用于治疗癌症的4－(吡唑－3－基氨基)嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗癌症的4－(吡唑－3－基氨基)嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型嘧啶衍生物、其制备方法、包含其的药物组合物以及其在治疗中的应用。
胰岛素样生长因子(IGF)轴由配体、受体、结合蛋白和蛋白酶组成。其两种配体，IGF-I和IGF-II，是通过与一种杂四聚体细胞表面受体——1型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)相互作用来发信号的促有丝分裂的肽。与这两种配体中的任何一种结合都可刺激β-链细胞内区域酪氨酸激酶结构域的活化并导致了一些酪氨酸残基的磷酸化，使得各种发信号分子募集和活化。已经表明该细胞内结构域可传送细胞中的致有丝分裂、存活、转化、和分化信号。Adams等人(Cellular and Molecular Life Sciences，57，1050-1093，2000)已经对IGF-1R的结构和功能进行了综述。IGF-IIR(也被称为甘露糖6-磷酸酯受体)没有该类激酶结构域，因此不能发致有丝分裂信号，但是其可以调节该细胞表面配体的利用率，从而抵消了IGF-1R的作用。该IGF结合蛋白(IGFBP)控制着循环IGF的利用率，并且可通过溶蛋白性裂解来调节IGF从这些物质中的释放。Collett-Solberg和Cohen(Endocrine，12，121-136，2000)已经对该IGF轴的这些其它组分进行了综述。
有许多迹象表明IGF信号与细胞转化和肿瘤的开始和发展有联系。IGF已经被确定为可以保护不出现致癌基因诱导的细胞死亡的主要存活因子(Harrington等人，EMBO J，13，3286-3295，1994)。已经表明缺乏IGF-1R的细胞对一些可有效转化相应野生型细胞的不同致癌基因(包括SV40T抗原和ras)的转化不应(Sell等人.，Mol.Cell Biol.，14，3604-12，1994)。已经描述了在许多肿瘤细胞系和组织中发生了IGF轴组分的上调，所说的组织特别是乳房(Surmacz，Journal of Mammary GlandBiology & Neoplasia，5，95-105，2000)、前列腺(Djavan等人，World J.Urol.，19，225-233，2001，和O’Brien等人，Urology，58，1-7，2001)和结肠(Guo等人，Gastroenterology，102，1101-1108，1992)的肿瘤。相反，IGF-IIR已经被推断为是肿瘤抑制剂并且在一些癌症中被删除(DaCosta等人，Journalof Mammary Gland Biology & Neoplasia，5，85-94，2000)。越来越多的流行病学研究将循环IGF增加(或者IGF-1与IGFBP3的比例增加)与癌症风险(Yu和Rohan，J.Natl.Cancer Inst.，92，1472-1489，2000)联系了起来。转基因小鼠模型也暗示在肿瘤细胞增生的开始中涉及IGF发信号(Lamm和Christofori，Cancer Res.58，801-807，1998，Foster等人，Cancer Metas.Rev.，17，317-324，1998，和DiGiovanni等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，97，3455-3460，2000)。
一些体外和体内策略提供了抑制IGF-1R发信号逆转了该被转化的表型和抑制了肿瘤细胞生长的主要证据。这些证据包括中和抗体(Kalebic等人Cancer Res.，54，5531-5534，1994)、反义寡核苷酸(Resnicoff等人，Cancer Res.，54，2218-2222，1994)、成三螺旋寡核苷酸(triple-helix forming oligonucleotides)(Rinninsland等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，5854-5859，1997)、反义mRNA(Nakamura等人，Cancer Res.，60，760-765，2000)和显性失活受体(dominant negative receptors)(D’Ambrosio等人.，Cancer Res.，56，4013-4020，1996)。反义寡核苷酸已经表明抑制IGF-1R表达在体内诱导了细胞的细胞凋亡(Resnicoff等人，Cancer Res.，55，2463-2469，1995)并且已经考虑其也适用于人(Resnicoff等人，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，40 Abs 4816，1999)。但是，对主要实体瘤疾病的治疗而言，这些方法中没有任何方法有特别的吸引力。
因为暗示在肿瘤细胞的生长和存活中IGF发信号增加，并且阻断IGF-1R功能可逆转这种增加，所以抑制IGF-1R酪氨酸激酶结构域是一种治疗癌症的适宜疗法。使用显性失活IGF-1R变型的体外和体内研究支持了这种观点。特别是证明阻断了受体酪氨酸激酶活性的ATP结合部位中的点突变有效阻止了肿瘤细胞生长(Kulik等人，Mol.Cell.Biol.，17，1595-1606，1997)。一些迹象零星表明正常细胞比较不容易受抑制IGF发信号造成的细胞凋亡的影响，这表明对该类治疗可能有一定的治疗界限(Baserga，Trends Biotechnol.，14，150-2，1996)。
有很少有关选择性IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂的报道。Parrizas等人描述了一些在体外和体内有效的酪氨酸磷酸化抑制剂(Parrizas等人.，Endocrinology，1381427-33(1997))。这些化合物具有适度的功效并且对胰岛素受体具有选择性。Telik Inc.已经对一些对胰岛素受体具有选择性但是在体外对肿瘤细胞的效力仍然不高的杂芳基-芳基脲进行了描述(公开的PCT专利申请WO 00/35455)。
在WO 03/048133中对具有IGF-IR酪氨酸激酶抑制活性的在2-和4-位被取代的氨基取代的嘧啶衍生物进行了描述。但是其中没有公开所说氨基取代基的氮原子形成了杂环一部分的化合物。
WO 02/50065公开了某些吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物具有蛋白激酶抑制活性，其尤其是可作为Aurora-2和糖原合酶激酶-3(GSK-3)的抑制剂，并且可用于治疗疾病如癌症、糖尿病和阿耳茨海默氏病。其所公开的化合物在该嘧啶环的2-位上具有取代的氨基取代基，但是其仍然没有公开其中氨基取代基的氮原子形成了杂环的一部分的化合物。
在WO 02/22601、WO 02/22602、WO 02/22603、WO 02/22604、WO 02/22605、WO 02/22606、WO 02/22607和WO 02/22608中一般性公开了其中嘧啶环的2-位被N-连接的杂环取代的具有Aurora-2和糖原合酶激酶-3(GSK-3)抑制活性的吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物。在所列举的四百多个化合物中的大多数化合物中，该嘧啶环是以稠合环系的一部分的形式存在的，但是，在所列举的化合物中没有任何化合物是在其本身这种位置上被另一种环取代基取代的杂环取代基。
WO 01/60816公开了某些被取代的嘧啶衍生物具有蛋白激酶抑制活性。在WO 01/60816中没有公开在嘧啶环的4-位上具有吡唑基-氨基取代基和在嘧啶环的2-位上具有被取代的N-连接的饱和单环的嘧啶衍生物。
本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐 其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；
R3表示氢、羟基或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的4-、5-或6-员单环杂环和R3c表示氢或(C1-C6)烷基，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，或R3表示2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基，R3中的各基团或环可以任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、其中R3a和R3c的定义如上所述的烷酰基氨基-N(R3c)C(O)R3a、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和3-、4-、5-、6-或7-员单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种可任选地被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基所取代；-NQ1表示包含一个氮杂原子并任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的N-连接的5-至6-员饱和单环；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环被Q3所取代并且在任何可获得的环原子上任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可以任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9的另外的取代基所取代，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可以各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2；并且其中任何饱和单环任选地带有1或2个氧代或硫代取代基。
根据本发明的另一个方面，其提供了式(I)的化合物或其可药用的盐，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基氨基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a基，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，和R3b表示包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-员饱和单环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷酰基氨基或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代，-NQ1表示包含一个氮杂原子并任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的N-连接的5-至6-员饱和单环；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环可以被Q3取代并且任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9的另外的取代基所取代，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物或其可药用的盐，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被卤素或(C1-C6)烷氧基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基或-S(O)mR3a基，R3中的各基团可任选地被至少一个选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基和m是0、1或2；-NQ1表示包含一个氮杂原子并任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的N-连接的5-至6-员饱和单环；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环被Q3取代并且在任何可获得的环原子上任选地被一个或多个可以相同或不同的另外的取代基所取代，所说的取代基选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被至少一个选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被至少一个选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被至少一个选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R14、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2。
除非特别说明，否则当单独使用或者联用时，术语‘烷基’指的是直链或支链烷基部分。(C1-C6)烷基具有一至六个碳原子，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基、正-戊基、正-己基等。在涉及‘(C1-C4)烷基’时，其将被相应地理解为指的是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基部分。涉及各烷基如“丙基”时特定地仅指的是直链版本，涉及各支链烷基如“异丙基”时仅特定地指的是支链版本。
类似地，当单独或联合使用时，术语‘(C1-C6)烷氧基’和‘(C1-C4)烷氧基’将被理解为指的是分别具有1至6个或者1至4个碳原子的直链或支链基团，并且包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基之类的基团。
‘(C2-C6)链烯基’指的是具有2至6个碳原子的直链或支链基团如乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基。相似地，‘(C2-C6)炔基’指的是具有2至6个碳原子的直链或支链基团如乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。
当单独或联用时，术语‘环烷基’指的是具有3至8个碳原子的饱和脂环族部分并包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。涉及(C3-C6)环烷基时将被相应理解为指的是具有3至6个碳原子的饱和脂环族部分，在上面列出了其典型实例。
这里所用的术语‘卤素’包括氟、氯、溴和碘。
这里所用的术语‘任选地被取代的’指的是在任何适宜的可获得的部位上被基团或一些基团任选的取代。
这里任何取代基，例如‘R’基(R1至R15、R3a、R3b或R3c)的适宜值或-NQ1、Q2或Q3基中各种基团的适宜值包括-对于卤素而言 氟、氯、溴和碘；对于C1-C6)烷基而言 甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、正-戊基和正-己基；对于(C2-C6)链烯基而言 乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；对于(C2-C6)炔基而言乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；对于(C1-C6)烷氧基而言 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；对于(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基而言 甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和丁氧基甲氧基；对于(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基而言甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基和丁氧基甲基；对于三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基而言 三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基-乙基甲硅烷基和甲基-二乙基甲硅烷基；对于(C1-C6)烷硫基而言 甲硫基、乙硫基和丙硫基；对于(C1-C6)烷基氨基而言甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基；对于二-[(C1-C6)烷基]氨基而言 二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基；对于氨基(C1-C6)烷基而言氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基和氨基丁基；对于(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基而言甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基甲基、乙基氨基乙基、丙基氨基甲基、异丙基氨基乙基和丁基氨基甲基；
对于二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基而言二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丁基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基和二异丙基氨基乙基；对于(C1-C6)烷基羰基而言 甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔-丁基羰基；对于(C1-C6)烷氧基羰基而言 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；对于N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基而言N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；对于N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基而言N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；对于(C3-C8)环烷基而言 环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基而言环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基；对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基而言 环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基；对于(C3-C8)环烷基羰基而言 环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基；对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基而言环丙基甲基羰基、环丁基甲基羰基、环戊基甲基羰基和环己基甲基羰基；
对于(C3-C8)环烷基氨基而言环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和环庚基氨基；对于(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基而言 环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基氨基丙基、环丁基氨基甲基、环戊基氨基乙基、环戊基氨基丙基 环己基氨基乙基和环庚基氨基乙基；对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基而言 环丙基甲基氨基、环丙基乙基氨基、环戊基甲基氨基和环己基甲基氨基；对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基而言 环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基甲基氨基丙基、环丙基乙基氨基乙基、环丙基乙基氨基丁基、环戊基甲基氨基乙基、环戊基甲基氨基丁基和环己基甲基氨基乙基；对于(C1-C6)烷氧基氨基而言甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧基氨基和丁氧基氨基；对于(C1-C6)烷酰基而言 甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基；对于(C2-C6)烷酰基氨基而言乙酰氨基和丙酰氨基；对于(C1-C6)烷基磺酰基而言甲基磺酰基和乙基磺酰基；和对于(C1-C6)烷基亚磺酰基而言 甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
‘杂原子’是氮、硫或氧原子。在环包括氮原子的情况中，这些原子可以根据需要被取代以满足氮的成键需要或者所说的环可以通过该氮原子被连接到该结构的剩余部分上。氮原子还可以为N-氧化物的形式。硫原子可以为S、S(O)或SO2的形式。
‘可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环’可以是碳环(即仅具有环碳原子的脂环烃环)或者可以是其中至少一个原子是选自氮、氧和硫的杂原子的包含3至7个原子的杂环并且除非特别说明，否则该环是通过碳或氮被连接的。当‘可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环’是杂环时，该杂环优选地包含1至4个，更优选地包含1至3个，更优选地包含1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。除非特别说明，否则该杂环可以是碳或氮连接的。适宜碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环杂环可适宜地选自环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、二烷基、三烷基、oxepanyl、二噻烷基、三噻烷基(trithianyl)、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基(特别是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基)。带有1或2个氧代或硫代取代基的饱和杂环例如可以是2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
在涉及‘5-至6-员饱和单环’或‘5-至6-员饱和单环杂环’的情况中，应当清楚的是其指的是包含5或6个环原子的环，在上面列出了其典型实例。在涉及‘4-、5-或6-员饱和单环’或‘4-、5-或6-员饱和单环杂环’的情况中，应当清楚的是所说的环包含4、5或6个环原子，在上面列出了其典型实例。
‘包含一个氮杂原子并任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的N-连接的5-至6-员饱和单环’是包含5或6个环原子的饱和单环杂环，所说的环原子除该环通过其被连接到该结构的剩余部分上的氮原子外还任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。所说的包含5或6个环原子的饱和单环杂环除该环通过其被连接到该结构的剩余部分上的氮原子外还优选地包含1至3个，更优选地包含1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。该类环系的特定实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
