定义为“肥胖”。本领域技术人员容易认识到，本发明的方法不限于落在以上标准内的那些。事实上，本发明的方法还可以有利地由落在这些传统标准以外的个体来进行，例如，由易于肥胖的那些个体来进行。
以上所用术语“炎症紊乱”指，例如风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、软骨钙化、痛风、炎症性肠炎、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、纤维肌痛症和恶病质的紊乱。
以上所用短语“治疗有效量”指研究人员、兽医、医生或其它人员试图引起组织、系统、动物或人类的生物或医药反应的药品或药物试剂的量。
此处所用短语“有效降低血葡萄糖水平的量”指足以提供足够高浓度以达到所希望的效果的化合物的水平。这个浓度通常落在约10nM-2μM的范围内，优选地浓度在约100nM-约500nM的范围内。如以上所表明的，因为落在以上所阐述的式(I)或式(II)定义内的不同化合物的活性变化很大，并因为个体研究对象在病症的严重程度上存在很大变化，因此医生应该确定研究对象对治疗的反应，并相应地改变剂量。
此处所用短语“胰岛素阻抗症”指，整个身体或个体组织(例如，骨骼肌肉组织、心肌组织、脂肪组织或肝脏组织)中胰岛素机能的敏感性降低。一些患有或未患糖尿病的个体中存在胰岛素阻抗症。
此处所用短语“胰岛素阻抗症候群”指一组表现症状，该症状包括胰岛素阻抗症、高胰岛素血症、NIDDM、动脉高血压、中心(内脏)肥胖和异常脂蛋白血症。
式(I)或式(II)的某些化合物可以具有不对称中心，因此它们存在不同的对映异构体形式。式(I)或式(II)化合物和其混合物的所有光学异构体和立体异构体被认为在本发明的范围内。关于式(I)或式(II)的化合物，本发明包括外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式或其混合物的用途。式(I)或式(II)化合物也可以存在互变体。本发明涉及这些互变体和其混合物的用途。
包含在本发明的化合物中的某些官能团可以用生物电子等排体来替代，换句话说，该生物电子等排体是具有与母体类似的空间或电子需要，但显示不同或改进物理化学性质或其它性质的基团。合适的实例是本领域技术人员已知的，并包括，但不限于在Patini等Chem.Rev，1996，96，3147-3176和此处所引用的参考文献中所描述的那些。
本发明还包括同位素标记的化合物，这些化合物与式(I)或式(II)中所列举的那些相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子的原子质量或质量数不同的原子取代以外。可以插入本发明的化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含以上同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物落在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，如3H和14C的放射性同位素插入其中的那些化合物)可用在药品中和/或培养基组织分布测试中。特别优选氚(即3H)和碳-14(14C)同位素，因为它们容易制备和检测。而且，用较重的例如氘(2H)的同位素取代可以提供某些治疗优点，该取代导致更高的代谢稳定性，例如，增加在活体内的半衰期或降低剂量需求，因此，该方法在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明的式(I)或式(II)的化合物通常可以通过以下过程来制备实施以下方案和/或实施例中公开的过程，并用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
通过以下详细描述，本发明的其它方面、优点和特征显而易见。
本发明的详细描述和实施方式以下反应方案说明了本发明的化合物的制备方法。除非另有声明，反应方案中和以下讨论中的R1-R22、T和W如上定义。
方案1
参见以上方案1，式Ia的化合物可以通过下述过程制备将式Ic的化合物(其中，基团CO2R23是例如甲酯(CO2-CH3)或乙酯(CO2-CH2CH3)的酯基)与铝氨化物(Me2Al-NR2R3)或(MeAl(Cl)-NR2R3)有利地在适当的溶剂中(例如，二氯甲烷或甲苯)，在室温至溶剂的沸点之间的温度(通常从约20℃-约100℃)下反应。式Ia的化合物还可以通过以下过程制备利用标准氨基化物偶联化学反应，将式Ic的化合物(其中，基团CO2R23是羧酸(CO2H))与式HNR2R3的胺反应。式Ic的化合物可以通过以下过程制备将式IIa的化合物(其中，基团CO2R23是例如甲酯(CO2-CH3)或乙酯(CO2-CH2CH3)的酯基)与R1-磺酰卤或R1-亚磺酰卤反应。可替换的，式Ia的化合物可以通过以下过程制备将式Id的化合物与R1-磺酰卤或R1-亚磺酰卤反应。式Id的化合物可以通过以下过程制备将式IIa化合物(其中，基团CO2R23是例如甲酯(CO2-CH3)或乙酯(CO2-CH2CH3)的酯基)与铝氨化物(Me2Al-NR2R3)或(MeAl(Cl)-NR2R3)在适当的溶剂中(例如，二氯甲烷或甲苯)，在室温至溶剂沸点的温度下(通常约20℃-约100℃)反应。式Ib的化合物可以通过将适当的酰氨Ia脱水成环得到。
方案2 方案3 关于以上方案2，式A的化合物可以通过将B与R1-磺酰卤、R1-亚磺酰卤或R1-亚磺酸酯在例如胺的碱的存在下反应来制备。合适的碱包括吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺。合适的溶剂包括吡啶、二氯甲烷或THF。上述反应可以在室温下进行，或加热适当时间(例如2-16小时)，这取决于所使用的溶剂体系。在反应基本上完成以后，真空除去碱，并将所得的残余物利用传统的纯化技术来纯化。
关于方案3，表示了化合物的另一合成方法，其中，R1是一个以上芳基或杂环基的非稠环体系。式A3的化合物可以通过A2(其中，X是卤素或三氟甲基磺酰基)与试剂Y-N(其中，Y是芳基或杂环基，N是硼酸、硼酸酯、锡烷或锌酸盐)的钯催化偶联反应来制备。这个反应的合适钯源包括Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2。也可以加入例如二苯基膦基乙烷、二苯基膦基二茂铁或三苯基膦的配体。钯催化偶联反应的合适溶剂包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯。以上反应可以在约15℃一150℃的温度下不采用微波加热或采用微波加热约15min-约16小时来进行。对于采用硼酸偶联，可以加入例如Na2CO3、Cs2CO3、TlOH、TlOEt的碱性添加剂。
任意以上式Ia、Ib、Ic、Id、IIa、A、B、A2和A3的化合物可以通过标准化学操作转化成其它类似化合物。除非另有声明，所有原料、试剂和溶剂是商业可得的并是本领域技术人员已知的。这些化学操作是本领域技术人员已知的，包括(a)通过在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley and Sons，New York，1991中概述的方法除去保护基；(b)用伯胺或仲胺、硫醇或醇替代离去基团(卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)分别形成仲胺或叔胺、硫醚或醚；(c)用异氰酸酯、酰卤(或其它活性羧酸衍生物)、烷基/芳基氯甲酸酯或磺酰卤处理伯胺或仲胺得到相应的脲、酰氨、氨基甲酸酯或磺酰胺；(d)利用醛还原氨化伯胺或仲胺。
本发明的化合物可以具有不对称碳原子。非对映混合物通过本领域技术人员已知的方法(例如，通过色谱法或分馏结晶)基于它们物理化学的不同可以分离出它们各自的非对映体。对映体可以通过以下方法来分离对映混合物通过与适当的光活性化合物(例如，乙醇)反应转化成非对映混合物，将非对映体分离，并将各个非对映体转化成相应的纯对映体(例如，水解)。所有这些包括非对映混合物和纯对映体的异构体被认为是本发明的一部分。
碱性的式(I)或式(II)化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。尽管这些盐必须是药学上可接受的的用于对动物施药，但在实践中常常希望，一开始将式(I)或式(II)化合物以药学上不可接受的盐的形式从反应混合物中分离，然后将药学上不可接受盐通过用碱性试剂处理转化成游离碱化合物，随后，将游离碱化合物转化成药学上可接受的的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐容易通过以下过程制备将碱化合物用基本上等摩尔量的所选择的矿物酸或有机酸在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂(例如，甲醇或乙醇)中处理。仔细蒸发溶剂以后，即得到所希望的固体盐。所希望的酸盐也可以通过将合适的矿物酸或有机酸添加到游离碱化合物的有机溶剂溶液中而从该溶液中沉淀出来。
那些酸性的式(I)或式(II)化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱性盐。这些盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐全部通过常规技术制备。那些可用于制备本发明药学上可接受的碱性盐的化学碱是能与式(I)或式(II)的酸性化合物形成无毒碱性盐的那些。这些无毒碱性盐包括源自例如钠、钾、钙和镁等的药学上可接受的阳离子的那些盐。这些盐容易通过以下方法来制备将相应的酸性化合物用含有希望的药学上可接受的阳离子的含水溶液处理，然后将所得溶液蒸发以干燥，优选地在减压下蒸发。可替换地，它们也可以通过以下方法来制备将酸性化合物的较低碱性溶液与所希望的碱金属醇盐混合到一起，然后，将所得溶液以先前相同的方式蒸发以干燥。在另一情况下，优选采用化学计量数的试剂以确保反应完全并且所希望的最终产物的产率最高。
本发明的化合物可以是11-β-hsd-1的调节剂。本发明的化合物可以调节通过11-β-hsd-1介导(mediated)的过程，该过程指通过受体或受体组合介导(对此处所描述的11-β-hsd-1抑制剂作出反应)的生物过程、生理过程、内分泌过程和其它身体过程(例如，糖尿病、高脂血症、肥胖、糖耐量降低、高血压、脂肪肝、糖尿病并发症(例如，视网膜病、肾病、神经病、白内障和冠心病等)、动脉硬化、妊娠期糖尿病、多囊卵巢综合征、心血管疾病(例如，缺血性心脏病等)、由动脉硬化或缺血性心脏病引起的细胞损伤(例如，由中风引起的脑损伤等)、痛风、炎症疾患(例如，骨关节炎、疼痛、发热、风湿性关节炎、感染性肠炎、痤疮、晒斑、牛皮癣、湿疹、变应性病、哮喘、Gl溃疡、恶病质、自身免疫性疾病、胰腺炎等)、癌症、骨质疏松和白内障)。这些过程的调节可以在体外或在体内完成。体内调节可以在大范围的研究对象中实施，例如，人类、啮齿动物、羊、猪、牛等。
根据本发明的化合物可以用在各种适应症中，这些适应症涉及调节11-β-hsd-1酶。因此，根据本发明的化合物可以用于预防痴呆(见WO97/07789)、骨质疏松(见Canalis E 1996，“Mechanisms ofGlucocorticoid Action in BoneImplications to Glucocorticoid-InducedOsteoporosis”，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，81，3441-3447)，并还可以用在免疫系统紊乱中(见Franchimont等，″Inhibition of Th1 Immune Response by GlucocorticoidsDexamethasoneSelectively Inhibits IL-12-induced Stat 4 Phosphorylation in T Lymphocytes″，The Journal of Immunology 2000，Feb 15，vol 164(4)，pages 1768-74)和以上所列的适应症中。
在隔离的鼠科动物的胰腺β-细胞中抑制11-β-hsd-1改善了经葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani，B.等，(2000)J.Biol.Chem.Nov.10，2000，275(45)34841-4)。先前已知糖皮质激素能降低体内胰腺胰岛素的释放(Billaudel，B.和B.C.J.Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11555-560)。因此，可以预测抑制11-β-hsd-1除了对肝脏和脂肪有效外，对糖尿病治疗也产生其它有益效果。
近来数据表明，糖皮质激素目标受体和11-β-hsd-1酶的水平决定青光眼的易感性(Stokes，J.等，(2000)Invest.Ophthalmol.411629-1638)。而且，近来，研究表明抑制11-β-hsd-1可作为一种新的降低眼内压的方法(Walker E.A.等，1999年6月12-15日在San Diego的Endocrine society会议，poster P3-698)。实验表明正常研究对象摄取生胃酮(非特异性11-β-hsd-1抑制剂)降低了20％的眼内压。在眼睛中，11-β-hsd-1的表达限定于角膜上皮和角膜的非色素上皮(产生水的部位)的基底细胞中，限定于睫状肌中并限定于虹膜的括约肌和扩张肌中。相反，远同工酶11-β-羟基类固醇脱氢酶-2型在非色素睫毛上皮和角膜上皮中高度表达。在小梁网(排出物的场所)处未发现酶。因而，暗示11-β-hsd-1在水生成中起了作用，而在排泄中未起作用，但这是否是通过妨碍糖皮质激素或盐皮质激素受体的活性，或通过这二者的活性得到的目前还是未知的。
