专利名称：哌啶mch拮抗剂及其治疗肥胖症的用途的制作方法
背景技术：
本发明涉及一种作为浓缩黑色素激素(MCH)拮抗剂的1，4-二-取代哌啶的酰胺衍生物，及其治疗肥胖症及糖尿病的用途。
MCH(一种环状肽)于数十年前首先发现于硬骨鱼中，其会呈现规则性的颜色变化。近年来对MCH在哺乳动物饮食行为中作为调节剂的可能作用进行了研究，如Shimada等人，所述(Nature，Vol 396(1998年12月17日)，第670-673页)，缺少MCH-的小鼠因其咽下部(减少饲入)而使体重降低且瘦弱；根据该发现，作者建议MCH作用的拮抗剂可用于治疗肥胖症。美国专利第5,908,830号揭示一种合并治疗糖尿病及肥胖症的方法，包括用新陈代谢速率增进剂和饮食行为改进剂一起给药，后者的实例是MCH拮抗剂。
用于治疗认知失调如阿兹海莫症的哌啶衍生的蕈毒碱拮抗剂揭示于美国专利第6,O37,352号中，尤其是美国专利第6,037,352号中揭示下列一般式的化合物 其中尤其Y为CH；Z为N；X为-NHCO-；R为取代的苄基或环烷基烷基；R1、R21、R3、R4、R27及R28各为氢；且R2为未取代或取代的环烷基或芳烷基。美国专利第6,037,352号并未揭示该化合物在治疗肥胖症或糖尿病中的用途。
发明概要本发明涉及一种以结构式I表示的化合物或其制药学上可接受的盐、酯或其溶剂化物 其中W为R1-CR3R12NR4C(O)-或R11C(O)NR4-；虚线为任选的双键；X为-CHR8-、-C(O)-、-C(＝NOR9)-，或当双键存在时为-CR8＝；Y为 (C1-4烷氧基)-，或当双键存在时为 R1为R5-(C3-8)环烷基，R5-(C3-8)环烷基(C1-6)烷基、R5-芳基、R5-芳基-(C1-6)烷基、R5-杂芳基、R5-杂芳基(C1-6)-烷基、R5-杂环烷基或R5-杂环烷基(C1-6)烷基；R2为R6-芳基或R6-杂芳基；n为1、2或3；R3为C1-6-烷基、芳基或杂芳基；R4为H或C1-6-烷基；R5为独立选自包含H、C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-CF3、(C1-6)-烷氧基羰基、-SO2NHR4、-C(O)NHR4、-NR4C(O)NHR4、-NR4C(O)R4、-NR4SO2R4、R13-苯基及萘基中的1-4个取代基；R6为独立选自包含H、C1-6烷基、卤素、-OH、-SH、-S(C1-6-烷基)、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基羧基、-CF3、-NO2、-NH2、(C1-6)烷基氨基、苯基、(C1-6)-烷氧基羰基及R7-苯氧基中的1-4个取代基，或相邻的环碳原子与O(CH2)1-2O-、-O(CH2)2-3-或-O(CF2)O-基形成一个环；R7为独立选自包含H、C1-6-烷基、卤素、-OH、C1-6-烷氧基及CF3-中的1-3个取代基；R8为H、C1-6-烷基或(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基；R9为H、C1-6烷基或芳基-(C1-4)烷基；R10是独立选自H、C1-6烷基及芳基；
R11为 或当R2为R6-杂芳基或R10不为H时，R11也可为R5-苯基(C0-2)烷基；m为1、2、3、4或5；R12为H或C1-6烷基；R13为独立选自包含H、C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-CF3、-OCF3-、-NO2及-C(O)CH3-中的1至3个取代基；且R14为独立的选自包含H、C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6烷氧基及-CF3中的1-3个取代基。
本发明还涉及一种治疗饮食失调的方法，如肥胖症及摄食过度及糖尿病，包括依用治疗有效的式I之化合物对，对需要这种治疗的哺乳动物给药。
本发明另一方面是治疗肥胖症及糖尿病的制药组合物，包括使I化合物与药学上可接受的载体结合。
发明的详细叙述参考上述式I，其中优选的一组化合物为其中W为R1-CR3R12NR4C(O)-。
R1优选为R5-苯基；R5优选为H、卤素、C1-6烷基或苯基，更优选卤素或苯基。
另一组优选的化合物为其中的R2为R6-芳基，尤其是当n为1时。更优选R6-芳基，其中的″芳基″为苯基，且R6为1-2个取代基。
X优选为-CHR8-，其中R8为H，且Y为CH，或X和Y形成双键。
R3优选为乙基或甲基，且R4及R12各优选为H。
R10优选为H或-CH3；当n为2-5时，优选仅一R10为烷基且其余为氢。
除非另有说明，在本说明书及权利要求书中使用下列定义，这些定义的使用不管其用于本身或与其他术语并用均同。因此，″烷基″的定义均适用于″烷基″以及″烷氧基″中的″烷基″部分等。
″烷基″代表具有指出碳原子数的直链或支链饱和烃链，若并未指出碳原子数，则可能为1-6个碳原子。
″环烷基″代表具有3至8个碳原子的饱和碳环。
术语″杂环烷基″指包括1至3个独立选自包含-O-、-S-、及-NR7-杂原子的4至7-元饱和环，其中R7为H或C1-6烷基，且其中其余的环成员为碳。当杂环包括超过一个杂原子时，在有相邻的氧原子、相邻的硫原子、或三个连续杂原子时不会形成环。杂环的实例为四氢呋喃基、咯啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、及哌嗪基。
卤素代表氟、氯、溴或碘。
芳基代表6至10个碳原子的单芳香环或双环稠合环系统，具有一或二个芳系环，包含(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基等。
杂芳基指包括1至3个独立的选自包含-O-、-S-及-N＝的杂原子的5-至10-元单或苯并稠合的芳系环，其条件为环并不包含相邻氧和/或硫原子。单环杂芳基的实例为吡啶基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、及三唑基。苯并稠合环实例包含吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、硫茚基、及苯并呋咱基。也包含N-氧化物。并且包含所有位置的异构体，如2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。
当结构式中变数超过一种时，例如R5，则超过一种的变化可独立的选自变化的定义。
N-氧化物可在R1或R2取代基上的三级氮上形成，或在杂环环取代基中的＝N-上形成，且包含于式I的化合物中。
针对本发明具有至少一个不对称碳原子的化合物，所有异构体包含非对映体、对映体及旋转异构体均为本发明的一部份。本发明包含纯形式的及包含外消旋混合物形式的d及1异构体，异构体可使用旋光纯的或富旋光的原料反应，或使式I化合物的异构体分离的一般技术制备。本发明化合物优选立体化学(其中W为R1-CR3R12NR4C(O)-)是如式IA所示 式I化合物可以以非溶剂化或溶剂化形式存在，包含水合物形式，通常溶剂化物形式(包含制药可接受的溶剂，如水、乙醇等)对于本发明目的等同于非溶剂化形式。