‘包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环’是包含5或6个原子其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子的完全饱和的芳族单环，除非特别说明，否则该环可以是碳或氮连接的。该5-至6-员杂芳族环优选地包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。该类环系的特定实例包括吡啶基、咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基或噻吩基。
‘可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环’是包含5或6个原子其中任选地至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或完全或部分不饱和的单环，除非特别说明，否则该环可以是碳或氮连接的。该环可以有脂环烃族或芳族性质。芳族单环可以是芳基(如苯基)或杂芳族基团，在上面列出了其典型实例。
这里所用的术语‘杂环’指的是具有3至8个环原子并且其中一个或多个环碳被选自氮、氧和硫的杂原子代替的饱和单环环系。该杂环优选地包含1至4个，更优选地包含1至3个，更优选地包含1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。其实例包括吡咯烷基和哌啶基。
当R3是2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基时，其优选地通过氮原子，特别是通过7-位上的氮原子连接到嘧啶环上。当该2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基带有取代基时，其取代基可位于任何可获得的碳或氮原子上，例如可位于任何未与嘧啶环相连的氮原子上。一种特定取代的2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基可以是例如2-(叔-丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷。
在R4和R5、或R6和R7、或R8和R9、或R10和R11、或R12和R13、或R14和R15形成饱和杂环的情况中，存在的唯一杂原子是R4和R5、或R6和R7、或R8和R9、或R10和R11、或R12和R13、或R14和R15与之相连的氮原子。该饱和杂环优选地是包括R4和R5、或R6和R7、或R8和R9、或R10和R11、或R12和R13、或R14和R15与之相连的氮原子的4-至7-员环。
R1适宜地是任选地被取代的(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基)，但优选地是任选地被取代的(C1-C6)烷基(特别是(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基)或任选地被取代的(C3-C8)环烷基(特别是(C3-C6)环烷基，如环丙基、环戊基、环己基)。R1特别是未被取代的(C1-C6)(优选地是(C1-C4))烷基或未被取代的(C3-C8)(优选地是(C3-C6))环烷基。
在本发明的实施方案中，R1表示(C1-C4)烷基，尤其是甲基、乙基或叔-丁基，更优选地是甲基或叔-丁基，更优选地是甲基。
在另一个实施方案中，R1表示(C3-C6)环烷基，尤其是环丙基。
R2可以是氢或三氟甲基，但是优选地是卤素(如氟、氯、溴或碘)。
在一个优选的实施方案中，R2表示氯或氟(特别是氯)。在另一个优选的实施方案中，R2是氢。
在一个实施方案中，R3表示氢、羟基或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b，-N[(C 1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基，其中R3a表示(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的4-、5-或6-员单环杂环和R3c表示氢或(C1-C6)烷基、或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，或R3表示2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基。R3中的这些基团或环各自可任选地被一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、其中R3a和R3c的定义如上所述的烷酰基氨基-N(R3c)C(O)R3a、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种都可以任选地被一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)(C1-C4)烷基、羟基或氰基所取代。R3中的任何饱和单环任选地带有1或2个氧代或硫代取代基。
在另一个实施方案中，R3表示氢、羟基或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b或-S(O)mR3a基，其中R3a表示(C1-C6)烷基，m是0和R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-、5-或6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，或R3表示2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基。R3中的这些基团或环各自可任选地被一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷酰基、其中R3a表示(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基和R3c表示氢或(C1-C6)烷基的烷酰基氨基-N(R3c)C(O)R3a、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-或6-员饱和单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种可任选地被一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)(C1-C4)烷基、羟基或氰基所取代。R3中的任何饱和单环任选地带有1或2个氧代取代基。
在另一个实施方案中，R3表示氢、羟基或卤素、或(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、(C3-C6)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C3)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b或-S(O)mR3a基，其中R3a表示(C1-C3)烷基，m是0和R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-、5-或6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5-至6-员杂芳族环。R3中的这些基团或环各自可任选地被一个或多个上面所定义的取代基所取代，特别是被一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)独立地选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、氨基(C1-C3)烷基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷酰基、其中R3a表示(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基和R3c表示氢或(C1-C3)烷基的烷酰基氨基-N(R3c)C(O)R3a、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-或6-员饱和单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种都可任选地被一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)(C1-C2)烷基、羟基或氰基所取代。R3中的任何饱和单环任选地带有1个氧代取代基。
在另一个实施方案中，R3表示氢或(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C3-C5)环烷基或R3表示包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环。R3中的这些基团或环各自可任选地被一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)上面所定义的取代基所取代，特别是被一个或多个独立地选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基所取代。
R3的适宜值包括例如氢、羟基、氯、氟或碘、或甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔-丁氧基、环丙基、环丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、吗啉基羰基、氮杂环丁烷基羰基、甲硫基、乙硫基、 哌啶基氨基、四氢吡喃基氨基、四氢吡喃氧基、吡咯烷基、吗啉基，哌嗪基、二唑基或2，7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基基团。这些基团或环各自可任选地被一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)上面所定义的取代基所取代。
R3的适宜值特别是包括例如氢、羟基、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-氨基丙-1-基、3-N，N-二甲基氨基丙基、3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-基、3-吡咯烷-1-基丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-羟基丙-1-烯-1-基、3-氨基丙-1-烯-1-基、2-(甲氧基羰基)乙烯-1-基、3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基、3-吗啉丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、N-(叔-丁氧基羰基)氨基、甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、(N-2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、3-异丙氧基丙-1-基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(乙酰氨基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基、二甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、4-甲基环己基氨基、4-羟基环己基氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基、N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代(morpholino)、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基、1-甲酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(N-叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基、5-甲基-[1，3，4]-二唑-2-基、2，7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基和(叔-丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基。
R3的适宜值更特别地包括例如氢、羟基、氯、碘、甲基、乙基、丙基、环丙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、吗啉代甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、2-甲氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-氨基丙-1-基、3-N，N-二甲基氨基丙基、3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-基、3-吡咯烷-1-基丙基、乙烯基、戊-3-烯-1-基、3-羟基丙-1-烯-1-基、3-氨基丙-1-烯-1-基、2-(甲氧基羰基)乙烯-1-基、3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基、乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基(例如(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)，四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基(例如(2R)-2-羟基丙-1-基氧基)、3-甲氧基丙-1-氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基(例如(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基)、3-吗啉丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲氧基羰基、N-(叔-丁氧基羰基)氨基、甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、(N-2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、3-异丙氧基丙-1-基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(乙酰氨基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基(例如(2R)-2-羟基丙-1-基氨基或(2S)-2-羟基丙-1-基氨基)、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基(例如(2R)-四氢呋喃-2-基甲基氨基)，二甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、4-甲基环己基氨基、4-羟基环己基氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基(例如N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)，N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基(例如N-((2R)-2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基)，N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基(例如(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基羰基)，甲硫基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基、1-甲酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(N-叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基(例如(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基(例如(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)，顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基、5-甲基-[1，3，4]-二唑-2-基、2，7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基和(叔-丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基。
R3的适宜值更特别地包括例如氢、氯、碘、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、吗啉代甲基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、乙烯基、3-羟基丙-1-烯-1-基、乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基(例如(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)，四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基(例如(2R)-2-羟基丙-1-基氧基)、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基(例如(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基)、3-吗啉丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(甲氧基乙基)氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基(例如(2R)-2-羟基丙-1-基氨基或(2S)-2-羟基丙-1-基氨基)、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基(例如(2R)-四氢呋喃-2-基甲基氨基)，二甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基(例如N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、甲硫基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基(例如(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基(例如(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)和1-甲酰基-哌嗪-4-基。
在一个实施方案中，R3适宜地选自氢或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a基(其中R3a和R3b的定义如上所述)、或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-员饱和单环杂环，各环或基团可任选地被一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)上文所定义的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R3适宜地选自氢或被取代或未被取代的选自(C1-C6)烷基(优选(C1-C4)烷基)如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、(C3-C8)环烷基(优选(C3-C6)环烷基)如环丙基、环戊基、环己基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(优选(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基)如环丙基甲基、(C1-C6)烷氧基(优选(C1-C4)烷氧基)如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基、(C1-C6)烷基羰基如甲基羰基、(C3-C8)环烷基羰基如环丙基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基如环丙基甲基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基或-S(O)mR3a的基团。
R3上的适宜取代基包括一个或多个(例如，一个、两个或三个，特别是一个或两个，更特别地是一个)独立地选自(C1-C6)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(如甲氧基乙氧基)或任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员(例如4-至7-员)饱和单环(如环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、二烷基、吗啉基、四氢呋喃基、哌嗪基)的取代基。
当被取代时，R3的特定取代基包括例如一个或多个(例如一个或两个，特别是一个)独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二-[(C1-C6)烷基]氨基、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员(例如4-至7-员)饱和单环的取代基。
当R3携带的是可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员(例如4-至7-员)饱和单环的取代基时，该环优选地包含氮并任选地包含一个或两个选自氮、氧和硫的另外的杂原子。例如，R3上的3-、4-、5-、6-或7-员(例如4-至7-员)饱和单环取代基可包含吡咯烷。
在一个实施方案中，R3表示氢。
-NQ1优选地表示包含一个氮杂原子并任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子(例如，一个、两个、三个或四个环杂原子，这些环杂原子可以相同或不同)的5或6员饱和单环。
在一个实施方案中，该N-连接的包含一个-NQ1的氮杂原子的5-至6-员饱和单环任选地包含一个或两个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子(其可以相同或不同)。
在另一个实施方案中，-NQ1表示包含一个氮杂原子的5或6员饱和单环。
在一个特别优选的实施方案中，-NQ1表示吡咯烷基或哌啶基(最优选地为吡咯烷基)。
环NQ1可以在该环的任何可取代位置上被环Q2所取代。NQ1优选地在与将-NQ1连接到本发明化合物嘧啶环的氮原子相毗邻的环原子上被Q2所取代。
