专利名称：生产dtpa－二酸酐的方法
技术领域：
本发明提供一个改进的生产二亚乙基三胺五乙酸-二(酸酐)(DTPA-二(酸酐))的方法。DTPA-二(酸酐)是生产例如用于治疗和诊断的药物的一个重要中间体。一类这样的商品是螯合剂(螯合试剂)。螯合剂比如DTPA-双甲酰胺和DTPA-二(2-甲氧基乙酰胺)可用作多价螯合剂，例如用于为活的人类和动物以及非生命物质的金属去毒作用，以及用作多种产品的添加剂等。众所周知螯合剂还是生产金属螯合物的中间体。顺磁性金属例如钆的螯合物可以被用作造影剂用于核磁共振成象(MRI)。可用作MRI的造影剂的商品的实例有Amersham Health AS的OmniscanTM和Mallinckrodt公司的OptimarkTM。
在本领域中生产DTPA-二(酸酐)的方法是大家熟知的。
US3660388教导了生产双-二氧代-吗啉衍生物的方法。这些衍生物与亚烷基胺羧酸类的二酸酐相对应，例如EDTA和DTPA的二酸酐。这个专利的具体实施例9教导了从DTPA、乙酸酸酐和吡啶生产N，N-二(β-[2，6-二氧代-吗啉基(4)]-乙基)-N-羧甲基胺、即以后表示为DTPA-二(酸酐)的方法。反应物在60℃搅拌48小时或在125℃搅拌5分钟。相对于每摩尔DTPA吡啶的量大约是6.5摩尔。
US4822594在实施例1教导了制备DTPA二(酸酐)的方法，其中DTPA与无水吡啶混合并加入乙酸酐。反应在65℃运行20小时。相对于每摩尔DTPA吡啶的量大约是6.2摩尔。
US4698263在第12栏第1-7行以及US4707453在第11栏1第40-46行都描述了同样的从DTPA、乙酸酐和吡啶制备DTPA-二(酸酐)的方法。反应在氮气气氛下在回流温度反应18小时。相对于每摩尔DTPA吡啶的量大约是7.5摩尔。
EP 0183760 B1在实施例1，i)，(a)教导了从DTPA、乙酸酐和吡啶形成DTPA-二(酸酐)的方法。反应在55℃进行24小时。相对于每摩尔DTPA吡啶的量大约是6.3摩尔。
从目前的工艺水平可知吡啶是有毒的并且相对昂贵，从而希望将吡啶的量降低至最小值，参见US5508388第3栏第23-27行。同样希望使用最小数量的反应物，因此如US5 508 388中所用的加入乙腈是不理想的。乙腈是有毒的并且应该尽可能避免使用。
因此本发明的目的是提供用于生产DTPA-二(酸酐)的方法，它涉及最少量的反应物。特别地，应该避免使用有毒的反应物或者降低到最小值。同样地，希望减少对昂贵反应物的使用使之达到最小。同时重要的是要保持高产率，在可控的限度内保持反应时间和温度以得到能容易地用于下一个工艺步骤的产品。产品优选以没有耗时的纯化处理就能得到，或者可以容易地被纯化的形式出售，或者可以方便的可以进一步加工的状态被得到。
令人惊讶地是已经发现通过DTPA和乙酸酐在吡啶中在升高了的温度下反应可以生产DTPA-二(酸酐)，其中吡啶的摩尔量等于或小于DTPA摩尔量的6倍。值得注意的是避免了使用乙腈，并且就DTPA单独和乙酸酐以及吡啶反应而言，吡啶用量已经降低到低于现有技术已知的水平。
本申请的权利要求确定了本发明。实施本发明的具体细节由其中的具体实施例1-3，5和7显而易见。