胆汁酸抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶-2型。正如通过研究泌尿代谢物的比率(Quattropani C，Vogt B，Odermatt A，Dick B，Frey B M，Frey F J.2001.J Clin Invest.Nov 108(9)1299-305.″Reduced Activity of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in Patients with Cholestasis″)所表明的，这个过程导致整个身体平衡中的变化有利于皮质醇(cortisol)而非皮质酮(cortisone)。可以预测通过选择性抑制剂降低肝脏中11-β-hsd-1的活性可扭转这种不平衡，并使例如高血压的症状向反向移动，同时等候切除胆管堵塞的手术治疗。
本发明的化合物还可以用于治疗与葡糖利用受损相关的其它代谢紊乱，以及与胰岛素阻抗相关的病症，包括NIDDM的大部分晚期并发症，例如，糖尿病血管病变、动脉硬化症、糖尿病肾病、糖尿病神经病和糖尿病视觉并发症(例如，视网膜病、白内障形成和青光眼)，和其它与NIDDM相关的其它病症(包括脂血症糖皮质激素诱发的胰岛素阻抗症、脂血症、多囊卵巢综合症、肥胖、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、高胰岛素血症和高血压)。在任意医药字典中可得到这些病症的定义，例如，Stedman’s Medical Dictionary(第十版)。
试验11β-hsd-1试验在100mM三乙醇胺缓冲液中进行，该缓冲液的pH为8.0，包含200mM NaCl、0.02％正十二烷基β-D-麦芽糖苷(n-dodecyl β-D-maltoside)、5％丙三醇、5mM β-巯基乙醇。用于确定Kiapp值的典型反应在R.T.下在Corningu-bottom 96孔板中进行，该反应描述如下将11-β-hsd-1酶(5nM，最终浓度)在抑制剂和NADPH(500μM，最终浓度)的存在下在试验缓冲液中预培养至少30分钟。当完成预培养时，通过添加再生体系(2mM葡萄糖-6-磷酸酯、1U/ml葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶和6mM MgCl2，所有报道的浓度是在试验缓冲液中的最终浓度)和3H-皮质酮(200nM，最终浓度)开始该反应。在60分钟后，将60μL试验混合物转移到第二96孔板中，并与等体积的二甲亚砜混合以停止反应。将来自反应混合物的15μL等分试样装在C-18柱(来自Varian的Polaris C18-A，50×4.6mm，5μ，180埃)中，该柱连接到带有β-RAM 3型Radio-HPLC检测器(来自IN/US，可通过商业途径得自Tampa，Florida USA)的自动高流量液相色谱仪(由Cohesive Technologies开发，可通过商业途径从Franklin，Massachusetts USA获得)。通过采用43∶57(v/v)的甲醇与水的非梯度混合物，在1.0mL/min的流速下，将培养基和产物的峰分离。
初始反应速度通过以下方法测量在60min将反应停止，并在缺乏和存在各种抑制剂浓度的情况下测量产物形成的区域。利用Morrison JF(Morrison JF.Biochim Biophys Acta.1969；185269-86)开发的用于紧接合抑制剂(tight-binding inhibitor)的方程确定Kiapp值。
放射性标记的[1，2-3H]-皮质酮可通过商业途径从St.Louis，MissouriUSA的American Radiolabelled Chemical Inc获得。NADPH、葡萄糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶购自Sigma。
用于11-β-hsd-1酶的本发明的化合物的Kiapp值通常为约10nM-约10μM。所有被测试的本发明的化合物在SPA试验其中的至少之-中具有小于1μM的Kiapp，优选地具有小于100nM的Kiapp。化合物的某些优选基团对各种11-β-hsd具有不同的选择性。优选化合物的一个基团对11-β-hsd-1的选择性优于对11-β-hsd-2的选择性。化合物的另一优选基团对11-β-hsd-2的选择性优于对11-β-hsd-1的选择性(Morrison JF.Biochim Biophys Acta.1969185269-86)。
抑制作用的百分率在100mM三乙醇胺缓冲液中确定，该缓冲液的pH为8.0，包含200mM NaCl、0.02％正十二烷基β-D-麦芽糖苷、和5mMβ-ME。典型反应在R.T.下在Corningu-bottom 96孔板中进行，该反应描述如下将11-β-hsd-1酶(5nM，最终浓度)在抑制剂和NADPH(500μM，最终浓度)的存在下，在试验缓冲液中，预培养至少30分钟。当完成预培养时，通过添加再生体系(2mM葡萄糖-6-磷酸酯、1U/ml葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶和6mM MgCl2，所有报道的浓度是在试验缓冲液中的最终浓度)和3H-皮质酮(200nM，最终浓度)开始该反应。在60分钟后，将60μL试验混合物转移到第二96孔板中，并与等体积的二甲亚砜混合以停止反应。将来自反应混合物的15μL等分试样装在C-18柱(来自Varian的Polaris C18-A，50×4.6mm，5μ，180埃)中，该柱连接到带有β-RAM 3型Radio-HPLC检测器(来自IN/US，可通过商业途径从Tampa，FloridaUSA获得)的自动高流量液相色谱仪(由Cohesive Technologies开发，可通过商业途径从Franklin，Massachusetts USA获得)。通过采用43∶57(v/v)的甲醇与水的非梯度混合物，在1.0mL/min的流速下，将培养基和产物的峰分离。
抑制百分数基于以下方程计算(100-(带有抑制剂的3H-皮质醇的峰面积/不带抑制剂3H-皮质醇的峰面积)×100)。化合物的某些基团对各种11-β-hsd酶具有不同的选择性。化合物的一个基团对11-β-hsd-1酶的选择性优于对11-β-hsd-2酶的选择性。然而，化合物的另一优选基团对11-β-hsd-2的选择性优于对11-β-hsd-1的选择性放射性标记的[1，2-3H]-皮质酮可通过商业途径从St.Louis，MissouriUSA的American Radiolabelled Chemical Inc.获得，NADPH、葡萄糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶购自Sigma。
药物组合物/配方、给药剂量和方式制备带有特定活性化合物量的各种药物组合物的方法是已知的，或对本领域技术人员来说是显而易见的。另外，本领域普通技术人员熟悉配方和给药技术。在例如Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics，当前版，Pergamon Press和Remington’s PharmaceuticalSciences，当前版，Mack Publishing，Co.，Easton，PA中讨论了这些问题。可以在此处所描述的方法和组合物的适当实施方案中采用这些技术。以下提供的实例仅是为了解释性目的，并不意味着用于限制本发明。
在适当的局部、口服和注射药物配方中可以提供式(I)或式(II)的化合物用于治疗经11-β-hsd-1介导的疾病。本发明的化合物可以药片或胶囊、油性或含水悬浮剂、锭剂、片剂、粉末、颗粒、乳液、糖浆或酏剂的形式口服。口服组合物可以包括一种或更多种试剂用于调味、增甜、着色和防腐以制备精致并易入口的药物。药片可以包括药学上可接受的赋性剂以作为制备这种药片的助剂。通常在本领域中，这些药片可以采用药学上可接受的肠溶性涂层(例如，单硬脂酸丙三醇酯和二硬脂酸丙三醇酯)来涂敷以便延缓在胃肠道中的崩解和吸收以提供较长时间的持续作用。
口服配方可以是硬凝胶胶囊，其中，活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。它们还可以是软凝胶胶囊，其中，活性成分与水或油介质混合，例如，花生油、液体石蜡或橄榄油。
含水悬浮剂通常包含与适于制备含水悬浮剂的赋性剂混合的活性成分。这些赋性剂可以是悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶)，可以是分散或润湿剂，这些分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧乙烷和长链脂肪酸的缩合产物(例如，硬脂酸聚氧乙烯酯)、环氧乙烷和长链脂族醇的缩合产物(例如，十七碳乙烯氧基十六醇)、环氧乙烷和得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，单油酸聚氧乙烯山梨醇酯)或脂肪酸己糖醇酸酐(例如，单油酸聚氧乙烯山梨聚糖酯)。
药物组合物可以是无菌水性或油性注射悬浮液。这种悬浮液可以根据已知方法，利用以上已经提及的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射液也可以是在无毒静脉可接受稀释剂或溶剂中配制的分散液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受赋性剂和溶剂中，可以使用的是水、Ringer溶液和等压氯化钠溶液。对于这个目的，可以使用任何无刺激性的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，发现例如油酸的脂肪酸可用在制备注射剂中。
式(I)或式(II)的化合物还可以以栓剂的形式用于直肠给药。这些组合物可以通过将药品与合适的无刺激赋性剂混合来制备，上述赋性剂在约25℃下为固体，在直肠温度下为液体，因此，该赋性剂在直肠中熔化以释放药品。这种材料包括可可油和其它甘油酯。
对于局部使用，例如使用包含本发明化合物的乳剂、药膏、凝胶溶液或悬浮液。
式(I)或式(II)的化合物还可以以脂质体输送系统的形式给药，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种例如胆固醇、十八酰胺或卵磷脂的磷脂形成。
本发明的化合物的剂量水平为约0.5mg/kg体重至约100mg/kg体重。优选的剂量为约30mg/kg体重至约100mg/kg体重。然而，应当理解到，任意特定患者的具体剂量水平取决于大量因素，包括，给予的特定化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄次数、合并用药和进行治疗的特定疾病的严重程度。为了提高本化合物的疗效，它们可以与其它口服活性抗糖尿病化合物(例如，磺酰脲)一起服用，例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)等。
实施例以下提供的实施例和制备方法进一步阐述和列举本发明的化合物和制备这些化合物的方法。应当理解到，本发明的范围不限于以下实施例和制备方法的范围。在以下实施例中，除非另有声明，具有单个手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有声明，具有两个或更多个手性中心的那些分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法得到。
化合物的结构通过元素分析或NMR确认，其中，标题化合物中的特征质子峰存在于适当的位置。给出的1H NMR化学位移(δH)由内标以每百万分之一份(ppm)向下排列。
现在本发明描述以下实施例。这些实施例不应认为限制本发明的范围，而仅仅作为说明的方式。
方法A实施例1[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-吡啶-2-基]乙酸乙酯
在24℃下，将3-氯-2-甲基苯磺酰氯(3.4g，15mmol，1.5equiv)分批加到(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(1.8g，10mmol，1equiv)的吡啶(75mL)溶液中(Goto，J.；Sakane，K.；Nakai，Y.；Teraji，T.；Kamiya，TJ.Antibiot.1984，37，532)。在16小时后，将吡啶真空(＜1mm Hg)除去，并将所得残余物溶于乙酸乙酯中(200mL)。将有机溶液依次用水(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。将收集到的有机物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(flashchromatography)(0→5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到产物(2.76g，75％)。
方法B实施例83-氯-2-甲烷-N-[6-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺 将氯化二甲基铝(1.36mL，1.36mmol，5.0equiv，1.0M己烷中)滴加到吗啉(0.119mL，1.36mmol，5.0equiv)的二氯甲烷(3mL)冰冷溶液中。在添加[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-吡啶-2-基]-乙酸乙酯(0.100g，0.271mmol，1equiv)的二氯甲烷(2mL)溶液以前，将所得溶液加热到24℃并保持1小时。在1小时后，将20％酒石酸钠钾水溶液(5mL)缓缓加到反应混合物中，并将所得悬浮液剧烈搅拌另外1小时。将所得混合物用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将收集到的有机物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(0→10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到浅黄色固体(0.107g，96％)。