Q2适宜地表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如，一个、两个、三个或四个可以相同或不同的环杂原子)的5-至6-员杂芳族环并且可以是例如噻吩基、吡唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。
Q2优选地表示包含一个或两个可以相同或不同的选自氮和氧的环杂原子的5或6员杂芳族环，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、唑基、四唑基或异唑基(特别是四唑基或异唑基)。
在另一个实施方案中，Q2表示5或6员包含氮和氧环杂原子的杂芳族环。
在一个特别优选的实施方案中，Q2表示异唑基环。
在另一个实施方案中，Q2表示包含一至四个氮环杂原子的5或6员杂芳族环，例如，Q2可表示吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。
Q2可适宜地通过任何可获得的环原子被连接到环NQ1上，例如其可通过环碳或氮原子被连接。在Q2包含至少一个环杂原子的情况中，则Q2优选地通过与杂原子毗邻的环碳原子连接到环NQ1上。
除被Q3取代外，Q2还任选地被至少一个(例如，一个、两个、三个或四个可以相同或不同的取代基)独立地选自下面基团的取代基所取代(C1-C6)烷基，特别是(C1-C4)烷基(如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基或正-己基)、(C1-C6)烷氧基，特别是(C1-C4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基或正-己氧基)((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基各自任选地被至少一个取代基，例如一个、两个、三个或四个独立地选自卤素(如氟、氯、溴或碘)、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素(如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基，特别是(C2-C4)链烯基(如乙烯基)、(C3-C8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(如环丙基甲基)、(C1-C4)烷氧基羰基，特别是(C1-C3)烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、(C1-C4)烷基羰基，特别是(C1-C3)烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、正-丙基羰基、异丙基羰基或正-丁基羰基)、(C1-C4)烷基羰基氨基，特别是(C1-C3)烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)，特别是(C1-C2)烷基(如甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基)、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9(其中p、R6、R7、R8和R9的定义如上所述)R4、R5、R6、R7、R8和R9各自适宜地独立地表示氢或(C1-C6)烷基，优选(C1-C4)烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环如吡咯烷基或哌啶基。
在一个实施方案中，Q2任选地被至少一个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素和(C3-C8)环烷基的取代基所取代。
Q3适宜地是被取代或未被取代的(C1-C6)烷基(优选(C1-C4)烷基)如甲基、乙基、丙基或丁基、(C3-C8)环烷基(优选(C3-C6)环烷基)如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基如环丙基甲基或任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如，一个、两个、三个或四个杂原子)的饱和或不饱和的5-至6-员单环如苯基、吡啶基、咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基(特别是吡啶基、吡嗪基、噻唑基、四氢呋喃基或嘧啶基)。
在一个实施方案中，Q3表示被取代或未被取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的被取代或未被取代的饱和或不饱和的5-至6-员单环的基团。例如，Q3可表示被取代或未被取代的选自甲基、环丙基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、四氢呋喃基或嘧啶基的基团。
在另一个实施方案中，Q3优选地是被取代或未被取代的选自(C1-C4)烷基(尤其是甲基)、(C3-C6)环烷基(尤其是环丙基)或包含一个或两个可以相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的任选地被取代的5-至6-员不饱和单环，如咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基(尤其是吡嗪-2-基)、哒嗪基、嘧啶基(尤其是嘧啶-2-基)、吡咯基、唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，尤其是吡啶基(优选吡啶-2-基或吡啶-3-基)或噻唑基(尤其是噻唑-2-基或噻唑-4-基)或四氢呋喃基(尤其是四氢呋喃-3-基)。
对于Q3而言，适宜的任选的取代基是一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自下面基团的取代基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被至少一个(例如，一个、两个、三个或四个取代基)独立地选自卤素，氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15(其中n、R10、R11、R12、R13、R14和R15的定义如上所述)。
R10、R11、R12、R13、R14和R15适宜地各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基如甲基，或R10和R11，或R12和R13，或R14和R15，当和其与之相连的氮原子连接到一起时，可各自适宜地形成饱和杂环如吡咯烷基或哌啶基.
应当意识到将对本发明化合物中环上取代基的数目和性质进行选择以避免不希望的立体化学组合。
在本发明一组优选的式(I)的化合物中，R1表示(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；R2表示卤素；R3表示氢；-NQ1表示包含一个氮杂原子并任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的5-或6-员饱和单环；Q2表示被取代的包含一个或两个可以相同或不同的选自氮和氧的环杂原子的5-或6-员杂芳族环；和Q3表示(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基或任选地被取代的包含一个或两个可以相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员不饱和单环。
本组中特别优选的化合物是那些其中-NQ1表示吡咯烷基或哌啶基(特别是吡咯烷基)；Q2表示异唑基或四唑基(特别是异唑基)；和Q3表示甲基、环丙基、四氢呋喃基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基的化合物。
这组中其它特别优选的化合物是那些其中-NQ1表示吡咯烷基或哌啶基；Q2表示异唑基或四唑基；和Q3表示甲基、环丙基、噻唑基、四氢呋喃基或吡啶基的化合物。
这组中其它特别优选的化合物是那些其中-NQ1表示吡咯烷基或哌啶基；Q2表示异唑基；和Q3表示甲基、环丙基、噻唑基或吡啶基的化合物。
这组中其它特别优选的化合物是那些其中-NQ1表示吡咯烷基；Q2表示异唑基；和Q3表示环丙基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基的化合物。
子式(i)(其被连接到式(I)嘧啶环的2-位上)组的适宜值 包括例如2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-(3-甲基异唑-5-基]吡咯烷-1-基、3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(噻唑-4-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-(3-(吡啶-2-基)异唑-5-基)哌啶-1-基、2-(3-{四氢呋喃-3-基}异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基、2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基、2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基和2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基(其中，为了避免任何疑惑，其是被连接到式(I)中嘧啶环的2-位上的吡咯烷-1-基或哌啶-1-基)。
上面子式(i)组的适宜值特别是包括例如，2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(噻唑-4-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-(3-{四氢呋喃-3-基}异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基、2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基和2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基。
本发明的一个特定实施方案是式(Ia)的化合物或其可药用的盐
其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢、羟基或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的4-、5-或6-员单环杂环和R3c表示氢或(C1-C6)烷基，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，或R3表示2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、其中R3a和R3c的定义如上所述的烷酰基氨基-N(R3c)C(O)R3a、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种都可任选地被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基所取代；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环被Q3取代并且任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9(其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2)的另外的取代基所取代；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2；并且其中任何饱和单环任选地带有1或2个氧代或硫代取代基。
根据本发明的另一个实施方案，其提供了式(Ia)的化合物或其可药用的盐，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基氨基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，和R3b表示包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-员饱和单环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷酰基氨基或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环被Q3取代并任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9的另外的取代基所取代，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2。
在这种实施方案中，Q2特别是表示包含至少一个环氮和任选的至少一个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的5-至6-员杂芳族环。Q2更特别地表示包含至少一个环氮和任选的至少一个选自氮和氧的另外的环杂原子的5-至6-员杂芳族环。例如，Q2可表示异唑基(特别是异唑-5-基)或四唑基(特别是四唑-5-基)。Q2特别是异唑基(例如异唑-5-基)。该环Q2被上文所定义的Q3所取代，并且任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个上文所定义的另外的取代基进一步取代。
本发明另一个特别优选的实施方案是式(Ib)的化合物或其可药用的盐
其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢、羟基或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的4-、5-或6-员单环杂环和R3c表示氢或(C1-C6)烷基，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，或R3表示2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、其中R3a和R3c的定义如上所述的烷酰基氨基-N(R3c)C(O)R3a、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种都可任选地被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基所取代；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2；并且其中任何饱和单环任选地带有1或2个氧代或硫代取代基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了式(Ib)的化合物或其可药用的盐，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基氨基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，和R3b表示包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-员饱和单环；或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-员饱和单环，
R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷酰基氨基或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2。
在这种实施方案中，Q3特别是选自(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基、或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个上文所定义的取代基所取代。
本发明一个特定的实施方案是式(Ic)的化合物 或其可药用的盐，
其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢、羟基或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的4-、5-或6-员单环杂环和R3c表示氢或(C1-C6)烷基、或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，或R3表示2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、其中R3a和R3c的定义如上所述的烷酰基氨基-N(R3c)C(O)R3a、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种都可任选地被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基所取代；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环被Q3取代并任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9的另外的取代基所取代，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2；并且其中任何饱和单环任选地带有1或2个氧代或硫代取代基。
根据本发明的另一个实施方案，其提供了式(Ic)的化合物或其可药用的盐，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基氨基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，和R3b表示包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-员饱和单环；或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-员饱和单环，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷酰基氨基或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的4-至7-员饱和单环的取代基所取代；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环被Q3取代并任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9的另外的取代基所取代，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2。
在这种实施方案中，Q2特别是表示包含至少一个环氮并任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的5-至6-员杂芳族环。Q2更特别地表示包含至少一个环氮并任选地包含至少一个选自氮和氧的另外的环杂原子的5-至6-员杂芳族环。例如，Q2可表示异唑基(特别是异唑-5-基)。该环Q2被Q3所取代，并且任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个上文所定义的另外的取代基进一步取代。
本发明的另一个特定实施方案是式(Id)的化合物 或其可药用的盐，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢、羟基或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的4-、5-或6-员单环杂环和R3c表示氢或(C1-C6)烷基，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，或R3表示2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、其中R3a和R3c的定义如上所述的烷酰基氨基--N(R3c)C(O)R3a、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种都可任选地被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基所取代；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2；并且其中任何饱和单环任选地带有1或2个氧代或硫代取代基。
根据本发明的另一个实施方案，提供了式(Id)的化合物或其可药用的盐，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基氨基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，和R3b表示包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-员饱和单环；或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-员饱和单环，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷酰基氨基或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的4-至7-员饱和单环的取代基所取代；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2。
在这种实施方案中，Q3特别是选自(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个上文所定义的取代基所取代。