式I化合物可以与有机及无机酸形成药学上可接受的盐。形成盐的适当酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、抗坏血酸、马来酸、甲烷磺酸、及本技术领域普通技术人员公知的其他无机酸和羧酸。该盐优选使游离碱形式与足量所需酸接触，以一般方式产生盐。游离碱形式可使盐用适用的稀碱性水溶液处理再生，如氢氧化钠、碳酸钾、胺水或碳酸氢钠的烯水溶液。游离碱形式与其个别盐形式在物理性质上稍不同例如在极性溶剂中的溶解度，但对于本发明目的，盐对于其个别游离碱形式是另一等同物。
式I的化合物可以以本领域普通技术人员已知的方法，使用溶液相或固相方法合成，依下列反应流程中所示及下列制备例及实施例制备。
式I的化合物(其中W为R1-CR3R12NR4C(O)-)可如反应流程1中所示制备。反应流程1 化合物如3的合成可由9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)与烯烃如1反应，接着与芳基卤化物如1a进行Suzuki偶合，得到化合物2。水解酯2接着使N-Boc去保护，得到胺基酸中间物，用9-芴基甲氧基羰基氧基丁二酰胺(FmocOSU)处理保护。此产物接着用试剂如POCl3或草酰氯处理后转化成酰氯3。
胺(R1CR12R3NR5H)与Argopore-MB-CHO树脂(ArgonautCorporation，San Carlos，CA)，使用三乙酰氧基硼氢化物通过还原烷基化反应。接着使树脂结合的胺与活化酸如酰氯3酰化，使N-Fmoc基去保护，接着使用醛类或酮类进行还原性烷化，或与醛类反应，接着用Grignard试剂处理，或与适当的甲烷磺酸酯或烷基卤化物反应，得到树脂结合的中间物，其可以用三氟乙酸(TFA)处理，得到式I化合物。
式I的化合物(其中W为R11C(O)NR4)可依据反应流程2制备。反应流程2 化合物10可以按照反应流程2中所示路径制备，先使酸如4以Curtius反应转化为如6的胺，例如使用于醇如叔-丁醇中的二苯基磷酰叠氮化物处理，接着水解。接着与树脂结合的醛类(如ArgoporeMB-CHO树脂)在还原条件下反应，得到树脂结合的胺7，后者与活化羧酸衍生物如酰氯反应能够进一步官能基化。除去FMOC基，且以含羰基的化合物还原性烷化，接着用酸处理，从聚合物树脂中分离出化合物，即得到化合物10。
另外，式I的化合物如反应流程3所示，使芳基溴化物(如11a)与烷基锂试剂反应，接着添加芳基异氰酸酯制备。接着用酸处理，从化合物12中除去BOC，接着通过烷基化或还原性烷化导入R2基，得到如13的化合物。再者，11也可精制成如11i的化合物，如反应流程3中所示。反应流程3 化合物(其中R10为烷基)可通过下列流程制备反应流程4 另一种式I化合物按照反应流程5(显示特殊化合物，但可以改良流程，以制备式I范围中的其他化合物)中所示路径制备反应流程5 式I的化合物(其中W为R1-CR3R12NR4C(O)-，且R1为联苯)可以以Suzuki偶合反应制备 Argopore-MB-CHO树脂上的碘苯基类似物以苯基硼酸、K2CO3，Pd(dppf)Cl2、及1-甲基-2-吡咯烷酮处理，洗涤树脂，接着使用10％TFA/CH2Cl2断链。
原料以已知方法和/或制备例中所述方法制备。
式I化合物呈现MCH受体拮抗活性，其已经以治疗饮食失调的药物活性校正，如肥胖症或摄食过量及糖尿病。
式I化合物在设计用于证明MCH受体拮抗活性的试验程序中呈现药物活性。化合物在药物治疗剂量下无毒。
下列叙述试验程序。MCH受体结合分析在4℃下在15分钟内以5mM HEPES使细胞溶解，制备表达MCH受体的CHO细胞薄膜。使细胞溶解物离心(12.5000xg，15分钟)且使颗粒再悬浮于5mM HEPES中，针对各96-穴培养皿(Microlite，DynexTechnologies)，以10毫克小麦牙凝集素SPA珠(Amersham)于体积10毫升的结合缓冲液(25mM HEPES，10mM MGCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％BSA)，在4℃下培养1毫克细胞膜5分钟。使薄膜/珠粒混合物离心(1500xg，3.5分钟)，对上层液充气，使颗粒再悬浮于10毫升结合缓冲液中。接着重复离心、充气及再悬浮，再将薄膜/珠粒混合物(100升)添加于含50L 500pM[125I]-MCH(NEN)及50毫升适当浓度的化合物(4X，所需最终浓度)96-穴培养皿中。以结合反应中包含1MMCH测定非限定结合，结合反应在室温下培养2小时，接着在TOPCOUNT微型培养皿发光计数器(Packard)中对培养皿进行分析。分析数据，且使用GraphPad Prim测定Ki。
针对本发明化合物，发现MCH受体结合活性(Ki值)范围为自约3nM至约1500nM。本发明化合物结合活性优选范围在约3nM至约500nM之间，更优选约3至约200nM之间，且最优选在约3至约80nM之间。
对于制备本发明所述化合物的药物组合物，惰性的药学上可接受载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁胶束及栓剂；粉末及片剂可包括约5至约95％活性成分。适当的固体载体是本领域公知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁胶束及胶囊均可用作适于口服给药用的固态剂量形式。药学上可接受载剂及各种组合物的制法可见于A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。实例为非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液，或在口服溶液、悬浮液或乳液中添加增甜剂或混浊剂。液态制剂也可包括鼻内给药用的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及粉末态固体，其可以与药学上可接受之载体并用，如惰性压缩气体例如氮气。
还包括可在使用前转化成口服或非肠道给药用的液态的固体制剂，所述液态包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明之化合物也可透皮输送，透皮组合物可为霜剂、涂剂、气溶胶和/或乳液，且可包括基质或储存介质的透皮贴片，这些在本领域中是一般常见的。
优选化合物为经口服给药。
优选药物制剂为单位剂量形式。该形式中，制剂再分为含适量活性成分(例如达到所需目的的有效量的活性成分)的适当大小的单位剂量。
制剂单位剂量中活性成分数量依据其应用，可自约1毫克改变或调节成约100毫克，优选约1毫克至约50毫克，更优选约1毫克至约25毫克。