方法C实施例192-[6-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺
制备(2-(6-氨基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺 将氯化二甲基铝(4.3mL，4.3mmol，5.0equiv，1.0M己烷溶液中)加到二乙胺(445μL，4.30mmol，5.0equiv)的二氯甲烷(4mL)冰冷溶液中。在10min后，将溶液加热到24℃并保持1h。在24℃下，加入(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(155mg，0.860mmol，1equiv)的二氯甲烷(4mL)溶液(Goto，J.；Sakane，K.；Nakai，Y.；Teraji，T.；Kamiya，T.J.Antibiot.1984，37，532)。在21.5h后，依次加入酒石酸钠钾水溶液(20％wt/wt，10mL)和己烷(20mL)，并将所得混合物剧烈搅拌过夜。加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，并将所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将收集到的有机物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(在二氯甲烷中的0→4.5％甲醇+0.1％氢氧化铵)纯化得到产物(120mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.37(m，1H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34(br s，2H)，3.69(s，2H)，3.30-3.44(m，4H)，1.06-1.16(m，6H)。
2-[6-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)-吡啶-2-基]-N，N-二乙基-乙酰胺在24℃下，将5-氯-3-甲基苯并[B]噻吩-2-磺酰氯(163mg，0.580mmol，1.1equiv)加到2-(6-氨基-吡啶-2-基)-N，N-二乙基-乙酰胺(100mg，0.483mmol，1equiv)的吡啶(4mL)溶液中。在18h后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释。将所得溶液用水(60mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(0→5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到标题化合物(93mg，43％)。
方法D实施例26[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-基]-乙酸
在24℃下，将氢氧化钾(0.843g，15.0mmol，6.00equiv)加到[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-吡啶-2-基]-乙酸乙酯(0.922g，2.50mmol，1equiv)在20∶1乙醇/水(21mL)溶液中。在1h后，将反应混合物真空(～25mm Hg)浓缩，并将所得残余物溶于水(50mL)中。通过添加10％盐酸水溶液将水溶液酸化直到pH＝2。然后，将非均相溶液过滤，并将固体依次用水(50mL)和二乙基醚(2×50mL)冲洗。将固体真空(＜1mm Hg，50℃)干燥得到茶色固体产物(0.810g，71％)。
方法E实施例27N-金刚烷-1-基-2-[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-吡啶-2-基]-乙酰胺 将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.11g，0.29mmol，0.98equiv)分批加到[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-吡啶-2-基]-乙酸(0.100g，0.293mmol，1equiv)、1-金刚烷胺(0.200g，1.32mmol，4.51equiv)和N，N-二异丙基乙基胺(0.462mL，2.65mmol，9.04equiv)在二甲基甲酰胺(5mL)的冰冷溶液中。将溶液加热到24℃并搅拌过夜。将二甲基甲酰胺真空(～1mm Hg)除去，并将所得残余物溶于二氯甲烷中(20mL)中。将有机物依次用去离子水(2×20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。将收集到的有机物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(0→2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到希望的酰胺(82mg，65％)。
酰胺偶联的另一种通用方法 反应物A 反应物B1 equiv 1 equiv将搅拌棒、胺(反应物B，400μL，80μmol，1.00equiv 0.2M无水DMF中)、[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-吡啶-2-基]-乙酸(反应物A 200μL，80μmol，1.00equiv 0.2M无水DMF中)、TEA(160μL，80μmol，1.00equiv 0.5M无水DMF中)、HATU(160μL，80μmol，1.00equiv 0.5M无水DMF中)放置到10×75mm试管中。将试管用玻璃纸密封，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发，并将残余物溶于含有0.01％BHT的DMSO中得到0.05M溶液。将溶液注射入自动HPLC系统中纯化。将包含级分的产物溶剂蒸发，并将残余物溶于DMSO中、分析并进行筛选。
通用分析和纯化过程利用方法1通过HPLC分析粗反应混合物。在纯化以前，所有样品通过WhatmanGF/F Unifilter(#7700-7210)(可通过商业途径得自Clifton，New Jersey USA的Whatman)过滤。利用方法3通过反相HPLC进行样品纯化。将级分收集在23mL预称重的试管中，并离心蒸发至干燥。将干燥产物称重并溶于DMSO中。然后，利用方法5分析产物，并将产物进行筛选。
分析LCMS方法1(预纯化)柱Peeke ScientificHI-Q C-18，50×4.6mm，可通过商业途径从Redwood City，CA的Peeke Scientific获得，5tm，洗脱液A带有0.05％TFA的水，洗脱液B带有0.05％TFA的乙腈，梯度0-100％B的线性梯度3.0min，然后保持100％B 0.5min，然后100-0％B的线性梯度0.25min，保持100％A 0.75min；流速2.25mL/min，柱温25℃，注射量15μl 286μM在甲醇/DMSO/水90/5/5中的粗溶液，UV检测260和210nm，质谱APCI，正向扫描，质量扫描范围111.6-1000amu。
制备LC方法3(Gilson)柱Peeke ScientificHI-Q C18，50mm×20mm，5um，洗脱液A带有0.05％TFA的水，洗脱液B带有0.05％TFA的乙腈，预注射平衡0.50min，注射后保留0.16min，梯度从0-100％B 2.55分钟，然后从100％-0％0.09min；流速50.0mL/min，柱温室温，注射量1200μL经过滤的DMSO中的粗反应混合物，检测210nm或260nm的UV。
分析LCMS方法5(后纯化Post-purification)
柱Peeke ScientificHI-Q C-18，50×4.6mm，5μm，洗脱液A带有0.05％TFA的水，洗脱液B带有0.05％TFA的乙腈，梯度0-100％B的线性梯度1.75min，然后保持100％B 0.35min，然后100-50％B 0.5min；流速3.00mL/min，柱温25℃，注射量15μl 300μM在甲醇/DMSO 99/1中的溶液，UV检测260rm，质谱APCI，正向扫描，质量扫描范围100-1000amu，ELSD增益＝9，温度40℃，氮气压力3.5bar。
方法F实施例334′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 将4’-氰基-联苯基-4-磺酰氯(32.00g，115mmol)和2-氨基-6-甲基吡啶(13.70g，127mmol)的吡啶溶液在室温下搅拌18h。将溶剂除去，并将残余物倒入水(500mL)中。用乙酸乙酯(4×200mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并浓缩。通过快速硅胶色谱在硅胶上(40％在己烷中的乙酸乙酯→乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(28.80g，72％)。
制备4’-氰基联苯基-4-磺酸钠(Himmelsbach，F.，Austel，V.，Pieper，H.，Eisert，W.，Mueller，T.，Weisenberger，J.，Linz，G.，Krueger，G.欧洲专利申请1992，EP 483667 A2的改进方法)在-14℃下，将氯磺酸(116.5mL，1.744mmol)加到4-联苯基腈(156.2g，0.872mol)的二氯甲烷(3L)的溶液中，同时将反应温度保持在低于-10℃。将混合物在1小时内加热到10℃，并在8-10℃下保持6h。加入三乙胺，同时保持温度低于12℃。将混合物搅拌15min直到所有黑色/棕色固体溶解并形成沉淀。加入水(300mL)，将浆液搅拌10min并浓缩。加入氢氧化钠溶液(2L，15％)，并将反应混合物浓缩直到蒸馏出至少一半体积。加入浓盐酸(～300mL)直到pH达到7，并通过加水将最终体积调节到2.2L。加入氯化钠饱和溶液(2.2L)，并将所得混合物搅拌10min。将固体过滤并在真空烘箱(80℃)中干燥得到251.0g白色到黄色固体产物。产物包含大量的氯化钠。
制备4’-氰基联苯基-4-磺酰氯(Himmelsbach，F.，Austel，V.，Pieper，H.，Eisert，W.，Mueller，T.，Weisenberger，J.，Linz，G.，Krueger，G.欧洲专利申请1992，EP 483667 A2的改进方法)将4’-氰基联苯基-4-磺酸钠(251g)和氯氧化磷的混合物回流16h。将反应混合物倒入大量冰/水中，并将所得的浆液用二氯甲烷(1×1.8L)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩至约200mL。加入己烷(200mL)。将浆液搅拌30min，过滤，用1∶1的二氯甲烷/庚烷洗涤，并干燥得到82.1g产物。将母液浓缩并通过快速色谱在硅胶上(40→70％二氯甲烷/己烷)进一步纯化得到另外16.2g白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)8.13-8.19(m，2H)，7.80-7.86(m，4H)，7.72-7.77(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)146.2，144.2，143.0，133.2，128.7，128.4，128.0，118.5，113.1。
形成磺酰胺的另一种通用方法 将磺酰氯(104μmol，1.3equiv，400μL的0.26M无水吡啶溶液)和2-氨基-6-甲基吡啶(80μmol，1.0equiv，400μL的0.2M无水吡啶溶液)放置到带有搅拌棒的试管(75×10mm，在110℃下干燥加热16h)中。将试管用Parafilm覆盖，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc(1mL)中。在溶解完全或已经形成细悬浮液后，加入NaHCO3(0.5mL饱和水溶液)。将反应混合物漩涡搅拌并通过离心将各相分离。将有机层转移到新的试管中(95×10mm)，并将水相用EtOAc(2×0.8mL)萃取。将有机相合并，将溶剂挥发，并将残余物溶于DMSO(1.340mL)。
通用分析和纯化过程利用方法2通过SFC分析粗反应混合物。在纯化以前，所有样品通过WhatmanGF/F Unifilter(#7700-7210)过滤。利用方法4通过SFC进行样品纯化。将级分收集在23mL预称重的试管中，并离心蒸发至干燥。将干燥产物称重并溶于DMSO中。然后，利用方法5分析产物，并将产物进行筛选。
分析SFC方法2(预纯化)柱Zymor Pegasus，150×4.6mm i.d.，5μm，梯度5％甲醇改性的CO2变化到50％甲醇@18％/min并保持0.1min，流速5.6mL/min，柱温50℃，等压140bar，UV检测260nm。
制备SFC方法4柱Zymor Pegasus，150×21.2mm i.d.，5μm，半制备柱，Lot2174，柱温35℃，梯度5％甲醇改性的CO2保持0.1分钟，并变化到60％甲醇@10％/min再保持1.0min，流速53mL/min，等压140bar，UV检测260nm。