本发明的具体化合物包括例如任何一种或多种选自下面化合物的式(I)的化合物-5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-甲基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-甲基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-甲基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；2-[2-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；2-[2-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-6-甲氧基甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(2-(3-(吡啶-2-基)异唑-5-基)哌啶-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-{四氢呋喃-3-基}异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-(3-{四氢呋喃-3-基}异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-嘧啶；6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；5-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]哌啶-1-基}嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-甲基异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-(3-甲基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-(3-甲氧基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(戊-3-烯-1-基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-I-基]嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基嘧啶4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基嘧啶；S-6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-甲氧基羰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-(吡咯烷-1-基羰基)嘧啶；6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基))异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；5-氯-4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-2-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶；6-N-乙基哌嗪基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基}嘧啶；6-N-甲基哌嗪基(piperazyl)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-吗啉代(morpholino)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-(3-(N，N-二甲基氨基)丙炔-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-(3-(吡啶-2-基)异唑-5-基)吡咯烷-1-基)嘧啶；6-甲基氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-(3-吡啶-2-基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶；6-(2-甲氧基乙基)氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(N-甲基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-吗啉代羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(N-羟基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-氨基甲酰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-{N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-((2R)-2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-{N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基}-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(N-环丙基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(N-环戊基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡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H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-吗啉代乙氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(甲硫基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-羟基丙氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-吗啉代丙-1-基氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-甲氧基丙-1-基氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[3-(甲硫基)丙-1-基氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-乙氧基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-羟基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[(2R)-2-羟基丙-1-基氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基-2-[2-{3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-4-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-甲氧基乙基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(4-甲基哌嗪-1基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲氧基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-乙基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基氨基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-乙基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-环丙基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-环丙基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；和S-6-(3-甲氧基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；以及其可药用的盐。
在本发明的化合物包含一个或多个被不对称取代的碳原子的情况中，本发明包括其包括对映异构体和非对映异构体在内的所有立体异构体和包括其外消旋混合物在内的混合物。还包括其互变异构体和混合物。
可以用已知方法(参见Advanced Organic Chemistry第3版authorJ March，第104-107页)将外消旋体分离成各对映异构体。一种适宜的方法包括通过将该外消旋材料与手性助剂反应来形成非对映异构的衍生物，然后对该非对映异构体进行分离，例如用色谱进行分离，然后将该助剂裂解下来。
应当清楚的是，某些式(I)的化合物可以以溶剂化以及未溶剂化形式，例如水合形式存在。应当清楚的是，本发明包括可调控人或动物体内胰岛素样生长因子1受体活性的所有该类溶剂化形式。
还应当清楚的是，某些式(I)的化合物可能表现出多晶型，本发明包括可调控人或动物体内胰岛素样生长因子1受体活性的所有该类形式。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式被提供。适宜的可药用的盐包括碱盐如碱金属盐例如钠盐、碱土金属盐例如钙盐或镁盐、有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺，N，N-二苄基乙基胺的盐或氨基酸例如赖氨酸盐。另一方面，在该化合物具有足够碱性的情况中，适宜的盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。
本发明还提供了一种制备上面所定义的式(I)化合物或其可药用的盐的方法，其包括(i)将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应， 其中L1表示离去基团(例如卤素或磺酰氧基如甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)和R1、R2和R3的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以对任何官能团进行保护，
其中Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来；或者(ii)将式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行反应， 其中L2表示离去基团(例如卤素或磺酰氧基如甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)和R2、R3、Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来， 其中R1的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来；或者(iii)将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物进行反应， 其中Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来， 其中X表示氧原子和q是1或者X表示氮原子和q是2，R21独立地表示(C1-C6)烷基和R2和R3的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来；或者(iv)将式(VIII)的化合物与肼进行反应， 其中R1、R2、R3、NQ1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来；或者(v)对于其中R3是(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a(其中m是0和R3a和R3b的定义如上所述(并且基团R3任选地被至少一个上面所定义的基团所取代)的式(I)的化合物而言，将其中L3表示离去基团(例如卤素或磺酰氧基如甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)和R1、R2、Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来的式(IX)的化合物
与式H-Xa的化合物进行反应，其中Xa选自OR22、NH2、NHR22、N(R22)2、NH2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)烷基]R3b和SR3a，其中R22是任选地被取代的(C1-C6)烷基和R3a和R3b各自的定义如上所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来；或者(vi)对于其中R3是任选地被取代的包含至少一个环氮并且任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的另外的杂原子的5-或6-员饱和杂环的式(I)的化合物而言，将式(IX)的化合物与式(Xb)的化合物进行反应， 其中Q4是除上面所示的氮原子外还任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-员饱和单环杂环，该环可任选地被至少一个上面所定义的基团所取代，或者具有任选地被取代的2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基；或者(vii)对于R3是(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，和基团R3任选地被至少一个上面所定义的基团所取代的式(I)的化合物而言，将式(IX)的化合物与式(Xc)或式(Xc’)的化合物进行反应，H-C≡C-R23(Xc)
其中R23选自氢和任选地被取代的(1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；或者(viii)对于其中R3通过碳原子被连接到嘧啶环上的式(I)的化合物而言，将式(IX)的化合物与式M-R3的化合物进行反应，其中R3适宜地选自上面所定义的R3基团并且M是一种金属基团，如ZnBr、B(OH)2、CuCN或SnBu3；(ix)对于其中R3是(C1-C6)烷氧基羰基(和基团R3任选地被至少一个上面所定义的基团所取代)的式(I)的化合物而言，将其中R1、R2、Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来的式(X)的化合物 与式H-O-(C1-C6)烷基的化合物进行反应，其中(C1-C6)烷基任选地被至少一个上面所定义的基团所取代并且如果需要的话可将任何官能团保护起来；或者(x)对于其中R3是包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员杂芳族环(和基团R3任选地被至少一个上面所定义的基团所取代)的式(I)的化合物而言，用适宜的起始材料和适宜的脱水剂进行内部缩合反应。例如，对于其中R3是1，3，4-二唑基的式(I)的化合物而言，将式(XI)的化合物与适宜的脱水剂脱水剂，如氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基(sulphamoyl))三乙基铵进行反应，
其中Z表示上面所定义的R3的任何适宜取代基和R1、R2、Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来；或者(xi)对于其中R3是被至少一个上面所定义的基团所取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基的式(I)的化合物而言，将式(XII)的化合物与上面所定义的式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)或M-R3的化合物进行反应， 其中L3表示上面所定义的离去基团，W表示任选地被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基和R1、R2、Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话可以将任何官能团保护起来；和任选地在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)或(xi)后进行下面过程中的一步或多步·将所得的化合物转化成本发明的另一种化合物·形成该化合物可药用的盐。
过程(i)可以方便地在存在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如酮如丙酮或醇如乙醇、丁醇或正-己醇或芳族烃如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮的情况下，和任选地在存在适宜的碱，例如有机胺碱如二异丙基乙基胺的情况下，在0℃至回流的温度范围内，优选在回流温度下进行。
过程(ii)可以方便地在存在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如酮如丙酮或醇如乙醇、丁醇或正-己醇或芳族烃如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮的情况下，和任选地在存在适宜的酸例如无机酸如无水氯化氢的情况下和在0℃至回流的温度范围内，优选在回流温度下进行。
过程(i)和(ii)或者可以各自方便地在标准Buchwald条件(例如见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)下例如在存在醋酸钯的情况下，在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如芳族溶剂如甲苯、苯或二甲苯中，与适宜的碱例如无机碱如碳酸铯或有机碱如叔-丁醇-钾在存在适宜的配体如2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基的情况下在25至80℃的温度范围下进行反应。
过程(iii)可以方便地在适宜的惰性溶剂或稀释剂如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中在100至200℃，特别是150至170℃的温度下进行。该反应优选地是在存在适宜的碱如例如，甲醇钠或碳酸钾的情况下进行的。
过程(iv)可以在适宜的惰性溶剂或稀释剂，例如，醇如乙醇或丁醇中在50至120℃，特别是70至100℃的温度下进行。
过程(v)和(vi)可以方便地在存在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如酮如丙酮或醇如甲醇、乙醇、丁醇或正-己醇或芳族烃如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮的情况下，任选地在存在适宜碱的情况下进行。适宜的碱有氢化钠或有机胺碱如二异丙基乙基胺。另外的适宜碱有碱金属醇化物，例如甲醇钠或乙醇钠。过程(v)和(vi)可以方便地在0℃至回流温度，特别是回流温度下进行。这些过程还可方便地通过使用适宜加热装置如微波加热器在密封容器中对反应物进行加热来进行。
过程(vii)可方便地在存在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如乙腈、THF或二烷的情况下，在存在适宜的碱和适宜的催化剂的情况下进行。适宜的碱有有机胺碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺。适宜的催化剂有例如碘化铜/氯化钯(II)-二(三苯基)膦。过程(vii)可以方便地在0℃至回流的温度范围内，特别是回流温度下进行。这种过程还可以方便地通过使用适宜加热装置如微波加热器在密封容器中对反应物进行加热来进行。
过程(viii)可以方便地在存在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如THF或二烷的情况下，在存在适宜催化剂的情况下进行。适宜的催化剂有钯(O)催化剂，例如四(三苯基)膦钯(O)。正如本领域技术人员意识到的那样，该钯(O)催化剂可以在原位进行制备。过程(viii)可以方便地在0℃至回流的温度范围内，特别是回流温度下进行。
过程(ix)可以方便地在不存在惰性溶剂或稀释剂的情况下和在室温至回流的温度范围内，特别是回流温度下进行。过程(ix)是方便地在存在适宜的酸，例如浓硫酸的情况下进行的。
过程(x)可方便地在存在适宜的惰性溶剂或稀释剂，例如二氯甲烷、THF或二烷的情况下进行。过程(x)可方便地在0℃至回流的温度范围内，优选回流温度下进行。
过程(xi)可方便地在上面所讨论的过程(v)的条件下进行。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、Hxa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)和M-R3的化合物或者可以通过商业途径获得、在文献中是已知的或者可以用已知技术来进行制备，例如可以用与WO 03/048133中所述方法相似的方法来进行制备。式(IX)、(X)、(XI)和(XII)的化合物可以用上面的过程(i)和(ii)来进行制备。在下文的实施例中给出了用于制备这些化合物中某些化合物的方法的实例。
可以用现有技术中的标准技术将式(I)的化合物转化成另外的式(I)的化合物。
可以使用的转化反应类型的实例包括用芳族取代反应或亲核取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于该类方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。
芳族取代反应的特定实例包括用浓硝酸引入硝基；用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；用卤代烷和路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤素基团。亲核取代反应的特定实例包括用标准条件引入烷氧基或烷基氨基、二烷基氨基或包含N的杂环。还原反应的特定实例包括用硼氢化钠将羰基还原成羟基或者通过用镍催化剂进行催化氢化或通过在存在盐酸的情况下在加热的同时用铁进行处理将硝基还原成氨基；和氧化反应的特定实例包括将烷硫基(alkylthio)氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。可以使用的其它转化反应包括酸催化的用醇进行的羧酸的酯化。
适宜转化反应的一个实例是将其中R3是(C1-C6)链烯基的式(I)的化合物转化成其中R3是被二-[(C1-C6)烷基]氨基或被包含氮和一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-至7-员饱和单环取代的(C1-C6)烷基的式(I)的化合物。可以用标准方法来进行该类转化，例如可以用四氧化锇将链烯基转化成二羟基烷基、用适宜的氧化剂(例如高碘酸钠)将其氧化成相应的酮和通过与适宜的胺在存在适宜还原剂(例如氰基硼氢化钠)的情况下进行反应将酮基转化成上面所定义的所需的取代基。
适宜转化反应的另一个实例是将其中R3是任选地被取代的(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)的化合物转化成其中R3是任选地被取代的氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基或二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基或任选地被取代的-C(O)R3b基的式(I)的化合物，其中R3b的定义如上所述。该类转化可以用标准方法来进行，例如可以通过将其中R3是任选地被取代的(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)的化合物与氨、任选地被取代的伯、仲或叔胺或任选地被取代的H-R3b基进行反应来进行。正如本领域技术人员将意识到的那样，这种转化可以从羧酸开始和制备活性酯，例如用氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉(morpholinium)进行制备，然后与所需的胺进行反应来进行。
适宜转化反应的另一个实例是将其中R3是(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)的化合物转化成其中R3是羟基-(C1-C6)烷基的式(I)的化合物。该类转化可以用标准方法来进行，例如可以通过用硼氢化锂或氢化铝锂进行还原来进行转化。
应当意识到，式(I)化合物的制备在各阶段可包括加上和除去一种或多种保护基团。在‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中对官能团的保护和去保护进行了描述。
当需要式(I)化合物可药用的盐，例如酸加成盐时，该盐可以通过例如用常规方法将所说的化合物与适宜的酸进行反应来获得。
如上文所述的那样，本发明的化合物可包含一个或多个手性中心并且因此可以以立体异构体的形式存在。可以用常规技术，例如色谱法或分级结晶来对这些立体异构体进行分离。可以通过外消旋体的分离，例如用分级结晶、拆分或HPLC进行分离来对对映异构体进行分离。可以通过利用非对映异构体不同的物理性质进行分离，例如用分级结晶、HPLC或急骤色谱法来对非对映异构体进行分离。或者，特定的立体异构体可以由手性起始材料开始在不会造成外消旋或差向异构化的情况下通过手性合成或者通过用手性试剂进行衍生化来合成。当对特定的立体异构体进行分离时，其适宜地分离为基本没有其它立体异构体，例如包含少于20％，特别是少于10％并且更特别地少于5％重量的其它立体异构体。