其中实施例4和6描述了在工业、特别是在治疗学和诊断学上有用的螯合剂的生产。该螯合剂可被用作多价螯合剂例如用于为活的人类和动物以及非生命物质的金属去毒作用，以及用作多种产品的添加剂等。
当和Gd3+螯合时，实施例4和6的螯合剂DTPA-BMA是从Amersham Health AS商购的MR(磁共振)造影剂(contrast medium)OmniscanTM中的活性物质。此外在US4859451，US4687659和US5087439中描述了DTPA-BMA和Gd DTPA-BMA的生产，这些专利在此引入作为参考。
螯合剂versetamide(DTPA-二(2-甲氧基乙酰胺))当和Gd3+螯合时是从Mallinckrodt公司商购的MR造影剂OptimarkTM中的活性物质。在US5508388中描述了Gadoversetamide的生产。
US3660388教导了二(酸酐)还可用于固化含有环氧基的有机化合物。
因此本发明最宽的方面是涉及通过DTPA和乙酸酐在吡啶中、在升高了的温度下反应生产DTPA-二(酸酐)的方法，其中相对于目前工艺水平的已知方法而言，吡啶的用量降低了。吡啶的摩尔量与DTPA的摩尔量之比等于或者小于6。
本发明优选吡啶的摩尔量与DTPA的摩尔量之比显著地小于6，例如5或4，或特别地等于或者小于3。已经发现当上述比率为3时其反应速率与比率为8.1时的反应速率相比只是略微降低，并且对工业生产而言在可以接受的范围以内。未反应的DTPA含量保持低水平。
本发明更优选吡啶的摩尔量与DTPA的摩尔量之比显著地小于3，例如约为2或更特别地等于或者小于1。即使在这样低的摩尔比条件下，其反应速率仍是可接受的，并且未反应的DTPA含量也可接受。甚至比率为0.5时反应仍可能运行，尽管此时反应速率似乎低了一些。
乙酸酐的摩尔量相对于吡啶和DTPA的摩尔量也可以被最优化。化学计算量是每摩尔DPTA 2摩尔乙酸酐，但是看来乙酸酐应该过量，为DTPA摩尔量的7倍以上是可行的。更优选其摩尔量是DTPA摩尔量的7-5倍，并且更优选其摩尔量在DTPA摩尔量的5-3倍之间。最合适的量似乎是每摩尔DTPA约3摩尔乙酸酐，虽然用只比化学计算量的2摩尔稍微高一点的乙酸酐摩尔量也是可实行的。
相对于吡啶和DTPA的含量而言，过量太多摩尔量的乙酸酐似乎会导致反应速率的下降。无需束缚于理论，可以假定这是由于吡啶和DTPA试剂的稀释效应。稀释效应似乎在吡啶浓度较低时表现得最明显。
因此，在一个具体地优选方案里所用的乙酸酐的摩尔量是DTPA摩尔量的大约3倍。
在本发明一个特别优选的方案里，乙酸酐的摩尔量是DTPA摩尔量的大约3倍，吡啶的摩尔量是DTPA摩尔量的3倍至大约1倍。
反应温度也对从DTPA生产DTPA二(酸酐)的总反应速率有影响。按常规，这个反应在60℃-70℃的温度下进行。现已发现当本方法在80℃进行时，反应速率显著地增加而没有增加杂质水平。当本方法在大约80℃进行时，杂质的水平甚至降低了。
在本发明更进一步的方案中生产DTPA-二(酸酐)的方法在高于65℃的反应温度下进行，更优选在高于70℃甚至更优选在80或以上的温度下进行。在一个具体优选方案中反应温度是大约80℃。
在本发明的一个特别优选的方案中，当该方法在约80℃的温度下进行时乙酸酐的摩尔量是DTPA摩尔量的大约3倍，吡啶的摩尔量是DTPA摩尔量的3倍至大约1倍。