分析LCMS方法5(后纯化(Post-purification))柱Peeke ScientificHI-Q C-18，50×4.6mm，5μm，洗脱液A带有0.05％TFA的水，洗脱液B带有0.05％TFA的乙腈，梯度0-100％B的线性梯度1.75min，然后保持100％B 0.35min，然后100-50％B 0.5min；流速3.00mL/min，柱温25℃，注射量15μl 300μM的甲醇/DMSO 99/1溶液，UV检测260nm，质谱APCI，正向扫描，质量扫描范围100-1000amu，ELSD增益＝9，温度40℃，氮气压力3.5bar。
方法G实施例1104′-氰基-联苯基-4-磺酸甲基-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 在R.T.下，将NaHMDS(1.56mL，1.56mmol)加到N，6-二甲基吡啶-2-胺(0.15g，1.24mmol)的THF(5mL)溶液中。在15min后，将4′-氰基联苯基-4-磺酰氯(0.28g，1.03mmol)加到反应混合物中并搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)洗涤。将收集到的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将所得残余物用径向色谱(2mm硅板，2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到无色油。将产物通过溶于5mL二乙基醚中，并滴加1N二乙基醚中的HCl转化成HCl盐。将固体用其它醚研磨并在高真空下干燥得到产物(0.11g，29.5％)。
方法H实施例1114′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-异丙基-吡啶-2-基)-胺 制备N-(6-溴-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺 将2，2-二甲基丙酰氯(5.23mL，42.48mmol)和二异丙基乙基胺(13.6mL，82.9mmol)依次加到6-溴吡啶-2-胺(7.0g，40.5mmol)的60mL CH2Cl2冰冷溶液中。将溶液搅拌1h，并用50mL二乙基醚稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)和庚烷(20mL)中，并使其保持3h。将产物过滤，用1∶1庚烷/乙酸乙酯冲洗并真空干燥得到白色固体标题化合物(9.56g，93％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)，δ8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(bs，1H)，7.55(t，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1h)，1.31(s，9H)；LCMS(ESI)m/z258.0。
制备N-(6-异丙基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺 在-78℃下，将Cu(I)(7.40g，38.8mmmol)加到N-(6-溴吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(5.0g，19.4mmol)的THF(100mL)溶液中。在0.5小时后，在-78℃下，滴加异丙基氯化镁(48.5mL，1M THF中)，并将所述溶液加热到25℃并保持2小时。该反应用饱和氯化氨水溶液(50mL)终止，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。过滤除去固体。将溶液依次用饱和氯化氨水溶液(2×50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到琥珀色油状标题化合物(2.60g，60.4％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)，δ8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(bs，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，2.95-2.88(m，1H)，1.34(s，9H)1.28(d，J＝7.1Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z221.2。
制备6-异丙基-吡啶-2-基胺 将HCl(9N，10mL)加到N-(6-异丙基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.0g，9.08mmol)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中。将混合物在80℃下搅拌18小时。在冷却到25℃后，用NaOH将反应混合物的pH调节到pH 9。将溶液用乙酸乙酯(120mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)洗涤。然后，将有机层与甲苯(10mL)共沸得到6-异丙基吡啶-2-基胺无色油(0.68g，55％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)，δ7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，6.64(d，J＝8.7，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，1.25(d，J＝4.5Hz，9H)；LCMS(ESI)m/z137.2。
4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-异丙基-吡啶-2-基)-胺按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成6-异丙基-吡啶-2-基-胺，并做些不重要的改动。
方法1实施例1124′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-环丙基-吡啶-2-基)-胺 制备N-(6-环丙基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
将K3PO4(2.8g，60.3mmo1)和水(1mL)加到N-(6-溴吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(4.20g，16.3mmol)、环丙基硼酸(1.82g，21.8mmol)，Pd(OAc)2(0.18g，0.82mmol)和PCy3(0.38g，1.62mmol)的甲苯(20mL)溶液中。将混合物在95℃下搅拌12h，然后冷却到25℃。将反应混合物用Et2O(30mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩得到无色油。将残余物用快速柱色谱(5∶1己烷/Et2O)纯化得到无色油标题化合物(2.25g，63.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.98(d，J＝8.3，1H)，7.88(bs，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，1.98-1.91(m，1H)，1.32(s，9H)，0.94(d，J＝6.6Hz，4H)LCMS(ESI)219.2。
制备6-环丙基-吡啶-2-基胺 按照所描述的6-异丙基-吡啶-2-基-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成N-(6-环丙基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，并做些不重要的改动。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.70(t，J＝7.8，1H)，6.85((t，J＝7.4，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，4.79(bs，2H)；LCMS(ESI)m/z135.2。
4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-环丙基-吡啶-2-基)-胺按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成6-环丙基-吡啶-2-基-胺，并做些不重要的改动。
方法J实施例1134′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-胺
将二异丙基乙基胺(287uL，1.65mmol)，接着将4-(二甲基氨基)吡啶(5mg，0.04mmol)加入4-甲基吡啶-2，6-二胺(J.Org.Chem.2001，61，6513)(102mg，0.825mmol)的THF(6mL)溶液中。将4’-氰基联苯基-4-磺酰氯的CH2Cl2(3mL)溶液加到所得溶液中。将非均相混合物在室温下搅拌过夜。到清晨，所有固体已经溶解，将溶液真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH/CH2Cl2中，并将可通过商业途径从DOW Companyof Midland，Michigan USA获得的DOWEX50WX2-400离子交换树脂(2wt equiv)加到该溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并将树脂用MeOH和CH2Cl2洗涤。然后，通过用3.5N甲醇氨洗涤，将树脂分开，并将母液真空浓缩。将MeOH加到残余物中，并将固体过滤得到标题化合物(50mg，25％)。
方法K实施例1143-氯-N-[6-(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-2-甲基-苯磺酰胺 将硼烷-四氢呋喃络合物(0.924mL，0.924mmol，3.0equiv，1.0M四氢呋喃溶液)加到[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-吡啶-2-基]-乙酸(105mg，0.308mmol，1equiv)的四氢呋喃冰冷溶液中。在1h后，将反应混合物加热到24℃并保持17.5h。加入盐酸水溶液(3mL，5wt％)，并将所得的溶液剧烈搅拌。在30min后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将收集到的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用高效快速色谱(0→5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到产物(45.5mg，45％)。
方法L实施例1155-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[6-(2-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-胺 将氢化铝锂(0.015g，0.310mmol，1.3equiv)分批加到[6-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)-吡啶-2-基]-乙酸乙酯(0.100g，0.235mmol，1equiv)的四氢呋喃(4mL)冰冷溶液中。在5min后，将反应混合物加热到24℃并保持16h。将反应混合物冷却到0℃，过量的氢化铝锂用饱和氯化铵水溶液(10mL)来终止。将所得溶液加热到24℃并搅拌另外30min。将反应混合物通过Celite的塞子过滤，将所得滤液用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用高效快速色谱(0→1％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到产物(0.0421g，47％)。
方法M实施例1182-(4-氰基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 制备N-[4-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-乙酰氨 按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯，并做些不重要的改动。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.58(d，J＝7.3Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.47(s，3H)，2.24(s，3H)；C12H15N4O3S2的MS(ESI)m/z327.0。