在与式(I)化合物的制备相关的上面的部分中，“惰性溶剂”的表达指的是不会与起始材料、试剂、中间体或产物以将不利影响所需产物收率的方式发生反应的溶剂。
本领域技术人员将意识到，为了以其它方式和在一些情况中以更方便的方式获得本发明的化合物，上文所述各方法的步骤可以以不同的顺序进行，和/或各反应可以在整个途径的不同阶段进行(即可以用特定的反应将不同的中间体化学转化成上文的这些相关物质)。
式(I)的化合物具有作为药物的活性，特别是具有作为胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)活性的调节剂或抑制剂的活性，并且可用于治疗增生性和过度增生性疾病/情况，其实例包括下面的癌症(1)癌，包括膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌和皮肤癌；(2)淋巴系的造血性肿瘤(hematopoietic tumouts)，包括急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；(3)骨髓系的造血性肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病和前髓细胞性白血病；(4)间质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和(5)其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma，成神经细胞瘤和神经胶质瘤。
本发明的化合物尤其可用于治疗乳房和前列腺的肿瘤。
因此，根据另一个方面，本发明提供了用于对人或动物体进行治疗的上面所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明特别是提供了上面所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐在调控人或动物的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)活性中的应用。
本发明还提供了上文所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备治疗用药物，特别是用于调控人或动物体内的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)活性的药物中的应用。
除非特别说明，否则应当意识到“治疗”还包括“预防”。对术语“治疗的”和“治疗性的”也具有相应理解。
本发明另一方面提供了一种治疗癌症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量上文所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明还提供了一种调控胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)活性的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量上文所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐。
式(I)的化合物以及其可药用的盐可以以其自身形式被使用，但是通常将以药物组合物的形式被给药，在所说的组合物中，将式(I)的化合物/盐(活性成分)与可药用的助剂、稀释剂或载体相结合。根据给药方式，所说的药物组合物将优选地包含0.05至99％w(重量百分比)，更优选0.05至80％w，更优选0.10至70％w，并且更优选0.10至50％w的活性成分，所有的重量百分比都是以总组合物为基础的。
本发明还提供了包含上文所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，其包括将上文所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐与可药用的助剂、稀释剂或载体进行混合。
该药物组合物可以以例如乳膏、溶液、混悬液、七氟链烷烃气雾剂和干粉制剂的形式被局部给药(例如被给药于皮肤或肺和/或气道)；或者例如可以通过以片剂、胶囊、糖浆剂、粉末或颗粒的形式口服给药而被全身给药；或者可以以溶液或混悬液的形式被胃肠外给药；或者可以被皮下给药；以栓剂的形式被直肠给药；或者可以被经皮给药。
本发明的组合物可以用现有技术中众所周知的常规赋形剂通过常规方法获得。因此，用于口服应用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的适宜可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸(algenicacid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧剂，如抗坏血酸。片剂制剂可未被包衣或被包衣以改变其崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或者改善其稳定性和/或外观，在任何一种情况中，都使用常规包衣剂和现有技术中众所周知的方法。
用于口服应用的组合物可以为硬明胶胶囊或软明胶胶囊形式，在硬明胶胶囊中，将活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土进行混合，在软明胶胶囊中，将活性成分与水或油如花生油、液体石蜡、或橄榄油进行混合。
水性混悬液通常包含细粉形式的活性成分和一种或多种混悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯(polyoxethylene stearate))、或氧化乙烯与长链脂肪醇，例如十七亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)的缩合产物、或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯、或氧化乙烯与长链脂肪醇，例如十七亚乙氧基鲸蜡醇的缩合产物、或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯、或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨聚糖单油酸酯。所说的水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬液可以通过将活性成分混悬于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来进行制备。该油性混悬液还可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂如这些上述物质、以及矫味剂来提供一种适口的口服制剂。可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸来对这些组合物防腐。
适用于通过加入水来制备水性混悬液的可分散的粉末和颗粒通常包含活性成分和分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂。用上述的这些物质对适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂进行了举例说明。还可以存在另外的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。其油相可以是植物油如橄榄油或花生油或矿物油如例如液体石蜡或这些物质中任何物质的混合物。适宜的乳化剂可以是例如天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂、得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨聚糖单油酸酯)和所说偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧化乙烯脱水山梨聚糖单油酸酯。该乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖来进行制备，并且还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
该药物组合物还可以为可注射的无菌水性或油性混悬液形式，且可以根据已知的方法用一种或多种上面已经提及的适宜的分散或润湿剂和混悬剂来进行制备。可注射的无菌制剂还可以是位于胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或混悬液，例如位于1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂制剂可以通过将活性成分与适宜的在通常温度下是固体但是在直肠温度下是液体的非刺激性赋形剂进行混合来进行制备，因此，其将在直肠中熔化释放药物。适宜的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部制剂，如乳膏、软膏、凝胶和水性或油性溶液或混悬液通常可以通过用本领域众所周知的常规方法，用常规的可局部用的赋形剂或稀释剂对活性成分进行配制来进行制备。
通过吹入法被给药的组合物可以为包含平均直径为例如30u或更低的颗粒的分割得很细的粉末形式，该粉末本身仅包含活性成分或者还具有一种或多种生理学可接受的载体如乳糖。然后，用于吹入法的粉末可方便地被保持在包含例如例如1至50mg活性成分的胶囊中，用涡轮吸入器(turbo-inhaler)装置来使用该胶囊，例如其被用于已知物质色甘酸钠的吹入法。
用于通过吸入给药的组合物可以为常规的加压气雾剂形式，所说的气雾剂被安排用来将活性成分以包含分割得很细的固体或液体小滴的气雾剂的形式进行分配。可以使用常规气雾剂推进剂如挥发性氟化烃或烃类并且可以方便地安排用该气雾剂装置来分配所计量数量的活性成分。
应当意识到给药剂量将随着所用的化合物、给药方式、所需的治疗和所示的病症来进行变化。接受的典型的日剂量范围为每kg体重0.5mg至75mg活性成分，如果需要的话，该日剂量可以以分割剂量的形式被给药，根据本领域众所周知的原则，使用化合物的精确数量和给药途径取决于被治疗患者的体重、年龄、性别以及被治疗的特定情况(condition)。
上文所定义的抗增生治疗可以以单一疗法的形式被应用，或者除本发明的化合物外，还可包括常规的手术或放疗或化疗。该类化疗可包括一种或多种下面类型的抗肿瘤剂-(i)肿瘤学中所用的抗增生/抗肿瘤药以及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤性抗菌素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨以及紫杉烷类(taxoids)如紫杉酚(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxins)如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米粉、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维斯群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能的抑制剂，例如该类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢酰基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的其它抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子的抑制剂；(v)抗血管生成(antiangiogenic)剂如这些抑制血管内皮生长因子作用的物质，(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，化合物如这些在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中所公开的化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁(angiostatin))；(vi)血管损害剂如布考他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物；(vii)反义疗法，例如涉及上面所列目标的这些物质，如ISIS 2503、反义抗-ras(anti-ras antisense)；(viii)基因疗法，包括例如替换异常基因(aberrant genes)如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因指导的酶前体药物疗法)法如这些使用胞嘧啶脱氨基酶、胸腺嘧啶核苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和用于增加患者对化疗或放疗的耐受性的方法如多重耐药性基因疗法；和(ix)免疫疗法，包括例如用于增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和在体方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4、或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染、降低T-细胞无效能性的方法、使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
可以通过同时、相继或独立给予治疗的各组分来完成该类联合治疗。该类组合产品使用位于上文所述剂量范围中的本发明的化合物和位于其所批准剂量范围中的其它药学活性物质。
根据本发明的这一个方面，本发明提供了包含上文所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐和用于所说联合抗癌治疗的上文所定义的另外的抗肿瘤剂的药物组合物。
本发明化合物的活性和选择性可以用例如在WO 03/048133中所述和下面详细描述的适宜试验来进行确定。
实施例现在将用下面的说明性实例对本发明进一步进行说明，其中，除非特别说明，否则(i)温度是以摄氏度(℃)为单位给出的；操作是在室温或环境温度下进行的，即，是在18至25℃的温度下进行的；
(ii)用无水硫酸镁对有机溶液进行干燥；溶剂蒸发是用旋转蒸发器在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下用最高60℃的浴温度进行的；(iii)色谱法指的是使用硅胶的急骤色谱法；薄层色谱法(TLC)是用硅胶板进行的；(iv)反应过程通常后面是TLC，并且反应时间仅仅是作为示例给出的；(v)终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；(vi)给出收率仅仅是为了进行说明，并不一定是那些通过勤勉加工处理获得的收率；如果需要更多的物质，则重复进行制备；(vii)除非特别说明，否则当被给出时，NMR数据为主要辨别质子的δ值的形式，其是以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)而言每百万的份数(ppm)为单位给出的，是在300MHz下，在DMSO-d6中测定的。使用下面的缩写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；(viii)化学符号具有其常用的含义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂比例是以体积体积(v/v)给出的；和(x)质谱是用70电子伏特的电子能量以化学电离(CI)方式用直接暴露探针运行的；当指明对，电离是通过电子轰击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)完成的；给出了m/z的值；通常仅报告指示母体质量的离子；并且除非特别说明，否则所引用的质量离子(mass ion)是(MH)+；(xi)使用下面的缩写THF 四氢呋喃；EtOAc乙酸乙酯；DCM 二氯甲烷；DMSO 二甲基亚砜；DIPEA二异丙基乙基胺；NMP N-甲基吡咯烷-2-酮；tBuOH叔-丁醇；TFA 三氟醋酸；DMF N，N-二甲基甲酰胺；和DMA N，N-二甲基乙酰胺。
实施例15-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，5-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(WO 03/048133的方法10)(158mg，0.648mmol)、2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法12)(212mg，0.972mmol)和二-异丙基乙基胺(282μL，1.62mmol)的混合物在氮气下在正-己醇(7.0ml)中在140℃下搅拌和加热9小时。然后通过蒸发除去大多数己醇并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层分离出来，用1.0摩尔磷酸盐缓冲液pH 4(x2)、然后用水，最后盐水进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，将粗品吸收到10gisolute SCX2离子交换柱上。将该柱用DCM/甲醇(4∶1)洗脱以除去中性物，然后用二氯甲烷/2M甲醇性氨水(4∶1)对产物进行洗脱。将该进行了纯化的产品溶解于最少量的DCM中并向该进行着搅拌的溶液中加入略微过量的1.0M醚制氯化氢。再向其中加入一些乙醚并通过过滤收集固体产物，用乙醚洗涤并对其进行干燥，得到标题化合物的盐酸盐(300mg，100％)。
NMR(DMSO-d6+d4醋酸，在100℃下)2.13(m，3H)，2.4(m，1H)，3.7(m，1H)，3.86(m，1H)，3.86(m，1H)，5.45(d，1H)，6.12(s，1H)6.75(s，1H)，7.45(t，1H)，7.9(m，2H)，8.07(s，1H)，8.65(d，1H)；m/z 423[MH]+。
实施例2至11是用与实施例1的方法相同的方法进行制备的-
A2，5-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶B2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶C2，5-二氯-4-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶在WO 03/048133中对化合物A-C的制备进行了描述。
实施例122-[2-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将4-氯-2-[2-(3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-6-甲氧基甲基嘧啶(方法19)(250mg，0.746mmol)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(109mg，1.2mmol)和氯化氢(0.56ml的4M二烷溶液，2.24mmol)在NMP(5ml)中的混合物在120℃下加热18小时。允许该混合物冷却，然后将其直接应用到isoluteSCX2离子交换柱上。将该柱用DCM/甲醇(4∶1)洗脱以除去中性物(neutrals)，然后用7M甲醇性氨水(methanolic ammonia)对产物进行洗脱。然后用硅胶色谱法对该被部分纯化的产物进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至95∶5)进行洗脱。将产物用乙醚/DCM进行研磨并通过过滤收集固体产物，得到白色固体形式的标题化合物(100mg，34％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.65(m，2H)，0.88(m，2H)，1.97(m，4H)，2.17(s，3H)，2.25(m，1H)，3.35(s，3H)，3.63(m，2H)，4.13(dd，2H)，5.28(d，1H)，5.85(s，1H)，6.00(s，1H)，6.33(s，1H)；m/z 396[MH]+。
实施例132-[2-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-6-甲氧基甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶标题化合物是用与实施例12所述方法相同的方法，由3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(WO 03/048133的方法7)开始来进行制备的(130mg，41％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.65(m，4H)，0.86(m，4H)，1.85(m，2H)，2.00(m，3H)，2.25(m，1H)，3.32(s，3H)，3.63(m，2H)，4.12(dd，2H)，5.30(d，1H)，5.86(s，1H)，5.95(s，1H)，6.32(s，1H)；m/z 422[MH]+。
实施例145-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]哌啶-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]哌啶(方法16(a))(137mg，0.6mmol)如实施例1所述那样进行处理，只是将反应混合物在140℃下加热18小时，然后用以亚乙基二氨基丙基硅石(ethylene diaminopropyl silica)为基础的净化剂进行处理，然后如实施例1所述那样进行后处理，得到标题化合物(35mg，16％)。
NMR(DMSOd6，100℃，400MHz)1.53(m，2H)，1.75(m，2H)，1.93(m，1H)，2.2(s，3H)，2.25(m，1H)，2.9(m，1H)，4.6(d，1H)，6.13(s，2H)，6.7(s，1H)，7.4(t，1H)，7.85(m，2H)，8.05(s，1H)，8.17(s，1H)，8.68(d，1H)，11.75(s，1H)；m/z 437[MH]+。
实施例15至24实施例15至24是用实施例1的方法来进行制备的
A2，5-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶B2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶化合物A和B的制备如WO 03/048133所述。
1用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(98∶2至极性增加至95∶5)进行洗脱。
实施例254-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将4-羟基-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法30)(200mg，0.62mmol)在磷酰氯(7ml)中的混合物在70℃下在氮气下加热30分钟。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。然后如实施例12所述的那样，用3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(WO-03/048133的方法7)(120mg，0.98mmol)、和4M氯化氢的二烷溶液(0.65ml)在NMP(5ml)中对该粗品进行处理，得到标题化合物(100mg，37％)。