所用实际之剂量可依患者的需求及处理症状的严重程度改变。特殊状况的适当剂量由本领域技术人员决定。为便利起见，每日总剂量可依需求在每日中逐份给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受盐的给药数量及频度可依据临床情况如患者的年龄、症状及体型以及欲治疗症状的严重程度调整。一般建议之每日剂量，口服给药为约1毫克/日至约300毫克/日，优选为1毫克/日至约50毫克/日，且分二或四次给药。
列举下列制备例及实施例说明本发明，但它们不构成对本发明范围的限制，其它方法及类似结构对本领域技术人员是明显的。使用下列术语的简写室温(rt)、乙酸乙酯(EtOAc)；四氢呋喃(THF)；二甲基甲酰胺(DMF)；二异丙基乙基胺(DIPEA)；及二氯乙烷(EDC)。
制备例1 见上述反应流程1。
使原料1(1克)与9-BBN(10.2毫升的0.5M THF溶液)混合，在氮气下静置且加热至回流1小时。将4-溴苯甲酸甲酯(1.09克)、碳酸钾(0.84克)、PdCl2(dppf)(0.21克)、Ph3As(0.155克)、DMF(7毫升)及水(1.1毫升)添加于冷却的溶液中，且在65℃下加热3小时。将反应混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，有机层以快速层析(己烷∶乙酸乙酯(90∶10))纯化，得到化合物2(1.1克)。将化合物2(1.1克)溶于甲醇(20毫升)中，且添加氢氧化锂(0.2克)及水(7.5毫升)。加热至回流1小时后，使反应混合物冷却，抽真空移除甲醇，且以盐酸使混合物酸化。过滤收集固体，抽真空干燥，溶于含4M盐酸的二噁烷(35毫升)中，且搅拌1.5小时。添加乙醚且通过过滤收集固体(0.67克)。将固体(0.66克)加于含碳酸钠(0.6克)的水(120毫升)及二噁烷(40毫升)溶液中，接着在0℃下滴加由FMOC-OSuc(0.87克)及二噁烷(10毫升)制备的溶液。室温下2小时后，抽真空移除二噁烷，且以盐酸使混合物酸化。过滤收集固体，真空干燥(0.93克，LCMS442.1[M+H])。用二氯甲烷中的草酰氯处理残留物，得到标题化合物。
制备例2 步骤1在低于30℃下，将再EDC(10毫升)中的三氟乙酸酐(10毫升，1.22当量)添加于(R)-α-甲基苄基胺(7.0克，57.8毫摩尔，1当量)/10毫升EDC溶液中，使混合物搅拌1.5小时，接着冷却至0℃。添加碘(7.0克，0.48当量)，接着添加双(三氟乙酰氧基)碘基苯(12.6克，0.5当量)，使混合物搅拌过夜，且以10％Na2S2O3(130毫升)终止反应，添加130毫升二氯甲烷，且以饱和碳酸氢钠洗涤有机层。以硫酸钠干燥且移除二氯甲烷后，以加热将固体溶于乙醚(50毫升)中，接着添加己烷(150毫升)。沉淀出白色固体，且使混合物再搅拌2小时。过滤得到白色晶体，以己烷(30毫升×2)洗涤且经空气干燥，得到9.2克所需产物，产率为46％。1HNMR(CDCl3)δ1.6(d，3H，J＝7.3Hz)，5.08(m，1H)，6.40(br s，1H)，7.05(d，2H，J＝8.3Hz)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)。步骤2将步骤1产物(1克，2.91毫摩尔，1当量)溶于甲醇(35毫升)、水(10毫升)及2N氢氧化钠(6毫升)中。使溶液搅拌过夜且经TLC显示完全转化。移除溶剂且以二氯甲烷洗涤数次，得到无色油状所需产物(0.69克，96％产率)。1HNMR(CDCl3)δ1.22(d，3H，J＝6.5Hz)，1.40(s，2H)，3.98(q，1H，J＝6.6Hz)，7.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.58(d，2H，J＝8.3Hz)。13CNMR(CDCl3)δ27.12，51.98，93.09，128.92，138.36，148.38。HRMS for C18H11IN(M+1)计算值247.99 36；实侧值247.9936。
制备例3 在0℃、氮气氛下，将KHMDS(0.5M甲苯中，7毫升，1.2当量)滴加于含制备例2、步骤1产物(1克，2.92毫摩尔，1当量)的10毫升THF溶液中。20分钟后，添加CH3I(0.36毫升，2当量)，且使混合物搅拌过夜。处理且快速层析(乙酸乙酯/己烷，1∶10)后，得到1克所需产物。发现2∶1旋转异构体，主要产物为1HNMR(CDCl3)δ1.58(d，3H，J＝6.6Hz)，2.80(s，3H)，5.90(q，1H，J＝6.6Hz)，7.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)。
上述产物在氢氧化钠/甲醇中水解成胺，产率85％。1HNMR(CDCl3).δ1.30(d，3H，J＝6.6Hz)，1.40(br s，1H)，2.30(s，3H)，3.60(q，1H，J＝6.6Hz)，7.05(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)。
制备例4 依据J.Org.Chem.(1993)，58，2880-2888将4′-氯苯基乙基酮还原成(S)-4-氯-α-乙基苄基醇(＞95％ee，依相应Mosher′s酯的NMR测定)。1HNMR(CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.4Hz)，1.60-1.78(m，2H)，1.80-2.00(br s，1H)，4.58(t，1H，J＝6.7Hz)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)。
接着依据J.Org.Chem.(1993)，58，2880-2888将(S)-4-氯-α-乙基苄基醇转化成相应的(R)-叠氮化物。1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.4Hz)，1.70-1.85(m，2H)，4.35(t，1H，J＝6.7Hz)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)。
依文献方法(J.Med.Chem.(1997)，2755-61)，通过三苯基膦将叠氮化物转化成胺。1HNMR(CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，1.60(m，2H)，3.75(m，1H)7.20(m，4H)。13CNMR(CDCl3)δ12.08，33.64，58.35，128.83，129.43，132.97，133.33。