制备2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 将N-[4-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-乙酰氨(2.15g，6.58mmol，1equiv)和盐酸水溶液(1.6mL，12M)的乙醇(30mL)溶液回流过夜。当冷却到24℃时，将反应混合物真空(～25mmHg)浓缩。将所得固体溶于水(10mL)中。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和直到pH＝7。通过过滤收集所得固体。将固体冻干得到白色固体(1.67g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，2H)，6.93(m，1H)，6.70(m，1H)，2.32(s，3H)2.27(s，3H)；C10H13N4O2S2的MS(ESI)m/z285.1。
制备2-溴-4-甲基-噻唑-5-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 在65℃，将叔丁基腈(0.128mL，1.08mmol，1.5equiv)加到2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(0.200g，0.703mmol，1equiv)和溴化铜(III)(0.098g，0.68mmol，0.62equiv)的乙腈(6mL)悬浮液中。反应混合物从绿色变成红色，并观察到气体产生。当停止气体产生10分钟后，将反应混合物冷却到24℃并用乙酸乙酯(60mL)稀释。将所得混合物用饱和氯化钠水溶液(2×30mL)洗涤。将收集到的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(0→2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到产物(0.156g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝7.3Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.49(s，3H)；C10H11BrN3O2S2的MS(ESI)m/z349.9。
2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺将2-溴-4-甲基-噻唑-5-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(0.080g，0.23mmol，1equiv)、4-氰基苯基硼酸(0.034g，0.23mmol，1.0equiv)和碳酸铯(0.225g，0.690mmo1，3.00equiv)在2∶1二甲氧基乙烷/水(1.5mL)中的溶液用氮气冲洗15min。然后，加入二氯[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.008g，0.009mmol，0.04equiv)，并将所得混合物用氮气冲洗另外15分钟。将反应混合物在1h内加热到80℃。在冷却到24℃后，将所得溶液用乙酸乙酯(40mL)稀释，并用饱和氯化钠水溶液(2×30mL)洗涤。将收集到的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(0→1％在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到标题化合物(62mg，73％)。
方法N制备4-溴-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺 按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴苯磺酰氯，并做些不重要的改动。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δppm 7.61-7.68(m，2H)7.40-7.46(m，2H)7.36(dd，J＝8.6，7.3Hz，1H)6.77-6.83(d，J＝8.8Hz，1H)6.42(d，J＝7.1Hz，1H)2.28(s，3H)。
制备4-溴-2-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺 按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(可通过商业途径从ASDI，Inc.of Newark，Delaware USA获得)，并做些不重要的改动。APCI+342[M+H]+100％。
制备4-溴-3-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺
按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-3-甲基苯-1-磺酰氯(可得自Lancaster)，并做些不重要的改动。APCI+342[M+H]+100％。
微波辅助Suzuki-Miyaura交叉偶联的通用方法这个方案公开了通过4-溴苯磺酰胺(反应物A)和芳基硼酸(反应物B)的Suzuki-miyama交叉偶联合成联芳的过程。
优选的条件在手套箱中，将下列各物加到2.0mL的Personal Chemistry Microwave反应管中(1)一个三角搅拌棒，(2)4-溴苯磺酰胺(反应物A，320μL，80μmol，1.0equiv，0.25M在无水DMF中)，(3)适当的芳族硼酸(反应物B，320μL，80μmol，1.0equiv，0.25M在无水DMF中)，(4)催化剂Pd(PPh3)4(320μL，4μmol，0.05equiv，0.0125M在无水THF中)和(5)K2CO3(100μL，200μmol，2.5equiv，2M在脱气去离子水中)。
(6)将微波管用隔膜帽密封。
在手套箱外，将反应混合物在Personal Chemistry MicrowaveSynthesizer(SmithCreatorTM)中130℃下加热15min(能量控制模式设置于高吸收样品档)。除去隔膜帽，并将反应混合物转移到13×100mm试管中同时除去任何固体残渣。将微波试管用DMF(1mL)洗涤并将DMF加到所得的试管中。
接着，蒸发溶剂(SpeedVac，真空，介质加热，16h)，加入EtOAc(1mL)和水(1.0mL)，并将混合物在室温下漩涡搅拌直到残余物已经溶解(注意反应混合物中的一些钯形成少量不溶的黑色物质)。将试管离心直到分相(一些黑色钯材料位于有机层/水层界面上)。将有机层转移到新的试管中(13×100mm)。用EtOAc(2×1mL)萃取水层，并将萃取液加到带有有机层的试管中。将合并的有机相依次用水(1mL)，盐水(1mL)洗涤。蒸发溶剂，并将残余物溶于DMSO中。通过反相制备HPLC进行纯化。
通用分析和纯化过程利用方法1通过HPLC分析粗反应混合物。在纯化以前，所有样品通过WhatmanGF/F Unifilter(#7700-7210)过滤。利用方法3通过反相HPLC进行样品纯化。将级分收集在23mL预称重的试管中，并离心蒸发至干燥。将干燥产物称重并溶于DMSO中。然后，利用方法5分析产物，并将产物进行筛选。
分析LCMS方法1(预纯化)柱Peeke ScientificHI-Q C-18，50×4.6mm，洗脱液A带有0.05％TFA的水，洗脱液B带有0.05％TFA的乙腈，梯度0-100％B的线性梯度3.0min，然后保持100％B 0.5min，然后100-0％B的线性梯度0.25min，保持100％A 0.75min；流速2.25mL/min，柱温25℃，注射量15μl 286μM甲醇/DMSO/水90/5/5的粗溶液，UV检测260和210nm，质谱APCI，正向扫描，质量扫描范围111.6-1000amu。
制备LC方法3(Gilson)柱Peeke ScientificHI-Q C18，50mm×20mm，5μm，洗脱液A0.05％TFA的水溶液，洗脱液B0.05％TFA的乙腈溶液，预注射平衡0.50min，注射后保留0.16min，梯度从0-100％B 2.55分钟，然后从100％-0％0.09min；流速50.0mL/min，柱温室温，注射量1200μL经过滤的DMSO中的粗反应混合物，检测210nm或260nm的UV。
分析LCMS方法5(后纯化Post-purification)柱Peeke ScientificHI-Q C-18，50×4.6mm，5μm，洗脱液A带有0.05％TFA的水，洗脱液B带有0.05％TFA的乙腈，梯度0-100％B的线性梯度为1.75min，然后保持100％B 0.35min，然后100-50％B 0.5min；流速3.00mL/min，柱温25℃，注射量15μl的300μM的甲醇/DMSO 99/1溶液，UV检测260nm，质谱APCI，正向扫描，质量扫描范围100-1000amu，ELSD增益＝9，温度40℃，氮气压力3.5bar。
方法O实施例2494′-氯-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 将Na2CO3水溶液(2.0M，0.625mL，1.25mmol)，接着将Pd(PPh3)4(28mg，0.0245mmol)加入4-溴-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(160mg，0.489mmol)和4-氯苯基硼酸(76.5mg，0.489mmol)的DMF(2mL)混合物中。将所得混合物在微波烘箱中在130℃下加热15min。将混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(50％EtoAc/己烷)纯化以得到黄色固体标题化合物(130mg，74％)。
方法P实施例259N-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-吡啶-2-基-苯磺酰胺 将4-溴-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(117mg，0.358mmol)，2-吡啶基三丁基锡(197mg，0.536mol)和Pd(PPh3)2Cl2(13mg，0.018mmol)的DMF(2mL)混合物在微波烘箱中加热1h。真空除去DMF。将残余物通过反相制备HPLC纯化得到白色固体标题化合物(42mg，0.129mmol，36％)。
方法Q实施例2624′-(6-甲基-吡啶-2-基氨磺酰基)-联苯基-4-羧酸胺
将4N NaOH(0.2mL)加到4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(144mg，0.286mmol)的30％H2O2(1mL)和EtOH(1mL)溶液中。该混合物变澄清。在12h后，该混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在硅胶(60％EtOAc/己烷)上色谱分离得到白色固体标题化合物。
方法R实施例2634′-(2-氨基-乙氧基)-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 将DEAD(72μL，0.454mmol)加到4-羟基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(129mg，0.378mmol)、N-羟基乙基邻苯二甲酰胺(80mg，0.416mmol)、三苯基膦(119mg，0.454mmol)的THF(3mL)黄色溶液中。在搅拌过夜后，将混合物浓缩。将残余物在硅胶(40-70％EtOAc/己烷)上色谱分离得到醚中间体(152mg，79％)。将肼(74μL，1.5mmol)加到以上醚中间体(152mg，0.3mmol)的MeOH(3ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，并浓缩得到残余物。将该残余物通过制备HPLC纯化得到白色固体最终产物(60mg，52％)。
方法S实施例264N-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-噁唑-5-基-苯磺酰胺 制备4-甲酸基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺
按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-甲酸基苯磺酰氯。
N-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-噁唑-5-基-苯磺酰胺将步骤1的磺酰胺(449mg，1.63mmol)、TsCH2NC(349mg，1.79mmol)和K2CO3(450mg，3.25mmol)的MeOH(5mL)溶液回流12h。将混合物冷却到R.T.并在EtOAc和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到残余物。将该残余物通过快速色谱(60％EtOAc/己烷)纯化得到白色固体标题化合物(301mg，产率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.21(s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)7.56(s，1H)7.54(m，1H)7.04(m，1H)，6.56(m，1H)，2.30)s，3H)。分析计算C15H13N3O3SC，57.13；H，4.16；N，13.33；测试结果C，57.31；H，4.22；N，12.92。