NMR(DMSO)0.64(m，2H)，0.84(m，2H)，1.76-1.82(m，1H)，1.96-2.15(m，7H)，2.25-2.36(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，5.40(d，1H)，5.87(s，1H)，6.08(s，1H)，6.61(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.86-7.95(m，2H)，8.60(d，1H)，9.30(s，1H)；m/z 429[MH]+。
实施例26至36实施例26至36是用与实施例25所述方法相似的方法制备的。
实施例264-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料4-羟基-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法30)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑。
用硅胶色谱进行纯化，用甲醇/DCM(8∶92)进行洗脱，得到标题化合物(42mg，22％)。
NMR(DMSO)1.99-2.15(m，10H)，2.25-2.38(m，1H)，3.52-3.60(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，5.39(d，1H)，6.10(s，1H)，6.64(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.86-7.98(m，2H)，8.62(d，1H)，9.22(s，1H)；m/z 403[MH]+。
实施例274-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-(3-甲基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料4-羟基-6-甲基-2-[2-{3-(甲基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法31)和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(WO-03/048133的方法7)。
收率70mg，25％。
NMR(DMSO)0.62(m，2H)，0.89(d，2H)，1.84-1.78(m，1H)，2.0-1.94(m，3H)，2.08(s，3H)，2.12(s，3H)，3.48-3.55(m，1H)，3.63-3.73(m，1H)，5.30(d，1H)，6.0(s，1H)，6.08(s，1H)，9.21(s，1H)，11.8(s，1H)；m/z 364[MH]-。
实施例286-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料4-羟基-6-乙基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法32)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑。
收率150mg，38％。
NMR(DMSO)1.02-1.15(m，3H)，1.99-2.09(m，3H)，2.14(s，3H)，2.28-2.41(m，3H)，3.58-3.62(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，5.38(d，1H)，6.14(s，1H)，6.68(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.87-7.95(m，2H)，8.62(d，1H)，9.22(s，1H)；m/z417[MH]+。
实施例296-(3-甲氧基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料4-羟基-6-(3-甲氧基丙基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法33)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑。
收率56mg，14％。
NMR(DMSO)1.78-1.82(m，1H)，2.0-2.12(m，3H)，2.18(s，3H)，2.28-2.40(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，3.04-3.20(m，2H)，3.30(s，3H)，3.58-3.62(m，1H)，3.73-3.82(m，1H)，5.38(d，1H)，5.90(s，1H)，6.10(s，1H)，6.65(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.87-7.98(m，2H)，8.62(d，1H)，9.24(s，1H)；m/z 461[MH]+。
实施例306-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料4-羟基-6-甲氧基甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法34)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑。
收率260mg，49％。
NMR(DMSO)2.0-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，3.30(s，3H)，3.65-3.8(m，2H)，4.15(q，2H)，5.45(d，1H)，6.04(s，1H)，6.38(s，1H)，6.64(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.88-7.90(m，2H)，8.65(d，1H)，8.90(s，1H)。
实施例314-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料4-羟基-6-甲氧基甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法34)和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(WO-03/048133的方法7)。
收率245mg，48％。
NMR(DMSO)0.63-0.65(m，2H)，0.84-0.9(m，3H)，1.80-1.89(m，1H)，2.04-2.10(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，3.35(s，3H)，3.68-3.80(m，2H)，4.18(q，2H)，5.45(d，1H)，6.0(s，1H)，6.38(s，1H)，6.65(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.78-7.97(m，2H)，8.65(d，1H)，8.92(s，1H)；m/z 459[MH]+。
实施例326-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶起始材料4-羟基-6-甲氧基甲基-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法36)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑。
收率32mg，12％。
NMR(DMSO)2.0-2.15(m，3H)，2.16(s，3H)，2.37(m，1H)，3.33(s，3H)，3.65-3.79(m，2H)，4.14(m，2H)，5.44(d，1H)，6.0(s，1H)，6.37(s，1H)，6.63(s，1H)，7.79(d，1H)，7.95(d，1H)；m/z 439[MH]+。
实施例336-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料4-羟基-6-甲氧基甲基-2-[2-{3-(吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法35(a))和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑。
收率30mg，21％。
NMR(DMSO)2.07(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.33(s，3H)，3.7(m，2H)，4.16(t，2H)，5.43(d，1H)，6.03(s，1H)，6.37(s，1H)，6.77(s，1H)，7.47(t，1H)，8.13(d，1H)，8.65(d，1H)，8.87(s，1H)，8.98(s，1H)，11.5(s，1H)；m/z 433[MH]+。
实施例344-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(戊-3-烯-1-基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料4-羟基-6-(戊-3-烯-1-基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法35)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑。
收率341mg，56％。
NMR(DMSO)1.55(d，3H)，2.02-2.18(m，3H)，2.18(s，3H)，2.23-2.28(m，1H)，2.32-2.45(m，3H)，3.68-3.8(m，2H)，5.34-5.40(m，3H)，6.05(s，1H)，6.18(s，1H)，6.65(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.88-7.96(m，2H)，8.65(d，1H)，8.75(s，1H)，11.50(s，1H)；m/z 457[MH]+。
实施例354-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基嘧啶起始材料4-羟基-6-三氟甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法37)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑。
收率115mg，38％。
NMR(DMSO)2.20(m，7H)，3.70(br m，2H)，5.42(br d，1H)，5.95(brs，1H)，6.62(br m，1H)，6.80(br s，1H)，7.50(m，1H)，7.95(m，2H)，8.64(m，1H)；m/z 457[MH]+。
实施例364-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基嘧啶起始材料4-羟基-6-三氟甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法37)和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(WO-03/048133的方法7)。
收率60mg，17％。
NMR(DMSO)0.70(m，2H)，0.90(m，2H)，1.90(m，1H)，2.15(m，4H)，3.78(m，2H)，5.50(d，1H)，6.05(s，1H)，6.70(s，1H)，7.45(m，1H)，7.95(m，2H)，8.68(d，1H)，9.58(br s，1H)，11.78(br s，1H)；m/z 483[MH]+.
实施例37至42下面实施例37至42的单一的对映异构体是通过用手性HPLC对外消旋化合物进行分离制得的，该分离使用Chiralpak AD柱，用甲醇或甲醇/乙醇混合物作为洗脱剂。
实施例37S-6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例28)。
实施例38S-5-氯-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶标题化合物是通过对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例7)。
实施例39S-5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶标题化合物是通过对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例9)。
实施例40S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例26)。
实施例41S-5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶标题化合物是通过对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例1)。
实施例42S-5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶标题化合物是通过对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例19)。
实施例436-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶在氮气下，将四氧化锇(0.070ml 2.5％重量位于tBuOH中的溶液)，然后将水(0.38ml)加入到进行着搅拌的4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(戊-3-烯-1-基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例34)(100mg，2.2mmol)在THF(2ml)中的溶液中。向其中加入高碘酸钠(150mg，6.5mmol)并将该混合物搅拌1小时。将该混合物用水稀释和用乙酸乙酯进行萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物溶解于甲醇和醋酸(0.066ml)中并向其中加入2M二甲胺在THF(0.55ml)中的溶液。迅速向其中加入氰基硼氢化钠(28mg)并将该混合物在环境温度下搅拌18小时。然后，通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠水溶液洗涤然后用盐水进行洗涤。通过蒸发除去挥发性物质，并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇/氨水(100∶0∶0至极性增加至85∶15∶0.3)进行洗脱，得到标题化合物(8mg，11％)。
NMR(DMSO)1.28-1.35(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，2.07-2.10(m2H)，2.1(s，6H)，2.20(s，3H)，2.30-2.45(m，4H)，3.70-3.82(m，2H)，5.47(d，1H)，6.08(s，1H)，6.20(s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.87-7.99(m，2H)，8.68(d，1H)；m/z 472[MH]-。
实施例446-(3-吡咯烷-1-基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶实施例44是用与实施例43所述的方法相似的方法，由4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(戊-3-烯-1-基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例34)和吡咯烷开始来进行制备的。
收率6mg，18％。
NMR(DMSO)1.55-1.68(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，2.0-2.17(m，4H)，2.18(s，3H)，2.28-2.45(m，8H)，3.65-3.80(m，2H)，5.43(d，1H)，6.04(s，1H)，6.18(s，1H)，6.64(s，1H)，742(dd，1H)，7.85-7.97(m，2H)，8.63(d，1H)，8.74(s，1H)；m/z 500[MH]+。
实施例456-甲氧基羰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸(方法43)(100mg 0.21mmol)、甲醇(10ml)和1滴98％硫酸的混合物在回流下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于水中。通过小心加入10M氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH调至12，然后用DCM对其进行萃取。将萃取物合并并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至95∶5)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨并通过过滤收集所得的固体，得到标题化合物(10mg，8.8％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.05(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，3.75(m，5H)，5.50(dd，1H)，6.05(s，1H)，6.70(S，1H)，6.88(s，1H)，7.40(m，1H)，7.88(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 447[MH]+。
实施例466-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将6-甲氧基羰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(实施例45)(49.5mg，0.11mmol)和乙醇胺(2.0ml，33.7mmol)在甲醇(4ml)中的混合物在88℃下加热2小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱，将包含产物的级分合并并使其通过50g isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以将任何中性杂质洗脱下来，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚研磨并通过过滤收集所得的固体，得到标题化合物(27mg，57％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.20(s，3H)，2.40(m，1H)，3.35(m，2H)，3.55(t，2H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，5.50(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.72(s，1H)，6.88(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 476[MH]+。
实施例474-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-(吡咯烷-1-基羰基)嘧啶实施例47是用与实施例46的方法相似的方法进行制备的，只是将起始材料用纯吡咯烷进行处理和将产物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到标题化合物(10mg，2.8％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.75(m，4H)，2.10(m，3H)，2.20(s，3H)，2.40(m，1H)，3.45(m，4H)，3.70(m，1H)，3.85(m，1H)，5.40(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.55(S，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，7.88(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 486[MH]+。
实施例486-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基))异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(实施例17)(200mg，0.47mmol)、25％NaOMe/MeOH溶液(0.54ml，2.3mmol)在甲醇(3ml)中的混合物在密封条件下在140℃下加热1小时。使该混合物冷却，然后通过小心加入2M醚制氯化氢(ethereal hydrogen chloride)将其pH调至7。然后，将该混合物用水稀释并将水性混合物用DCM进行萃取，将萃取物合并，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用乙醚进行研磨，通过过滤收集产物，得到白色固体形式的标题化合物(98mg，50％)。
NMR(DMSO)2.14-2.2(m，6H)，2.38(m，1H)，3.75(m，5H)，5.44(d，1H)，5.75(s，1H)，5.94(s，1H)，6.66(s，1H)，7.4(m，1H)，7.88(m，1H)，7.91(m，1H)，8.63(m，1H)；m/z 419[MH]+。
实施例495-氯-4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-2-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶将1-叔-丁氧基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷(方法46)(160mg，0.63mmol)在TFA(2ml)中在环境温度下搅拌1小时。通过蒸发除去TFA并将所得的产物加入到2，5-二氯-4(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶(WO 03/048133的方法20)(152mg，0.57mmol)和二-异丙基乙基胺(330μL，1.9mmol)在正-己醇(4.0ml)的混合物中。将所得的混合物搅拌和在氮气下在120℃下加热1 2小时。向其中加入3-(1，2-二氨基乙基)丙基官能团化的硅胶(40mg，0.11mmol)，然后将该混合物在140℃下加热12小时。使该混合物冷却，过滤并将该滤液直接应用到isolute SCX2离子交换柱上。将该柱用DCM/甲醇(4∶1)洗脱以除去中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。将该产物用乙醚进行研磨并通过过滤收集固体产物，用乙醚洗涤并对其进行干燥，得到标题化合物(82mg，38％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.72(m，2H)，093(m，2H)，1.87(m，1H)，2.06(m，3H)，2.41(m，1H)，3.71(m，2H)，4.27(s，3H)5.47(dd，1H)，6.11(br s，1H)，7.92(s，1H)；m/z 387[MH]+.