将参考下面的非限制性实施例更进一步的举例阐明本发明。
缩写词具有下面的含义NIR-近红外光谱DTPA-二亚乙基三胺五乙酸BMA-二甲胺MMA-单甲胺h-小时L-升Wt％-重量百分数所有的温度是摄氏度数(℃)。
实施例1DTPA-二(酸酐)的制备向配备有温度计、机械搅拌器和用冷水冷却的回流冷凝器的1升3颈平底反应器中装入DTPA(100克，0.25摩尔)，乙酸酐(不同的量)和吡啶(不同的量)。该反应器装备有水夹套，并且夹套中的温度通过水浴进行控制。在搅拌下混合物被加热至70℃。在温度达到70℃以后的0.5，1，2，3，4和5小时分别从反应混合物中提取样品。所有的样品都通过布氏漏斗过滤，用乙腈洗涤和在真空中干燥。用NIR分析所有样品和最终产物样品的DTPA含量。在10小时后将反应混合物冷却至室温。然后用布氏漏斗过滤混合物，并用大约70毫升乙腈洗涤。收集产品并在50℃的真空中干燥。
实施例2吡啶和乙酸酐浓度的影响按照实施例1的操作进行实验，根据吡啶和乙酸酐的量对反应速率和最终产品中DTPA的含量的影响优化反应(表1和2)。在计算反应速率时我们假定其为一级反应。
吡啶浓度的影响从表1的数据可知随着吡啶浓度的降低，反应速率也降低。然而在吡啶浓度降至1.0摩尔/摩尔DTPA时，在反应时间为10小时时完成了转化。用于实验的最低吡啶浓度为0.5摩尔/摩尔DTPA，过了10小时其转化也未能完全，因此对于该实验DTPA的浓度明显较高。如果延长反应时间和/或升高反应温度，更进一步降低吡啶的浓度也是可能的。
表1.
不同吡啶浓度水平下的反应速率和纯度。所有实验中乙酸酐的浓度是恒定的(3.0摩尔乙酸酐/摩尔DTPA)
乙酸酐浓度的影响乙酸酐浓度变化带来的影响如表2所示。优选的乙酸酐浓度似乎是3摩尔/摩尔DTPA。DTPA转化至DTPA-二(酸酐)的化学计算量是2摩尔/摩尔DTPA，但是乙酸酐似乎应该轻微的过量。然而，过量太多的乙酸酐导致反应速率的降低，从而在产品中残留较高浓度的原料。这个影响可能是因为高浓度的乙酸酐导致对吡啶和DTPA试剂的稀释效应。当使用较高的吡啶浓度时也能观察到这个稀释效应，但是在低的吡啶浓度时它表现得最明显。
表2.
不同乙酸酐浓度水平下的反应速率和纯度。所有实验中吡啶的浓度是恒定的(1.0摩尔吡啶/摩尔DTPA)。
表3在DTPA和吡啶以及乙酸酐的摩尔比在1∶1-10∶3时根据实施例1进行反应，所生产的产品中杂质的浓度概述如下。用1H NMR测量DTPA-MMA。
两个吡啶浓度水平时杂质的浓度
实施例3温度的影响当实施例1的反应在80℃进行时，反应速率表现显著增大。在80℃时反应速率是2.0小时-1，而在70℃时的反应速率是0.63小时-1。反应在80℃进行时杂质的浓度稍微降低。
实施例4从DTPA-二(酸酐)合成DTPA-BMA使用一些批次的DTPA-二(酸酐)来生产DTPA-BMA，它是生产Gadodiamid——OmniscanTM的药物的方法中的下一个步骤。表4展示了以三个不同含量水平的吡啶从DTPA-二(酸酐)生产DTPA-BMA所得到的质量参数。降低了的吡啶含量通常得到相似含量的杂质，并且所有这些杂质水平均在DTPA-BMA的规格以内。
表4.