方法T实施例2654′-氰基-联苯基-4-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 在24℃下，将2-(二甲基氨基)乙基氯氢氯化物(70mg，0.49mmol，1.8equiv)加到4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(93.1mg，0.266mmol，1equiv)、碳酸钾(184mg，1.33mmol，5.00equiv)的二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中。将非均匀的溶液加热到50℃并保持22小时。在冷却到24℃时，将反应混合物真空(＜1mm Hg)浓缩。将所得残余物用饱和氯化钠水溶液(5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和乙酸乙酯(5mL)稀释。分离有机相，并将所得水溶液用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将收集到的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(0→5％甲醇/二氯甲烷+0.1％氢氧化铵)纯化得到烷基化产物，将该产物通过甲醇氯化氢溶液处理转化为氢氯化物盐(96.6mg，76％)。
方法U实施例2664′-氰基-联苯基-4-磺酸(2-羟基-乙基)-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 制备4′-氰基-联苯基-4-磺酸[2-(叔-丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 在24℃下，将(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(91μL，0.42mmol，1.5equiv)加到4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(99.1mg，0.284mmol，1equiv)和碳酸钾(202mg，1.46mmol，5.2equiv)的二甲基甲酰胺(2.5mL)的溶液中。将反应混合物在24℃下保持4.7h，接着加热到70℃并保持15.7h。将反应混合物冷却到24℃并真空(＜1mmHg)浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯(5mL)、饱和氯化钠水溶液(3mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)稀释。分离有机相，并将所得水溶液用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将收集到的有机萃取液用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(12→50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到产物(85.3mg，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.57-7.83(m，9H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H)，3.78(t，J＝6.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，0.78(s，9H)，-0.03(s，6H)。
4′-氰基-联苯基-4-磺酸(2-羟基-乙基)-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺将氟化四丁基铵(371mL，0.371mmol，2.0equiv，1.0M四氢呋喃中)滴加到4′-氰基-联苯基-4-磺酸[2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(85.3mg，0.186mmol，1equiv)的四氢呋喃(3mL)冰冷溶液中。在50min后，将饱和氯化钠水溶液加到反应混合物中，并将所得溶液用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将收集到的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过高效快速色谱(13％己烷中的乙酸乙酯→乙酸乙酯)纯化得到产物，将该产物通过甲醇氯化氢溶液处理转化为氢氯化物盐(58mg，76％)。
方法V实施例2676-(4-氰基-苯基)-吡啶-3-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 制备6-氯-吡啶-3-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成6-氯-3-吡啶基磺酰氯(Naegeli，C.；Kundig，W.；Brandenburger，H.Helv.Chem.Acta.1939，21，(1746))，并做些不重要的改动。APCI+284[M+H]+100％。
6-(4-氰基-苯基)-吡啶-3-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺将6-氯-吡啶-3-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(188mg，0.573mmol)，4-氰基硼酸(88mg，0.602mmol)，Pd(PPh3)4(33mg，0.03mmol)，含水Na2CO3(0.72mL，1.43mmol)的DMF(3mL)溶液在微波下加热30min。将黑色混合物在EtOAc和水之间分配。然后，将有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到油，该油在硅胶上色谱分离得到黄色固体状的标题化合物(86.3mg，43％)。
方法W实施例269N-(6-甲基吡啶-2-基)-6-哌啶-1-基吡啶-3-磺酰胺
将6-氯-吡啶-3-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(233mg，0.823mmol)和哌啶(4.17mmol)的二氧杂环己烷(5mL)的混合物在PersonalChemistry Microwave烘箱中100℃下加热30min。将混合物冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(50-70％EtOAc/己烷)纯化得到棕色固体状的标题化合物(177mg，65％)。
方法X实施例2704′-氰基-3′-甲氧基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 制备N-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯磺酰胺 将4-溴-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(13.7g，41.9mmol)，频哪醇二硼(bis(pinacolato)diboron)(10.7g，41.9mmol)，KOAc(14g，143mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.1mmol)在DMSO(100mL)中的混合物在100℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配，并通过Celite过滤。将有机层干燥并浓缩。通过快速柱色谱(50％EtOAc/己烷)纯化得到固体硼酸酯(15.5g，98％)。
4′-氰基-3′-甲氧基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺按照所描述的4′氯联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成N-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯磺酰胺和4-溴-2-甲氧基苯氰，并做些不重要的改动。
方法Y实施例2764′-氰基-3-甲氧基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 制备4-溴-2-甲氧基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺在0℃下，将ClSO3H(3.3mL，48mmol)加到1-溴-3-甲氧基苯(3.1g，16.6mmol)的CH2Cl2溶液中。将混合物加热到R.T.并搅拌2h。将混合物倒入冰水中，并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩得到磺酰氯混合物油，该混合物不需纯化而用于下一步反应。
将以上磺酰氯溶于吡啶(50mL)中，并加入2-甲基-6-氨基吡啶(1.7g，16mmol)。将混合物在R.T.下搅拌过夜。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥并浓缩得到磺酰胺混合物(用LCMS 3比1)。将残余物通过快速柱色谱纯化得到所希望的白色固体的异构体(0.87g，两步15％)。
4′-氰基-3-甲氧基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺按照所描述的4′-氯联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-2-甲氧基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺和4-氰基苯基硼酸，并做些不重要的改动。
方法Z实施例2774′-氰基-3-甲基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
将[2-[(D-κN)甲基]苯基-κC](三环己基膦)(三氟乙酸-κO-(SP-4-3)-钯(Bedford，R.B.；Cazin，C.S.J.；Coles，S.J.；Gelbrich，T.；Horton，P.N.；Hursthouse，M.B.；Light，M.E.Organometallics 2003，22，987)(2mg，0.5mol％)加到4-溴-2-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(200mg，0.6mmol)、4-氰基苯基硼酸(102mg，0.7mmol)和碳酸铯(585mg，1.8mmol)在1-4-二氧杂环己烷(6mL)的混合物中。将混合物加热回流4小时。在这段时间后，将反应混合物冷却到室温，通过一块Celite过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱(SiO22g，二氯甲烷，甲醇0％&1％)纯化得到所希望的白色固体产物(19mg，0.05mmol，产率9％)。
方法AA实施例2824′-氰基-3′-甲基-联苯基-4-磺酸(6-氨基-吡啶-2-基)-胺 制备2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-氰苯 按照所描述的N-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯磺酰胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-2-甲基苯氰，并做些不重要的改动。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm7.63(s，1H)7.56(d，J＝7.6Hz，1H)7.45(d，J＝7.6Hz，1H)2.42(s，3H)1.24(s，12H)。
4′-氰基-3′-甲基-联苯基-4-磺酸(6-氨基-吡啶-2-基)-胺按照所描述的4′-氯联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯氰和N-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺，并做些不重要的改动。
方法AB实施例2834′-氰基-3-氟-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 制备4-溴-2-氟-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-2-氟苯磺酰氯，并做些不重要的改动。将粗产物用到下一步中。
4′-氰基-3-氟-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺按照所描述的4′-氯联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-2-氟-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺和4-氰基苯基硼酸，并做些不重要的改动。
方法AC实施例2844′-氰基-2-氟-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 制备4-溴-3-氟-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-3-(三氟甲基)苯磺酰氯，并做些不重要的改动。将粗产物用到下一步中。
4′-氰基-2-氟-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺按照所描述的4′-氯联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-3-氟-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺和4-氰基苯基硼酸，并做些不重要的改动。