实施例506-N-乙基哌嗪基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例17)(250mg，0.59mmol)和N-乙基哌嗪(674mg，5.9mmol)在无水1，4-二烷(5ml)中的混合物在150℃下在密封的容器中在微波辐射下加热40分钟。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/三氟醋酸(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并用硅胶色谱再次对其进行纯化，用DCM/甲醇/氨水(100∶0∶0至极性增至89∶20∶1)进行洗脱，得到标题化合物(200mg，68％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.08(t，3H)，2.05(m，3H)，2.18(s，3H)，2.87(m 6H)，2.35(m，1H)，2.87(m，6H)，3.57(s，4H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.35(d，1H)，5.55(s，1H)，5.95(s，1H)，6.60(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 501[MH]+。
实施例51和52实施例51和52是用与实施例50所述的方法相似的方法来进行制备的，但是，不需要正相色谱法，并且通过用乙醚/DCM进行研磨来对化合物进行分离和通过过滤对其进行收集。
实施例51
6-N-甲基哌嗪基(piperazyl)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例17)和N-甲基哌嗪。
收率201mg，70％。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，2.60(s，3H)，2.95(m，4H)，3.6(m，4H)，3.70(m，1H)，3.75(m，1H)，5.35(d，1H)，5.95(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 487[MH]+。
实施例526-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶起始材料6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例17)和吗啉。
收率239mg，85％。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.20(m，3H)，2.25(s，3H)，2.35(m，1H)，3.35(m，4H)，3.55(m，4H)，3.60-3.75(m，2H)，5.35(d，1H)，5.60(s，1H)，5.70(s，1H)，5.95(s，1H)，6.67(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 474[MH]+。
实施例536-(3-(N，N-二甲基氨基)丙炔-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-(3-(吡啶-2-基)异唑-5-基)吡咯烷-1-基)嘧啶将6-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-(3-(吡啶-2-基)异唑-5-基)吡咯烷)嘧啶(方法49)(200mg，0.43mmol)、氯化钯(II)-二(三苯基膦)(12mg，0.02mmole)、碘化亚铜(I)(2mg，0.02mmol)、三乙胺(0.300ml，2.1mmol)、3-(N，N-二甲基氨基)丙炔(0.070ml，0.64mmol)在乙腈(2ml)中的混合物在75℃下在密封容器中在微波辐射下加热15分钟。将该混合物溶解于乙酸乙酯中，将该溶液从不溶物上倾倒出来，将该溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)，并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶色谱(chromatography on silica gel)进行纯化，用DCM/甲醇(90∶10至极性增加至85∶15)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(44mg，25％)。
NMR(DMSO)2.10(m，3H)，2.20(s，3H)，2.29(s，6H)，2.32-2.45(m，1H)，3.45(s，2H)，3.66-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，6.08(s，1H)，6.47(s，1H)，6.68(s，1H)，7.46(d，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.66(d，1H)，9.04(s，1H)，11.55(s，1H)；m/z 470[MH]+。
实施例546-甲基氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-(3-吡啶-2-基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶将6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例17)(250mg，0.59mmol)和甲胺(4ml 2M甲醇溶液，8.0mmol)的混合物在130℃下在密封容器中在微波辐射下加热90分钟。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/三氟醋酸(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到黄色固体形式的标题化合物(126mg，50％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.05(m，3H)，2.15(s，3H)。2.35(m，1H)，2.74(s，3H)，3.70(m，2H)，5.43(d，1H)，5.51(br s，1H)，5.91(br s，2H)，6.60(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(d，1H)，8.04(br s，1H)，8.60(d，1H)，11.33(br s，1H)；m/z 418[MH]+。
实施例556-(2-甲氧基乙基)氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例17)(250mg，0.59mmol)和2-甲氧基乙基胺(443mg，5.9mmol)在无水1，4-二烷(5ml)中的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热40分钟。将该反应如实施例54所述那样进行后处理，得到奶油色固体形式的标题化合物(108mg，40％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35(m，1H)，3.15(s，1H)，3.20-3.40(m，4H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.35(d，1H)，5.55(s，1H)，5.85(s，1H)，6.55(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 462[MH]+。
实施例566-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸(方法43)(1.73g，4.0mmol)、甲醇(300ml)和98％硫酸(1ml)的混合物在回流下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于水中并用10M氢氧化钠将所得溶液的pH调至12。将该水溶液用DCM进行萃取并用硅胶色谱对其进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到标题化合物(904mg，51％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.05(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，3.75(m，5H)，5.50(dd，1H)，6.05(s，1H)，6.70s，1H)，6.88(s，1H)，7.40(m，1H)，7.88(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 447[MH]+。
实施例576-(N-甲基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例56)(62.5mg，0.14mmol)、2N甲胺的甲醇溶液(2.0ml，4.00mmol)和甲醇(3.0ml)的混合物在65℃下在微波辐射下加热1小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于DCM中，用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨并通过过滤收集所得的固体，得到标题化合物(21mg，34％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.20(s，3H)，2.40(m，1H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，5.50(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.70(s，1H)，6.90(s，1H)，7.40(m，1H)，7.87(t，1H)，7.93(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z446[MH]+。
实施例586-吗啉代羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例56)(200mg，0.45mmol)和吗啉(0.5ml，5.73mmol)在无水甲醇(5.0ml)中的混合物在120℃下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用乙醚进行研磨。通过过滤收集所得的固体，得到标题化合物(120mg，52％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.20(s，3H)，2.40(m，1H)，3.47(m，8H)，3.65(m，1H)，3.76(m，1H)，5.42(dd，1H)，6.07(s，1H)，6.45(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 502[MH]+。
实施例596-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例56)(200mg，0.45mmol)和2-甲氧基乙基胺(5ml，57.2mmol)的混合物在回流下加热18小时。将该反应混合物蒸发，将残余物溶解于甲醇中并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将该残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨并通过过滤收集所得的固体，得到标题化合物(78mg，36％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.20(s，3H)，2.40(m，1H)，3.25(s，3H)，3.40(m，4H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，5.45(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.70(s，1H)，6.90(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.92(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 490[MH]+。
实施例606-(N-羟基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例56)(200mg，0.45mmol)、单盐酸羟胺(340mg，4.86mmol)和三乙胺(0.80ml，5.40mmol)在无水甲醇(5ml)中的混合物在回流下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到泡沫形式的标题化合物(40mg，20％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.08(m，3H)，2.15(s，3H)，2.37(m，1H)，3.74(m，1H)，3.80(m，1H)，5.54(dd，1H)，6.08(s，1H)，6.70(s，1H)，6.85(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.92(d，1H)，8.63(d，1H)；m/z448[MH]+。
实施例616-氨基甲酰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例56)(200mg，0.45mmol)和7N位于甲醇中的氨水溶液(7ml，49mmol)的混合物在65℃下在密封容器中在微波辐射下加热1小时。将该反应混合物蒸发，溶解于甲醇中并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用乙醚进行研磨。通过过滤收集所得的固体，得到标题化合物(180.0mg，93％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.18(s，3H)，2.40(m，1H)，3.78(m，1H)，3.84(m，1H)，5.48(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.70(s，1H)，6.90(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.92(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z432[MH]+。
实施例62S-6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸(方法50)(1.73g，4.0mmol)、甲醇(300ml)和98％硫酸(1ml)的混合物在回流下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于水中并用10M氢氧化钠将所得溶液的pH调至12。将该水溶液用DCM进行萃取并用硅胶色谱对其进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到标题化合物(904.0mg，51％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.05(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，3.75(m，5H)，5.50(dd，1H)，6.05(s，1H)，6.70 s，1H)，6.88(s，1H)，7.40(m，1H)，7.88(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 447[MH]+。
实施例63S-6-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉(149.3mg，0.54mmol)加入到S-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸(方法50)(200mg，0.46mmol)和无水DMF(10ml)的混合物中并将该反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时直至形成一种澄清的溶液(表明成功形成了活性酯)。向其中加入2-甲氧基乙基胺(0.50ml，5.75mmol)并将该该反应在环境温度下再搅拌2小时。然后，使该反应混合物通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨并通过过滤收集所得的固体，得到标题化合物(136mg，58％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.18(s，3H)，2.40(m，1H)，3.25(s，3H)，3.42(m，4H)，3.75(m，1H)，3.83(m，1H)，5.46(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.70(s，1H)，6.90(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.92(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 490[MH]+。
实施例64S-6-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉(149.3mg，0.54mmol)加入到S-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸(方法50)(200mg，0.46mmol)和无水DMF(10ml)的混合物中并将该反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时直至形成一种澄清的溶液。向其中加入N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺(0.5ml)并将该该反应在环境温度下再搅拌2小时。然后，使该反应混合物通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱。然后，用使用C18柱的反相HPLC对该进行了纯化的产品再次进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(90mg，37％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.08(m，3H)，2.18(s，3H)，2.37(m，1H)，2.95(s，2H)，3.18(s，3H)，3.40(m，3H)，3.50(m，1H)，3.69(m，1H)，3.76(m，1H)，5.45(dd，1H)，6.38(s，1H)，6.60(s，1H)，7.38(m，1H)，7.85(t，1H)，7.88(d，1H)，8.58(d，1H)；m/z 504[MH]+。
实施例65S-6-[N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉(149.3mg，0.54mmol)加入到S-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸(方法50)(200mg，0.46mmol)和无水DMF(5ml)的混合物中并将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时直至形成一种澄清的溶液。向其中加入N-乙酰基-1，2-乙二胺(0.22ml，2.29mmol)并将该反应在室温下再搅拌2小时。将该反应混合物过滤，通过蒸发从滤液中除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(115.7mg，49％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.80(s，3H)，2.10(m，3H)，2.19(s，3H)，2.40(m，1H)，3.25(m，2H)3.35(m，2H)，3.77(m，1H)，3.85(m，1H)，5.53(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.71(s，1H)，6.88(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.93(d，1H)，8.61(d，1H)；m/z 517[MH]+。
实施例66至76实施例66至76是用与实施例65所述方法相似的方法使用S-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸(方法50)和适宜的胺来进行制备的。
实施例66S-6-{N-[2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶胺起始材料2-(2-羟基乙氧基)乙基胺。收率123mg，49％。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.19(s，3H)，2.40(m，1H)，3.40(m，2H)3.45(m，2H)，3.55(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，5.47(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.71(s，1H)，6.90(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.93(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 520[MH]+。