实施例5DTPA-二(酸酐)的制备在一个5升的实验室反应器中进行实验，与前面的实施例1-3的实验相比，将批量规模增大10-26倍。
在70℃进行实验10小时，并且乙酸的浓度是3.5摩尔/摩尔DTPA。吡啶浓度在1.0-10.0摩尔/摩尔DTPA之间变化。这些实验的结果如表5所示。
表5.
这些实验显示高的反应体积提供优质的DTPA-二(酸酐)。通过测量未反应的DTPA和形成的DTPA单(酸酐)的含量表明吡啶含量的减少没有影响产品的纯度。
实施例6从DTPA-二(酸酐)生产DTPA-BMA根据实施例5生产的DTPA-二(酸酐)被用来生产普通实验室规模(批量大小100克)的DTPA-BMA以及由于实施例4中解释的原因。降低了的吡啶含量通常得到与高吡啶含量相似含量的杂质，并且所有这些杂质的水平均在DTPA-BMA的规格以内。
表6展示了这些实验的结果。
表6
实施例7在形成DTPA二(酸酐)时以降低了的吡啶浓度全规模生产DTPA二(酸酐)和DTPA-BMA传统上使用10摩尔/摩尔DTPA的吡啶浓度生产DTPA二(酸酐)。其批量大小大约是800千克DTPA。现以5.0摩尔/摩尔DTPA的吡啶浓度同样以这个规模生产若干批次。DTPA二(酸酐)的产率增加大约1.5％。从所得到的DTPA二(酸酐)生产的DTPA-BMA的纯度在正常的变化限度之内。
权利要求
1.生产DTPA-二(酸酐)的方法，其特征在于DTPA和乙酸酐在吡啶中在升高了的温度下反应，而且吡啶的摩尔量等于或小于DTPA摩尔量的6倍。
2.权利要求1的方法，其中吡啶的摩尔量等于或小于DTPA摩尔量的3倍。
3.权利要求1的方法，其中吡啶的摩尔量等于或小于DTPA摩尔量的1倍。
4.权利要求1的方法，其中吡啶的摩尔量至少是DTPA摩尔量的0.5倍。
5.权利要求1-3的方法，其中吡啶的摩尔量大约与DTPA的摩尔量相同。
6.权利要求1-5的方法，其中乙酸酐的摩尔量比DTPA的摩尔量过量。
7.权利要求6的方法，其中乙酸酐的摩尔量大于DTPA摩尔量的7倍。
8.权利要求6的方法，其中乙酸酐的摩尔量大于DTPA摩尔量的5倍。
9.权利要求6的方法，其中乙酸酐的摩尔量大于DTPA摩尔量的3倍。
10.权利要求6的方法，其中乙酸酐的摩尔量大于DTPA摩尔量的2倍。
11.权利要求6的方法，其中乙酸酐的摩尔量大约是DTPA摩尔量的3倍。
12.权利要求1至3，5和9至11的方法，其中乙酸酐的摩尔量大约是DTPA摩尔量的3倍，并且吡啶的量大约与DTPA的摩尔量相同。
13.前述权利要求的方法，其中反应温度大于65℃。
14.前述权利要求的方法，其中反应温度大于70℃。
15.前述权利要求的方法，其中反应温度在80℃或以上。
16.权利要求1至3，5和9至11和16的方法，其中乙酸酐的摩尔量大约是DTPA摩尔量的3倍，并且吡啶的量大约与DTPA的摩尔量相同，并且其中反应温度大约是80℃。
17.DTPA-二(酸酐)，其特征在于通过前述权利要求的方法生产得到。
全文摘要
通过DTPA和乙酸酐在吡啶中、在升高了的温度下反应生产DTPA－二(酸酐)的方法，其中吡啶的摩尔量等于或小于DTPA摩尔量的6倍。
文档编号C07D265/32GK1894223SQ200480037987
公开日2007年1月10日 申请日期2004年12月16日 优先权日2003年12月19日
发明者E·R·安德森, L·T·霍尔马斯, V·奥莱森 申请人:通用电气医疗集团股份有限公司