方法AD实施例2854′-氰基-2-三氟甲基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
制备4-溴-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-3-(三氟甲基)苯磺酰氯，并做些不重要的改动。将粗产物用到下一步中。
4′-氰基-2-三氟甲基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺按照所描述的4′-氯联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成4-溴-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺和4-氰基苯基硼酸，并做些不重要的改动。
方法AE实施例2864′-氰基-3-羟基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 在0℃下，将BBr3(0.2mL，1.0M CH2Cl2中)加到4′-氰基-3-甲氧基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(28mg，0.073mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中。将混合物加热到23℃并搅拌1h。然后，将混合物用饱和NaHCO3终止并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩得到残余物，将该残余物通过快速柱色谱纯化得到白色固体标题化合物(17mg，产率65％)。
方法AF实施例2874-吡啶-2-基-N-喹啉-2-基-苯磺酰胺 制备4-溴-N-喹啉-2-基苯磺酰胺
按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成6-溴苯基磺酰氯和2-氨基喹啉，并做些不重要的改动。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δppm 7.37(t，J＝7.58Hz，1H)7.44-7.51(m，1H)7.56(d，J＝8.34Hz，1H)7.64-7.70(m，1H)7.70-7.74(m，2H)7.81(d，J＝8.59Hz，3H)8.23(d，J＝9.60Hz，1H)；APCI MSm/z 365.0(M+2)。
4-吡啶-2-基-N-喹啉-2-基-苯磺酰胺将2-溴吡啶(22mg)、四(三苯基膦)钯(16mg)、六甲基二锡(50mg)加到4-溴-N-喹啉-2-基苯磺酰胺(50mg)的1，4-二氧杂环己烷(2.0mL)的溶液中。在将所得混合物在微波中在130℃下加热30min后，将该混合物过滤并在减压下浓缩。将1，4-二氧杂环己烷(2.0mL)、2-溴吡啶(30mg)、四(三苯基膦)钯(20mg)、六甲基二锡(50mg)加到所得残余物中。在将所得混合物在微波中在130℃下加热90min后，将该混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物利用反相KromasilC18(0.05％TFA在水中和在乙腈中)纯化得到标题产物(5.4mg)。
方法AG实施例2906-(4-氰基-苯基)-吡啶-3-磺酸喹啉-2-基胺 制备6-氯-N-喹啉-2-基吡啶-3-磺酰胺 按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成2-氨基喹啉和2-氯-吡啶-5-磺酰氯(Naegeli，C.；Kundig，W.；Brandenburger，H.Helv.Chem.Acta.1939，21，1746)，并做些不重要的改动。
6-(4-氰基-苯基)-吡啶-3-磺酸喹啉-2-基胺将DME(1.5mL)、N，N-二甲基乙酰胺(2.0mL)、H2O(0.5mL)、Cs2CO3(451mg，1.39mmol)加到含有6-氯-N-喹啉-2-基吡啶-3-磺酰胺(148mg，0.46mmol)和4-氰基苯基硼酸(136mg，0.92mmol)的反应瓶中。将反应混合物通过交替的真空和氮气进行除气。在加入[1，1-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(16mg)后，将反应混合物再次除气。在将反应混合物在80℃下加热19小时后，将反应混合物过滤并用EtOAc(30mL)、饱和NaHCO3(5mL)稀释。所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后过滤并用饱和NaHCO3(5mL)稀释。分层。将水层用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用K2CO3干燥、过滤并浓缩得到固体。在用CH2C12研磨所得固体后，得到所希望的产物(59.7mg)。将母液利用高效快速色谱(0→30％二氯甲烷在丙酮中)纯化得到额外的所希望的产物(33.3mg)。
方法AH实施例2936-(4-氰基-苯基)-吡啶-3-磺酸(6-环丙基-吡啶-2-基)-胺 制备6-氯-吡啶-3-磺酸(6-环丙基-吡啶-2-基)-胺 按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成6-环丙基-吡啶-2-基胺和6-氯-3-吡啶基磺酰氯(Naegeli，C.；Kundig，W.；Brandenburger，H.Helv.Chem.Acta.1939，21，1746)，并做些不重要的改动。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.91(d，J＝2.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(d，J＝7.3Hz，1H)，6.27(d，J＝8.1Hz，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.14-1.09(m，2H)0.93-0.89(m，2H)；LCMS(ESI)310.1.
6-(4-氰基-苯基)-吡啶-3-磺酸(6-环丙基-吡啶-2-基)-胺按照所描述的4′-氯联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成6-氯-吡啶-3-磺酸(6-环丙基-吡啶-2-基)-胺和4-氰基苯基硼酸，并做些不重要的改动。
方法AI实施例2955-氰基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 制备5-溴-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 按照所描述的4′-氰基-联苯基-4-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成5-溴-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，并做些不重要的改动。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47-7.58(m，2H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，6.54(d，J＝7.3Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.51(s，3H)；C15H14BrN2O2S2的MS(ESI)m/z398.0.
5-氰基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺在24℃下，将氰化铜(I)(43mg，0.476mmol，1.5equiv)加到5-溴-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺(126mg，0.317mmol，1equiv)的二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中。将溶液通过微波加热到250℃并保持10分钟。加入去离子水(5mL)、己烷(2.5mL)和二乙基醚(2.5mL)，并将所得的茶色固体通过过滤收集。通过制备反相HPLC(KromasilC18，10μm，250×50.8mm，移动相水/乙腈/0.05％三氟乙酸)纯化固体得到标题化合物(30mg，27.5％)。
方法AJ实施例296吡咯烷-2-羧酸[6-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-吡啶-2-基]-胺 将(6-氨基-吡啶-2-基)-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺(140mg，0.47mmol)、吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔-丁酯(106mg，0.50mmol)、HATU(215mg，0.57mmol)和Et3N(0.2mL)在DMF(3mL)中的混合物在23℃下搅拌12h。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥并浓缩得到粗酰胺油，该粗酰胺油直接用在下一反应中。将酰胺溶于CH2Cl2(2mL)中，并加入HCl(4ml；4N在二氧杂环己烷中)。将混合物在23℃下搅拌12h。将混合物浓缩，并将残余物通过反相HPLC纯化得到白色固体标题化合物(99mg，53％)。
方法AK实施例2973-吡啶-4-基-吡略烷-1-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺 制备N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-磺酰胺 将氯磺酰基异氰酸酯(0.27mL，4.1mmol)溶于40mL CH2Cl2中，并冷却到0℃。缓慢加入氯乙醇(0.27mL，4.1mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。将6-甲基-2-氨基吡啶(444mg，4.1mmol)和Et3N(1.3ml，12.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液缓慢加入使得反应温度不超过5℃。将反应溶液缓慢加热到室温，并搅拌过夜。在酸化后，将粗产物通过采用CH2Cl2和己烷研磨纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.34(s，1H)7.62(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)6.77(d，J＝8.8Hz，1H)6.57(d，J＝7.1Hz，1H)4.39(t，J＝8.0Hz，2H)4.15(t，J＝7.8Hz，2H)2.50(s，3H)。
3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-磺酸(6-甲基-吡啶-2-基)-胺将N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-磺酰胺(0.23g，0.894mmol)、4-吡咯烷-3-基吡啶(0.40g，2.23mmol)和二异丙基乙基胺(1mL)的乙腈(1mL)溶液利用微波加热加热到130℃并保持0.5小时。将反应混合物冷却到25℃，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得的混合物用饱和氯化铵水溶液(2×30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)洗涤。将有机层浓缩得到无色油。将残余物利用径向色谱(2mm硅板；1∶1∶0.1二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化。将产物用其它二乙基醚研磨并真空干燥得到标题化合物(0.19g，65.4％)。也可以不用微波，而是将反应混合物加热到82℃(乙腈中)或加热到110℃(二甲基甲酰胺中)过夜也可以形成磺酰胺。
方法AL实施例3174-(4-氰基-苯基)-哌啶-1-磺酸(6-氨基-吡啶-2-基)-胺 制备(6-{[(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)磺酰基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯 按照所描述的N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-磺酰胺的制备方法的过程进行制备，但是替换成(6-氨基-2-基)氨基甲酸叔丁酯，并做些不重要的改动。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)，δ1.50(s，9H)4.05-4.11(m，2H)4.24-4.30(m，2H)6.64(d，J＝7.83Hz，1H)7.32(d，J＝8.08Hz，1H)7.50(t，J＝8.08Hz，1H)。