制备例5 以与上述方法类似的方法制备(R)-α-乙基-4-三氟甲基苄基胺。1HNMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.60-1.78(m，2H)，2.00-2.18(br s)，3.90(t，1H，J＝6.9Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(d，2H，J＝8.2Hz)。
制备例6 以与上述方法类似的方法制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.3Hz)，1.20-1.40(m，2H)，1.50-1.70(m，4H)，3.92(t，1H，J＝6.9Hz)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)。
制备例7 依据Chem.Abstr.(1945)，39，4077-4078，使6-甲基喹喔啉用SeO2氧化成6-甲酰基喹喔啉，产率＞80％。1HNMR(CDCl3)δ8.20(m，2H)，8.59(s，1H)，8.98(s，1H)，10.22(s，1H)。
制备例8 以SeO2将6-甲基喹唑啉(依据J.Am.Chem.Soc.(1962)561，自4-羟基-6-甲基喹唑啉制备)氧化成6-甲酰基喹唑啉，产率10％。1HNMR(CDCl3)δ8.20(d，1H，J＝8.3Hz)，8.40(d，1H，J＝8.3Hz)，8.45(s，1H)，9.40(s，1H)，9.50(s，1H)，10.20(s，1H)。
制备例9 依据Eur.J.Med.Chem.(1993)，28，141的方法，使5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑转化成相应的醛类。1HNMR(CDCl3)δ8.10(s，2H)，8.50(s，1H)，10.20(s，1H)。
实施例1 步骤1 在0℃下，将三氟乙酸酐(25.3毫升，1.22当量)滴加于含(R)-α-乙基苄基胺(1.98克，146.7毫摩尔，1当量)的EDC(30毫升)中，移开冰槽，且使混合物搅拌1.5小时。再使粗产物冷却至0℃，接着添加I2(17.9克，0.48当量)及双(三氟乙酰氧基)碘基苯(32.1克，0.51当量)。使暗紫色混合物搅拌18小时，直到变成淡黄色为止。添加10％硫代硫酸钠(330毫升)及二氯甲烷(330毫升)，且在0℃下搅拌0.5小时。分离后，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，直到水层的pH为9为止。以二氯甲烷进一步萃取后，合并有机层，且以碳酸钠干燥。移除溶剂，得到白色固体，再溶于二氯甲烷(300毫升)中。溶液以1升己烷处理，且沉淀出白色固体。滤液以己烷及乙醚洗涤后，得到26.5克白色固态所需产物，产率50％。步骤2 将步骤1的产物(25克)溶于甲醇(200毫升)中，在0℃下以3N氢氧化钠(100毫升)处理，且逐渐升温至室温过夜。移除溶剂且以二氯甲烷萃取溶液，接着以碳酸钠干燥。溶剂移除后，得到14克所需产物，产率77％。1HNMR(CDCl3)δ0.82(d，3H，J＝7.3Hz)，1.46(s，2H)，1.60(m，2H)，3.78(t，1H，J＝6.7Hz)，7.05(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)。13CNMR(CDCl3)δ12.14，33.60，58.46，93.10，129.56，138.35，146.99。HRMS for C9H13IN(M+1)计算值262.0093；实侧值262.0092。元素分析C，H，N.N计算值5.36；实测值4.60。步骤3使含Argopore醛类树脂(Argonaut Corporation，San Carlos，CA)(10克，0.76毫摩尔/克)的EDC(40毫升)与步骤2产物(7.93克，4当量)一起搅拌15分钟，接着添加NaB(OAc)3H(6g，4当量)。以甲醇终止反应然后使混合物在氮气氛、室温下搅拌20小时，移除甲醇且以2N胺/甲醇处理粗产物0.5小时。再以甲醇、二氯甲烷(各三次)洗涤树脂，且在40℃下抽真空干燥过夜。步骤4在室温下，以在二氯甲烷中的10当量DIPEA及2当量制备例1的产物处理步骤3中得到的树脂过夜。接着以二氯甲烷洗涤树脂数次。步骤5以20％哌啶/DMF处理步骤4的树脂1小时(二次)。以二氯甲烷洗涤后，接着以EDC洗涤，树脂以EDC、胡椒醛(10当量)及NaB(OAc)3H(10当量)在氮气氛下处理24-48小时。接着以甲醇、2N NH3/CH3OH、CH3OH，CH2Cl2(各三次)洗涤树脂，且抽真空干燥。以10％TFA/二氯甲烷进行最终断裂(1小时)。粗产物(TFA盐)经层析得到标题化合物(Rf＝0.45，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝97/3/1)。1H NMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.3Hz)，1.22-1.37(m，2H)，1.45-1.60(m，3H)，1.80-1.99(m，4H)，2.58(d，2H，J＝6.6Hz)，2.82(d，2H，J＝7.4Hz)，3.40(s，2H)，5.00(q，1H，J＝7.4Hz)，5.90(s，2H)，6.25(d，1H，J＝8.0Hz)，6.70(s，2H)，6.80(s，1H)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)，7.65(d，4H，J＝8.1Hz)。MS C30H33IN2O3597(M+1)+Tr＝6.7分钟(溶剂梯度A(CH3CN)/B(0.1％TFA的水)于10分钟内从5％A/B至95％A/B)。
使用类似的方法及适当的胺与醛，制备下列式I化合物，其中R1-CR12R3及 是如下表1中的定义。 实施例2 步骤1将酸4(4.42克，0.01摩尔)悬浮在蒸馏的叔丁醇(30毫升)、DIPEA(1.66毫升，0.0095摩尔)中，且在氮气氛下添加二苯基磷酰基叠氮化物(2.16毫升，0.01摩尔)，且使混合物搅拌过夜。以旋转蒸发移除叔丁醇，且以快速层析(乙酸乙酯/己烷(1∶3)，10％二氯甲烷)纯化浓缩的残留物，得到化合物5(1.65克)。步骤2将化合物5(2.85g)溶于含4N盐酸中的二噁烷中，且搅拌过夜及浓缩。残留物溶于1N盐酸中，以乙醚萃取，且以饱和碳酸氢钠溶液使盐酸层硷化成pH9，且以二氯甲烷萃取二次。合并的二氯甲烷层以食盐水洗涤，且以无水硫酸钠干燥，得到6(1.67克)。步骤3使Argopore-MB-CHO树脂(5.0克，0.76毫摩尔/克)悬浮在EDC(40毫升)中，添加胺6(1.67克，4.05毫摩尔)及NaBH(OAc)3(4.24克，20.25毫摩尔)，且摇晃70小时。添加甲醇，使反应搅拌30分钟，接着以2N NH3/CH3OH(2x)，CH3OH(2x)，THF(2x)及CH2Cl2(2x)洗涤且抽真空干燥，得到树脂7。步骤4使树脂7(70毫克，0.76毫摩尔/克)悬浮在无水二氯甲烷中，接着添加无水吡啶(0.045毫升，0.532毫摩尔)且混合，接着添加1-(4-氯苯基)1-环戊烷羰酰氯(65毫克，0.266毫摩尔)。使混合物摇晃过夜，接着以甲醇(20毫升)、THF(2x)、二氯甲烷(2x)洗涤，且抽真空干燥，得到树脂结合的酰胺。该树脂以含20％哌啶的DMF洗涤(3次，每次20分钟)，接着以THF(2x)、甲醇(2x)二氯甲烷(2x)洗涤，且干燥。所得树脂悬浮在EDC中，添加6-喹啉甲醛(167毫克，1.06毫摩尔)及NaBH(OAc)3(112.8毫克，0.532毫摩尔)，且使混合物摇晃70小时。树脂以THF(2x)，CH3OH(2x)，CH2Cl2(2x)洗涤，且以40％THF/二氯甲烷处理30分钟。过滤混合物，且蒸发挥发物，得到标题化合物。LCMSRt 7.69分钟，质谱数据538.1(M+H)。
使用相同方法，与适当酰氯及醛类，得到表2中化合物。
实施例3 步骤1在-78℃下，将CH3MgBr(11毫升的3M THF溶液)添加于11(4克)的THF(20毫升)搅拌着的溶液中。30分钟后，升温至室温，接着在回流温度下使反应混合物加热1小时，且在饱和氯化铵及乙酸乙酯之间分配。以1N盐酸及水洗涤有机层，以硫酸镁干燥且浓缩至干。将粗产物(2.2克)溶于二氯甲烷(30毫升)中，添加三乙基硅烷(15毫升)及TFA(15毫升)。搅拌过夜后，减压(135℃@2mmHg)浓缩反应混合物，得到黄色固体。将固体(0.96克)溶于二氯甲烷(30毫升)中，添加(BOC)2O(1.6克)及1N氢氧化钠(20毫升)。2小时后，分离有机层，以1N盐酸洗涤且以硫酸镁干燥。减压(1mmHg，100℃)浓缩反应混合物，得到淡黄色油状化合物11A(1.14克)。步骤2在-78℃及搅拌下将正-丁基理(0.6毫升的2.5M己烷溶液)添加于含11A(0.37克)的THF(10毫升)溶液中。在-78℃下30分钟后，添加1-(4-碘基苯基)丙基异氰酸酯(由R-α-乙基-4-碘基苄基胺(实例1、步骤2)通过与三光气及质子海绵反应制备)。15分钟后，添加氯化铵溶液，且以二氯甲烷分配。分离二氯甲烷层且浓缩，且以制备TLC，使用1∶3乙酸乙酯/己烷纯化残留物，得到无色油状物(0.91克)。以含10％TFA的二氯甲烷(5毫升)处理该油状物2小时，接着浓缩至干。将一部分该物质(0.026克)悬浮在二氯甲烷中，添加6-喹啉甲醛(0.016克)及NaBH(OAc)3(0.014克)。使反应搅拌过夜，以制备TLC，使用乙酸乙酯纯化，得到黄色油状标题化合物。LCMS Rt 5.26分钟，质谱数据618.1(M+H)。
使用上述相同方法，但使用胡椒醛取代6-喹啉甲醛得到实施例3a LCMS Rt 5.51分钟，质谱数据611.1(M+H)实施例4 步骤1在-78℃下将正-丁基锂(2.5M己烷中，15.2毫升，2当量)滴加于含CH3Ph3Br(13.58克，38毫摩尔，2当量)的THF(65毫升)中。使混合物升温至0℃，将酮11(7克，1当量)的30毫升THF溶液转移到阴离子溶液中接着冷却回到-78℃。15分钟后，溶液升温至室温。1小时后，以水终止反应。以乙醚萃取，且快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶6)，得到透明油状烯烃11f(6.7克，97％)。1HNMR(CDCl3)δ1.30(m，1H)，1.41(s，9H)，1.60(m，1H)，1.80(m，2H)，2.50(m，1H)，2.75(m，2H)，4.20(，2H)，5.01(s，1H)，5.20(s，1H)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)步骤2使用9-BBN进行11f的氢硼化，得到醇，产率97％。1H NMR(CDCl3)δ1.00(m，1H)，1.10-1.38(m，4H)，1.40(s，9H)，1.60-1.80(m，3H)，2.40-2.60(m，2H)，2.60-2.70(m，1H)，3.60(m，2H)，3.90-4.20(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)。
添加CH3I(1毫升)前使醇(0.63克，1.64毫摩尔，1当量)与氢化钠(60％，0.13克，2当量)、含n-Bu4NBr(0.2克)的THF(5毫升)一起搅拌40分钟，使混合物再40℃下搅拌2小时，以乙酸乙酯萃取后，快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶3)得到醚11g(0.45克，69％)。1HNMR(CDCl3)δ0.99(m，1H)，1.10-1.38(m，4H)，1.40(s，9H)，1.60-1.80(m，3H)，2.40-2.60(m，2H)，2.60-2.70(m，1H)，3.20(s，3H)，3.60(m，2H)，3.90-4.20(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)。步骤3将11g(0.45克，1.13毫摩尔，1当量)溶于THF(6毫升)中，且在氮气氛下冷却至-78℃。滴加正-丁基锂(己烷中2.5M，0.54毫升，1.2当量)且搅拌5分钟，接着添加(R)-α-乙基-4-氯苄基异氰酸酯(0.26克，1.2当量)[由在10毫升二氯甲烷中的双光气(0.85毫升，1.2当量)及质子海绵(2.53克，2当量)处理胺(1克，5.90毫摩尔制备]。30分钟后，以1M盐酸及1M氢氧化钠洗涤粗产物。快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶5)得到0.9克可立即使用的无色液体。1HNMR(CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝7.3Hz)，1.80(m，2H)，4.5(t，1H，J＝7.3Hz)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)]。粗产物在-78℃下搅拌1小时，且升温制室温再1小时。以水终止且萃取后，快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶3)，得到11h(0.40克，69％)。1HNMR(CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝7.0Hz)，1.10-1.25(m，2H)，1.40(s，9H)，1.60-1.90(m，4H)，2.40-2.65(m，3H)，3.22(s，3H)，3.40(m，2H)，3.80-4.20(m，2H)，5.00(q，1H，J＝7.2Hz)，6.60(d，1H，J＝7.7Hz)，7.20(d，2H，J＝7.1Hz)，7.25(s，4H)，7.70(d，2H，J＝7.0Hz)。