4-(4-氰基-苯基)-哌啶-1-磺酸(6-氨基-吡啶-2-基)-胺将(6-{[(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)磺酰基]氨基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.420mmol)、二异丙基乙基胺(219μL，1.26mmol)和4-(4-氰基苯基)哌啶(82mg，0.44mmol)的溶液在微波下在110℃下加热30min。将反应混合物浓缩，并将粗产物通过采用己烷/乙酸乙酯(0-25％)洗脱的快速色谱纯化。将TFA(1mL)加到所得材料的CH2Cl2(1mL)冷却溶液(0-5℃)中。在2小时后，将反应混合物浓缩，并将残余物在EtOAc(50mL)和饱和NaHC03(10mL)之间分配。将有机层分离并用盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。将粗产物通过采用CH2Cl2/MeOH(0-5％)洗脱的快速色谱纯化得到标题化合物(30mg，20％)。
下面的表1进一步描述了结构式、名称、物理和生物实验数据以及方法。
表1
以上已经描述了本发明的各种实施方案，但本领域技术人员认识到进一步的微小改动落在本发明的范围内。本发明的广度和范围不应限于上述示例的实施方案，仅应根据以下权利要求和它们的等同物来限定。
权利要求
1.一种式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自由(C1-C6)烷基、-(CR3R4)t(C3-C12)环烷基、-(CR3R4)t(C6-C12)芳基、和-(CR3R4)t(4-10)元杂环基组成的组；b和k各自独立地选自1和2；j选自由0、1和2组成的组；t、u、p、q和v各自独立地选自由0、1、2、3、4和5组成的组；T是含有至少一个氮原子的(6-10)元杂环基；R2选自由H、(C1-C6)烷基、-(CR3R4)t(C3-C12)环烷基、-(CR3R4)t(C6-C12)芳基和-(CR3R4)t(4-10)元杂环基组成的组；每个R3和R4独立地选自H和(C1-C6)烷基；T、R1、R2、R3和R4中的碳原子各自任选地被1-5个R5基取代；每个R5基独立地选自由卤素、氰基、硝基、-CF3、-CHF2、-CH2F、三氟甲氧基、叠氮基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-O-R6、-O-(C＝O)-R7、-O-(C＝O)-NR7、-NR8(C＝O)-R9、-(C＝O)-NR8R9、-NR8R9、-NR8OR9、-S(O)kNR8R9、-S(O)j(C1-C6)烷基、-O-SO2-R9、-NR8-S(O)k-R9、-(CR10R11)v(C6-C12芳基)、-(CR10R11)v(4-10)元杂环基、-(CR10R11)q(C＝O)(CR10R11)v(C6-C12)芳基、-(CR10R11)q(C＝O)(CR10R11)v(4-10)元杂环基、-(CR10R11)vO(CR10R11)q(C6-C12)芳基、-(CR10R11)vO(CR10R11)q(4-10)元杂环基、-(CR10R11)qS(O)j(CR10R11)v(C6-C12)芳基、和-(CR10R11)qS(O)j(CR10R11)v(4-10)元杂环基组成的组；以上R6基的任意(4-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代基(＝O)取代；以上R5基的任意(C1-C6)烷基、任意(C6-C12)芳基和任意(4-10)-元杂环基中的任意碳原子任选地被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-CF3、-CFH2、-CF2H、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、-(C＝O)-R12、-(C＝O)-R13、-O-(C＝O)-R13、-NR13(C＝O)-R14、-(C＝O)-NR15R16、-NR17R18、-NR14OR15、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、-(CR16R17)u(C6-C12)芳基和-(CR16R17)u(4-10)-元杂环基的取代基取代；每个R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基独立地选自由H、(C1-C6)烷基、-(C＝O)N(C1-C6)烷基、-(CR18R19)p(C6-C12)芳基、和-(CR18R19)p(4-10)元杂环基组成的组；每个所述R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基的(4-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代基(＝O)取代；前述R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基的任意(C1-C6)烷基、任意(C6-C12)芳基和任意(4-10)元杂环基的任意碳原子任选地被1-3个独立地选自由卤素、氰基、硝基、-NR21R22、-CF3、-CHF2、-CH2F、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基和(C1-C6)烷氧基组成的组的取代基取代；每个R18、R19、R20、R21和R22基团独立地选自H和(C1-C6)烷基；并且，其中，包括未连接到卤素、-SO或-SO2基团上或未连接到N、O或S原子上的-CH3(甲基)、-CH2(亚甲基)或-CH(次甲基)的上述任意取代基任选地将独立地选自由羟基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)(烷基)和-N((C1-C6)(烷基))2组成的组的取代基连接到所述基团上。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，b是2。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，T是含有至少一个氮原子的6元杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，每个R1选自由苯基、联苯基、苯并苯硫基和萘基组成的组，并任选地由1-5个R6基取代；其中每个R6基独立地选自由卤、氰基、-CF3、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、-(CR10R11)p(4-10)元杂环基、-(C＝O)-R6、-(C＝O)-O-R6、-O-(C＝O)-R7、-NR8(C＝O)-R9、-(C＝O)-NR8R9、-NR8R9、-NR8OR9、-(CR10R11)-O-(CR10R11)p(C6-C12)芳基和-(CR10R11)p-O-(CR10R11)p(4-10)元杂环基组成的组。
5.式(II)的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是(C1-C6)烷基、-(CR7R8)t(C3-C10)环烷基、-(CR7R8)t(C6-C10)芳基或-(CR7R8)t(4-10)元杂环基；b和k各自独立地选自1和2；n和j各自独立的选自由0、1和2组成的组；t、u、p、q和v各自独立地选自由0、1、2、3、4和5组成的组；T是包含至少一个氮原子的(6-10)元杂环基；W选自由 (C1-C6)烷基和5元杂环基组成的组；每个R2、R3和R4独立地选自由H、(C1-C6)烷基、-(CR7R8)t(C3-C10)环烷基、-(CR7R8)t(C6-C10)芳基和-(CR7R8)t(4-10)元杂环基组成的组；每个R2和R3任选地与跟它们相连的氮一起形成(4-10)元杂环基；每个R5和R6独立地选自由H、(C1-C6)烷基、-(CR7R8)t(C3-C10)环烷基、-(CR7R8)t(C6-C10)芳基和-(CR7R8)t(4-10)元杂环基组成的组；或R5和R6任选地与跟它们相连的碳一起形成(C3-C6)环烷基或(3-7)元杂环基；每个R7和R8独立地选自H和(C1-C6)烷基；T、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和所述W5元杂环基的碳原子任选地被1-5个R9基来取代；每个R9基独立地选自由卤素、氰基、硝基、-CF3、-CHF2、-CH2F、三氟甲氧基、叠氮基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、-(C＝O)-R10、-(C＝O)-O-R11、-O-(C＝O)-R11、-NR11(C＝O)-R12、-(C＝O)-NR11R12、-NR11R12、-NR11OR12、-S(O)kNR11R12、-S(O)j(C1-C6)烷基、-O-SO2-R10、-NR11-S(O)k-R12、-(CR13R14)v(C6-C10芳基)、-(CR13R14)v(4-10)元杂环基、-(CR13R14)q(C＝O)(CR13R14)v(C6-C10)芳基、-(CR13R14)q(C＝O)(CR13R14)v(4-10)元杂环基、-(CR13R14)vO(CR13R14)q(C6-C10)芳基、-(CR13R14)vO(CR13R14)q(4-10)元杂环基、-(CR13R14)qS(O)j(CR13R14)v(C6-C10)芳基和-(CR13R14)qS(O)j(CR13R14)v(4-10)元杂环基；以上R9基的任意(4-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代基(＝O)取代；以上R9基的任意(C1-C6)烷基、任意(C6-C10)芳基和任意(4-10)-元杂环基中的任意碳原子任选地被1-3个独立地选自由卤素、氰基、硝基、-CF3、-CFH2、-CF2H、三氟甲氧基、叠氮基、-OR15、-(C＝O)-R15、-(C＝O)-O-R15、-O-(C＝O)-R15、-NR15(C＝O)-R16、-(C＝O)-NR15R16、-NR15R16、-NR15OR16、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、-(CR17R18)u(C6-C10)芳基和-(CR17R18)u(4-10)-元杂环基组成的组的取代基取代；每个R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基独立地选自由H、(C1-C6)烷基、-(CR19R20)p(C6-C10)芳基和-(CR19R20)p(4-10)元杂环基组成的组；所述每个R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基的(4-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代基(＝O)取代；前述R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基的任意(C1-C6)烷基、任意(C6-C10)芳基和任意(4-10)元杂环基的任意碳原子任选地被1-3个独立地选自由卤素、氰基、硝基、-NR21R22、-CF3、-CHF2、-CH2F、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基和(C1-C6)烷氧基组成的组的取代基取代；每个R19、R20、R21和R22基独立地选自H和(C1-C6)烷基；并且，其中，包括未连接到卤、-SO或-SO2基上或未连接到N、O或S原子上的-CH3(甲基)、-CH2(亚甲基)或-CH(次甲基)的上述任意取代基任选地将独立地选自由羟基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、-NH(C1-C6)(烷基)和-N((C1-C6)(烷基))2组成的组的取代基连接到所述基团上。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，W是
7.如权利要求5所述的化合物，其中，W是
8.如权利要求5所述的化合物，其中，W是5元杂环基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，所述5元杂环基选自由噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基和噁二唑基组成的组。
10.如权利要求5所述的化合物，其中，b是2。
11.如权利要求5所述的化合物，其中，T是包含至少一个氮原子的6元杂环基。
12.如权利要求6所述的化合物，其中，每个R2和R3任选地与跟它们相连的氮一起形成(4-10)元杂环基。
13.选自由下式组成的组的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.一种药物组合物，所述组合物包括有效量的根据权利要求1或权利要求5的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
15.治疗糖尿病、代谢综合症、胰岛素阻抗症候群、肥胖症、青光眼、高脂血症、高血糖症、高胰岛素血症、骨质疏松症、肺结核、动脉硬化症、痴呆、抑郁症、病毒病、炎症疾患或肝脏是目标器官的疾病的方法，所述方法包括对哺乳动物给予有效量的根据权利要求1或权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
文档编号C07D401/00GK1897944SQ200480038040
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月6日 优先权日2003年12月19日
发明者马丁·保罗·爱德华兹, 西奥多·奥托·小约翰逊, 萨基维·克里希纳·那伊尔, 迈克尔·修, 温迪·黛安娜·泰勒, 斯蒂芬妮·詹姆士·克里普斯, 王永, 恒淼·程, 克里斯多佛·罗纳德·史密斯 申请人:辉瑞有限公司