13CNMR(CDCl3)δ12.12，29.64，30.28，31.34，31.59，39.53，52.43，55.91，60.15，75.11，80.44，128.01，129.06，129.62，129.69，133.66，133.88，141.90，147.50，155.63，167.68。HRMS C29H40ClN2O4(M+1)计算值262.0093；实侧值262.0092。步骤4将11h(87毫克，0.169毫摩尔，1当量)溶于二氯甲烷(0.5毫升)中，且以4M盐酸/二噁烷(3毫升)处理24小时。移除溶剂且粗产物以饱和碳酸氢钠硷化。以乙酸乙酯萃取，得到80毫克粗产物，其再以于5毫升二氯甲烷中的6-甲酰基喹啉(80毫克，3当量)及NaBH(OAc)3(107毫克，3当量)处理24小时。粗产物以饱和碳酸钠洗涤，接着以二氯甲烷萃取。快速层析(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，98∶2∶1)得到60毫克所需产物11i。1HNMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.3Hz，1.20(m，2H)，1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.90(m，4H)，2.02(m，1H)，2.60(m，1H)，2.80(d，1H，J＝12.1Hz)，2.99(d，1H，J＝11.7Hz)，3.20(s，3H)，3.60(m，2H)，3.62(s，2H)，5.00(q，1H，J＝7.5Hz)，6.58(d，1H，J＝7.9Hz)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.22(m，3H)，7.38(m，1H)，7.70(m，4H)，8.00(d，1H，J＝8.0Hz)，8.10(d，1H，J＝8.3Hz)，8.90(d，1H，J＝4.0Hz)。
实施例5 在90℃下使6-甲基苯并噁唑与在四氯化羰中的NBS(1当量)及催化量的苯甲酰基过氧化物反应12小时，得到6-溴甲基苯并噁唑，其再以快速层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化。1HNMR(CDCl3)δ4.60(s，2H)，7.42(d，1H，J＝8.2Hz)，7.64(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.2Hz)，8.12(s，1H)。产物(42毫克，1.5当量)立即在氮气氛下、80℃下与哌啶衍生物(62毫克，1当量)及在CH3CN(3毫升)中的碳酸钾反应过夜。直接层析(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，98∶2∶1)，得到所需产物(8.4毫克)。1HNMR(CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝7.3Hz)，1.20-1.40(m，2H)，1.50-1.70(m，3H)，1.80-2.00(m，4H)，2.60(d，2H，J＝6.6Hz)，2.90(d，2H，J＝10.5Hz)，3.60(s，2H)，5.00(q，1H，J＝7.6Hz)，6.38(d，1H，J＝7.9Hz)，7.05(d，2H，J＝8.2Hz)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60(s，1H)，7.62-7.70(dm，5H)。HRMS C30H33IN3O2(M+1)计算值594.1618；实侧值594.1612。
实施例6 在氮气氛下将化合物14(150毫克，0.325毫摩尔)溶于无水二氯甲烷中，添加Ti(Oi-Pr)4(0.144毫升，0.487毫摩尔)及喹啉-6-甲醛(77毫克，0.487毫摩尔)且搅拌过夜，使反应在氮气下冷却至0℃，滴加CH3MgBr(0.325毫升的3M溶液，0.975毫摩尔)。添加THF(1毫升)，且使反应搅拌4小时。反应以水终止，且添加乙酸乙酯及1N氢氧化钠。使混合物经过硅藻土过滤，分离有机层，且以饱和氯化钠洗涤，以硫酸钠干燥，且以快速层析(二氯甲烷/甲醇中之2N NH3(97/3))纯化，得到标题化合物。LCMS Rt 7.06分钟，测定质量618.1(M+H)。
使用相同方法，但以胡椒醛取代喹啉-6-甲醛，得到实例6a LCMS Rt 5.01分钟，611.1测定质量(M+H)实施例7 将14(100毫克，0.22毫摩尔)及1-(2-萘基)氯乙烷(63毫克，0.33毫摩尔)悬浮在4-甲基-2-戊酮(3毫升)中。将碳酸钠(466毫克，4.4毫摩尔)及KI(4.0毫克，0.022毫摩尔)添加于上述混合物中，且在80℃下加热密封管过夜。使反应混合物冷却到室温，过滤且以二氯甲烷洗涤，浓缩二氯甲烷溶液且以快速层析(二氯甲烷/甲醇中2N NH3(97∶3))纯化，得到标题化合物。LCMS Rt 5.51分钟，质谱数据617.1(M+H)。
使用相同方法，但以6-(1-[甲基磺酰基氧基]丙基)喹啉(由相对应醇在乙醚中与CH3SO2Cl及DIPEA反应制备)取代1-(2-萘基)氯乙烷，得到实施例7a LCMS Rt 5.16分钟，632.1质谱数据(M+H)使用相同方法，但以1-(4-溴苯基)氯乙烷取代1-(2-萘基)氯乙烷，得到实施例7b LCMS Rt 5.23分钟，质谱数据647.2(M+H)实施例8 步骤1在氮气氛、室温下将KHMDS(0.5M，44毫升，1.1当量)添加于15(10.1克，20.14毫摩尔，1当量)/90毫升无水THF中。搅拌1小时后，添加酮(见反应流程5)(4.8克，1.2当量)，且使混合物加热至90℃24小时。反应以水终止，且以乙酸乙酯萃取。有机层以硫酸镁干燥，且快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶10)纯化，得到白色固态15a(4.15克，62％产率)。1HNMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.38(m，2H)，2.42(m，2H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，3.90(s，3H)，6.40(s，1H)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)。步骤2在室温下将中间物15a(0.9克，2.72毫摩尔，1当量)溶于二氯甲烷(10毫升)中，且与MCPBA(1.87克，50％，2当量)反应24小时。添加10％亚硫酸钠(10毫升)，有机层进一步以碳酸氢钠洗涤。以硫酸镁干燥后，移除溶剂且将残留物溶于甲醇中。添加Pd/C(0.1克)，且使反应在室温下，鼓H2气泡下进行3小时。以硅藻土过滤后，快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得到白色固态15b(0.59克，56％产率)。1HNMR(CDCl3)δ1.30-1.60(m，4H)，1.40(s，9H)，2.78(s，2H)，3.00-3.16(m，2H)，3.70-3.90(m，2H)，3.88(s，3H)，7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.2Hz)。13CNMR(CDCl3)δ29.64，29.69，30.28，37.84，50.49，53.23，70.70，80.57，129.52，130.43，131.55，142.83，155.69，167.88。HRMS C19H28NO5(M+1)计算值350.1967；实侧值350.1968。步骤3在40℃下使15b(0.56克，0.968毫摩尔，1当量)与在THF(2毫升)中的LiOH H2O(40mg)、甲醇(2毫升)及水(2毫升)搅拌20小时。移除溶剂且以浓盐酸处理溶液至pH为1。以二氯甲烷萃取，得到0.45克酸，产率84％。1HNMR(CDCl3)δ1.40-1.65(m，4H)，1.42(s，9H)，2.80(s，2H)，3.00-3.20(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，3.88(s，3H)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，8.00(d，2H，J＝8.2Hz)。
使酸(215毫克，0.371毫摩尔，1当量)在1毫升DMF中与R-α-乙基-4-碘苄基胺(97毫克，1当量)、HATU(142毫克，1当量)，Hunig′s硷(0.14毫升，2当量)混合，且搅拌1.5小时。粗产品以乙酸乙酯萃取，且以硫酸镁干燥。移除溶剂后，粗产物以4M盐酸/二噁烷(2毫升)处理5小时。移除溶剂且以饱和碳酸钠碱化。以二氯甲烷萃取数次，接着移除溶剂，得到所需产物。接着立即以6-甲酰基喹啉(65毫克，1.1当量)及在二氯甲烷(5毫升)中的NaBH(OAc)3(89毫克，1.1当量)处理39小时。粗产物以饱和碳酸钠洗涤，接着以二氯甲烷萃取。快速层析(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，98∶2∶1)得到39毫克标题化合物，产率23％。1HNMR(CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.4Hz)，1.30(br s，1H)，1.50(d，2H，J＝13.2Hz)，1.70-1.80(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.35(t，2H，J＝10.9Hz)，2.62(d，2H，J＝11.2Hz)，2.80(s，2H)，3.62(s，2H)，5.00(q，1H，J＝7.5Hz)，6.30(d，1H，J＝7.6Hz)，7.05(d，2H，J＝8.2Hz)，7.24(d，2H，J＝7.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝4.2，8.2Hz)，7.60-7.77(m，6H)，8.02(d，1H，J＝9.1Hz)，8.10(d，1H，J＝8.8Hz)，8.90(d，1H，J＝4.1Hz)。HRMS C32H35IN3O2(M+1)计算值620.1774；实侧值620.1769。
使用步骤3中的方法，以15a当作原料。得到实施例8A 1HNMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.2Hz)，1.80-1.90(m，2H)，2.40-2.70(m，8H)，3.73(s，2H)，5.00(q，1H，J＝7.2Hz)，6.29(s，1H)，6.32(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝4.4，8.3Hz)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(d，1H，J＝7.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，8.88(d，1H，J＝4.0Hz)。HRMS C32H33IN3O(M+1)计算值602.1668；实侧值602.1657。
实施例8B的化合物 由叔醇15b(0.19克，0.54毫摩尔，1当量)溶于无水THF(5毫升)中，且以氢化钠(60％，0.2克，10当量)及CH3I(1毫升)处理制备。使混合物在室温下搅拌过夜。以甲醇终止反应后，移除溶剂且以二氯甲烷萃取，接着快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶3)，得到所需的甲基醚(46毫克，23％)。1HNMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.35-1.50(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，2.80(s，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.38(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.90(s，3H)，7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.99(d，2H，J＝8.1Hz)。
在40℃下以在1毫升水/0.5毫升THF/0.5毫升甲醇中的LiOH H2O(58毫克)处理甲基醚60小时。移除溶剂且将pH调整为1。以乙酸乙酯萃取且以硫酸镁干燥，得到相应的酸(45毫克)。1HNMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.40-1.50(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，2.80(s，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.40(s，3H)，3.70-3.85(m，2H)，7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，8.02(d，2H，J＝8.1Hz)。
在0.5毫升DMF中以R-α-乙基-4-碘苄基胺(37毫克，1.1当量)、HATU(49毫克，1当量)及2当量之Hunig′s硷处理酸(45毫克)24小时。终止后，得到74毫克之粗产物。将产物溶于4M盐酸/二噁烷(2毫升)中且搅拌过夜。移除溶剂后，粗产物硷化至pH为10，且以乙酸乙酯萃取。所得产物的约一半(30毫克，0.061毫摩尔)在4毫升二氯甲烷中以6-甲酰基喹啉(76毫克，8当量)及NaBH(OAc)3(103毫克，8当量)处理22小时。粗产物以饱和碳酸钠洗涤，接着用二氯甲烷萃取。快速层析(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，98∶2∶1)得到32毫克标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，1.50-1.70(m，4H)，1.80-1.90(m，2H)，2.2-2.00-2.40(m，2H)，2.55-2.70(m，2H)，2.78(s，2H)，3.30(s，3H)，3.70(s，2H)，4.90(s，1H)，5.00(q，1H，J＝7.3Hz)，6.40(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(m，1H)，7.60-7.80(m，5H)，8.02(m，1H)，8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，8.95(m，1H)。
实施例9 在Argopore-MB-CHO树脂上的碘类似物(如一般合成方法中所述制备，100毫克，0.7毫摩尔/克，0.07毫摩尔)在0.5毫升DMF中与苯基硼酸(42毫克)、Pd(PPh3)4(8毫克)、碳酸钾(100毫克)混合。混合物在氩气、40℃下搅拌12小时。粗产物以5％KCN/DMF、水、甲醇、二氯甲烷洗涤，最终产物以10％TFA/二氯甲烷断链，且干燥成TFA盐。LC-MS Rt 4.83分钟，质谱数据533(M+H)。
使用该方法及适当的芳香卤化物，制备下式在表3中的实例，其中R5定义于表中 实施例10 使Argopore-MB-CHO树脂上的碘类似物(100毫克，0.7毫摩尔/克，0.07毫摩尔)在甲醇(10毫升)中与Pd(OAc)2(50毫克)、Et3N(0.2毫升)及Ph3P(0.1克)混合。混合物在50℃下CO气体中搅拌12小时。粗产物以水、甲醇、二氯甲烷洗涤，且最终产物以10％TFA/二氯甲烷断链，且干燥成TFA盐。快速层析二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，98∶2∶1)得到所需产物(19毫克)。1HNMR(CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝7.4Hz)，1.30(m，2H)，1.50(m，3H)，1.70-2.00(m，4H)，2.58(d，2H，J＝6.8Hz)，2.90(d，2H，J＝11.5Hz)，3.40(s，2H)，3.90(s，3H)，5.10(q，1H，J＝7.6Hz)，5.99(s，2H)，6.40(d，1H，J＝7.8Hz)，6.70(s，2H)，6.80(s，1H)，7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)。LCMS Rt 4.36分钟，质谱数据528(M+H)。
权利要求
1.一种结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或其溶剂化物 其中W为R1-CR3R12NR4C(O)-或R11C(O)NR4-；虚线为任选的双键；X为-CHR8-、-C(O)-、-C(＝NOR9)-，或当双键存在时为-CR8＝；Y为 (C1-4烷氧基)-，或当双键存在时为 R1为R5-(C3-8)环烷基，R5-(C3-8)环烷基(C1-6)烷基、R5-芳基、R5-芳基-(C1-6)烷基、R5-杂芳基、R5-杂芳基(C1-6)-烷基、R5-杂环烷基或R5-杂环烷基(C1-6)烷基；R2为R6-芳基或R6-杂芳基；n为1、2或3；R3为C1-6-烷基、芳基或杂芳基；R4为H或C1-6-烷基；R5为独立选自包含H、C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6-烷氧基、-CF3、(C1-6)-烷氧基羰基、-SO2NHR4、-C(O)NHR4、-NR4C(O)NHR4、-NR4C(O)R4、-NR4SO2R4、R13-苯基及萘中的1-4个取代基；R6为独立选自包含H、C1-6烷基、卤素、-OH、-SH、-S(C1-6-烷基)、-CN、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羧基、-CF3、-NO2、-NH2、(C1-6)烷基氨基、苯基、(C1-6)-烷氧基羰基及R7-苯氧基中的1-4个取代基，或相邻的环碳原子与O(CH2)1-2O-、-O(CH2)2-3-或-O(CF2)O-基形成一个环；R7为独立选自包含H、C1-6-烷基、卤素、-OH、C1-6-烷氧基及CF3-中的1-3个取代基；R8为H、C1-6-烷基或(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基；R9为H、C1-6烷基或芳基-(C1-4)烷基；R10是独立选自H、C1-6烷基及芳基；R11为 或当R2为R6-杂芳基或R10不为H时，R11也可为R5-苯基(C0-2)烷基；m为1、2、3、4或5；R12为H或C1-6烷基；R13为独立选自包含H、C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-CF3、-OCF3-、-NO2及-C(O)CH3-中的1至3个取代基；且R14为独立的选自包含H、C1-6烷基、卤素、-OH、C1-6烷氧基及CF3中的1-3个取代基。
2.如权利要求1的化合物，其中W为R1-CR3R12NR4C(O)-。
3.如权利要求2的化合物，其中R1为R5-苯基。
4.如权利要求1的化合物，其中R2为R6-芳基。
5.如权利要求5的化合物，其中R10为H且n为1。
6.如权利要求1的化合物，其中X-为-CHR8且Y为CH。
7.如权利要求1的化合物，其中X及Y形成双键。
8.如权利要求1的化合物，其选自下式化合物 其中 及下式的化合物
9.一种药物组合物，包括治疗上有效量的如权利要求1的化合物与药学上可接受的载体并用。
10.权利要求1的化合物在治疗饮食失调或糖尿病的医药制剂上的应用。
全文摘要
本发明公开了一种以结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或其溶剂化物；其中W为R
文档编号C07D405/06GK1481361SQ01821006
公开日2004年3月10日 申请日期2001年12月17日 优先权日2000年12月22日
发明者B·A·麦基特里克, J·苏, J·W·克拉德, S·李, G·郭, B A 麦基特里克, 克拉德 申请人:先灵公司