实施例67S-6-[N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶胺起始材料(R)-2-羟基丙基胺。收率137mg，61％。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.05(d，3H)，2.10(m，3H)，2.19(s，3H)，2.40(m，1H)，3.46(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，3.90(m，1H)，5.44(dd，1H)，6.12(s，1H)，6.71(s，1H)，6.90(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.93(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 490[MH]+。
实施例68S-6-[N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶胺起始材料4-羟基丁基胺。在不进行研磨的情况下对这种产物进行分离(153mg，66％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.45(m，2H)，1.55(m，2H)，2.10(m，3H)，2.19(s，3H)，2.40(m，1H)，3.25(m，2H)，3.40(t，2H)，3.76(m，1H)，3.84(m，1H)，5.44(dd，1H)，6.12(s，1H)，6.70(s，1H)，6.88(s，1H)，7.39(m，1H)，7.85(t，1H)，7.93(d，1H)，8.61(d，1H)；m/z 504[MH]+。
实施例69S-6-[N-((2R)-2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶胺起始材料(2R)-2，3-二羟基丙基胺。在不用水进行研磨的情况下对这种产物进行分离(135mg，58％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.15(m，3H)，2.19(s，3H)，2.43(m，1H)，3.25(m，1H)，3.43(m，3H)，3.65(m，1H)，3.76(m，1H)，3.85(m，1H)，5.50(dd，1H)，6.11(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(s，1H)，7.42(m，1H)，7.87(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 506[MH]+。
实施例70S-6-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶这种产物是用盐酸glycinimide和三乙胺(7.0当量)制备的并且在不进行研磨的情况下被分离(141mg，62％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.18(s，3H)，2.40(m，1H)，3.80(m，2H)，3.85(m，2H)，5.50(dd，1H)，6.08(s，1H)，6.74(s，1H)，6.90(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.93(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z506[MH]+。
实施例71S-6-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶胺起始材料(2R)-3-羟基吡咯烷。用研磨对这种产物进行分离(129mg，56％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.70(m，2H)，2.10(m，3H)，2.18(s，3H)，2.38(m，1H)，3.50(m，2H)，3.65(m，2H)，3.81(m，2H)，4.23(s，1H)，5.40(dd，1H)，6.07(s，1H)，6.56(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.93(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 502[MH]+。
实施例72S-6-{N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基}-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶胺起始材料2-(甲硫基)乙基胺。用研磨对这种产物进行分离(147mg，63％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.02(s，3H)，2.10(m，3H)，2.17(s，3H)，2.38(m，1H)，2.60(t，2H)，3.45(m，2H)，3.75(m，1H)，3.83(m，1H)，5.46(dd，1H)，6.07(s，1H)，6.70(s，1H)，6.89(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.61(d，1H)；m/z 506[MH]+。
实施例73S-6-(N-环丙基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶胺起始材料环丙基胺。用研磨对这种产物进行分离(113mg，52％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.50(m，1H)，0.60(m，1H)，0.67(m，2H)，2.10(m，3H)，2.19(s，3H)，2.40(m，1H)，2.77(m，1H)，3.75(m，1H)，3.83(m，1H)，5.43(dd，1H)，6.12(s，1H)，6.70(s，1H)，6.88(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.92(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 472[MH]+。
实施例74S-6-(N-环戊基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶胺起始材料环戊基胺。用研磨对这种产物进行分离(162mg，70％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.30-1.91(m，8H)，2.12(m，3H)，2.19(s，3H)，2.43(m，1H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，4.11(m，1H)，5.43(dd，1H)，6.15(s，1H)，6.70(s，1H)，6.88(s，1H)，7.40(m，1H)，7.86(t，1H)，7.92(d，1H)，8.63(d，1H)；m/z 500[MH]+。
实施例75S-6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶胺起始材料氮杂环丁烷。用研磨对这种产物进行分离(153mg，70％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.08(m，3H)，2.10(s，5H)，2.40(m，1H)，3.70(m，1H)，3.85(m，1H)，4.02(m，2H)，4.40(m，1H)，4.57(m，1H)，5.45(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.65(s，1H)，6.80(s，1H)，7.44(m，1H)，7.78(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 472[MH]+。
实施例76S-6-(N-甲基氨基甲酰基)2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶这种产物是用2N甲胺的THF溶液(10.0当量)制备的并且在不进行研磨的情况下被分离(145mg，70％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.08(m，3H)，2.18(s，3H)，2.38(m，1H)，2.77(s，3H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，5.47(dd，1H)，6.08(s，1H)，6.67(s，1H)，6.85(s，1H)，7.38(m，1H)，7.82(t，1H)，7.90(d，1H)，8.58(d，1H)；m/z 446[MH]+。
实施例776-(N-氨基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶在室温下，将单水合肼(1.6ml，20.6mmol)加入到6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例56)(1.54g，3.45mmol)在甲醇(20.0ml)中的混合物中。将所得的反应混合物在回流下加热1小时，然后使之冷却。通过过滤收集所得的固体并用甲醇对其进行洗涤，得到标题化合物(1.05g，68.3％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.17(s，3H)，2.38(m，1H)，3.75(m，1H)，3.82(m，1H)，5.50(dd，1H)，6.06(s，1H)，6.68(s，1H)，6.86(s，1H)，7.38(m，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.61(d，1H)；m/z447[MH]+。
实施例786-[N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-[N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(2-乙酰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法51)(170mg，0.32mmol)在甲醇(10ml)和2N氢氧化钠(0.5ml，1.0mmol)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。通过过滤收集所得的沉淀，得到标题化合物(150mg，96％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.88(s，3H)，2.08(m，3H)，2.18(s，3H)，2.40(m，1H)，3.75(m，1H)，3.84(m，1H)，5.55(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.70(s，1H)，6.90(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.93(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 489[MH]+。
实施例796-(5-甲基-[1，3，4]-二唑-2-基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵(内盐)(90mg，3.76mmol)加入到6-[N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(2-乙酰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法51)(500mg，0.94mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中并将该反应在回流下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于甲醇(5ml)和2N氢氧化钠水溶液(1.0ml)中并将其在环境温度下搅拌15分钟。通过蒸发除去甲醇并用1N盐酸将所得溶液的pH调至7。蒸发除去挥发性物质并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱。然后，用乙醚对该进行了纯化的产物进行研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(200mg，52％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.08(m，3H)，2.18(s，3H)，2.38(m，1H)，2.53(s，3H)，3.76(m，1H)，3.84(m，1H)，5.50(dd，1H)，6.08(s，1H)，6.72(s，1H)，7.02(s，1H)，7.39(m，1H)，7.85(t，1H)，7.92(d，1H)，8.61(d，1H)；m/z 471[MH]+。
实施例806-羟基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2M硼氢化锂在THF(22.4ml，44.8mmol)中的溶液加入到6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例56)(4.0mg，8.96mmol)在无水THF(200ml)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将其在室温下回流1小时。使该混合物冷却并向其中加入甲醇直至停止泡腾，然后向其中加入4M氯化氢的二烷溶液(30ml)并将该混合物在回流下加热1小时。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于水中并通过小心加入10M氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH调至9。用DCM对该水性混合物进行萃取并用硅胶色谱对其进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到标题化合物(3.4g，91％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35(m，1H)，3.70(m，1H)，3.77(m，1H)，4.23(dd，2H)，5.45(dd，1H)，6.01(s，1H)，6.41(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 419[MH]+。
实施例816-(吗啉代甲基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-[(4-甲基苯基磺酰氧基)甲基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-2-N-[4-甲基苯基磺酰基]-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法52)(214mg，0.295mmol)和吗啉(5ml，83.2mmol)的混合物在回流下加热2小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于甲醇(10ml)和10M氢氧化钠水溶液(3ml)中。将该混合物在60℃下加热1小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于水中，用二氯甲烷对其进行萃取。将萃取物合并并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷(100％)，然后用乙醚(100％)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(125mg)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.05(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35(m，1H)，2.57(m，4H)，3.40(m，2H)，3.55(m，4H)，3.68(m，1H)，3.78(m，1H)，545(dd，1H)，6.05(s，1H)，6.38(s，1H)，6.64(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.93(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 488[MH]+。
实施例826-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-[(4-甲基苯基磺酰氧基)甲基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-2-N-[4-甲基苯基磺酰基]-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法52)(214mg，0.295mmol)和1-甲基哌嗪(3.0ml，27.1mmol)的混合物在回流下加热4小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(107mg，71％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.08(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35(m，4H)，2.60(m，8H)，3.34(d，2H)，3.67(m，1H)，3.77(m，1H)，5.43(dd，1H)，6.06(s，1H)，6.33(s，1H)，6.62(s，1H)，7.40(m，1H)，7.86(t，1H)，7.92(d，1H)，8.63(d，1H)；m/z 501[MH]+。
实施例836-(甲基氨基甲基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-[(4-甲基苯基磺酰氧基)甲基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-2-N-[4-甲基苯基磺酰基]-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法52)(190mg，0.26mmol)和2N甲胺在THF中的溶液(5ml，10mmol)的混合物在密封容器中在微波辐射下在90℃下加热1小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(87.1mg，77％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.08(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35(m，1H)，2.60(s，3H)，3.75(m，1H)，3.82(m，1H)，3.92(dd，2H)，5.53(dd，1H)，6.06(s，1H)，6.30(s，1H)，6.67(s，1H)，7.40(m，1H)，7.86(t，1H)，7.93(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 432[MH]+。
实施例846-(吡咯烷-1-基甲基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-[(4-甲基苯基磺酰氧基)甲基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-2-N-[4-甲基苯基磺酰基]-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法52)(214mg，0.295mmol)和吡咯烷(3.0ml，27mmol)的混合物在95℃下加热24小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(77.6mg，52％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.08(m，3H)，2.18(s，3H)，2.36(m，1H)，3.22(m，4H)，3.70(m，1H)，3.80(m，1H)，4.05(dd，2H)，5.49(dd，1H)，6.07(s，1H)，6.35(s，1H)，6.67(s，1H)，7.40(m，1H)，7.86(t，1H)，7.93(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 472[MH]+。
实施例856-氨基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将叠氮化钠(44mg，0.68mmol)加入到6-[(4-甲基苯基磺酰氧基)甲基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1-N-[4-甲基苯基磺酰基]-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法52)(159mg，0.22mmol)在无水DMF(2.0ml)中的溶液中并将该混合物在110℃下加热1.5小时。然后，向其中加入三苯基膦(282.0mg，1.08mmol)和水(0.10ml)并将该反应混合物在100℃下加热1小时。使该混合物冷却，然后使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于甲醇(5ml)和10M氢氧化钠水溶液(0.5ml)并将其搅拌1小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于水中，然后，用DCM对其进行萃取。将萃取物合并，通过蒸发除去溶剂并用硅胶色谱对残余物进行纯化，用DCM/甲醇/氨水(100∶0∶0至极性增加至80∶20∶1)进行洗脱，得到固体形式的标题化合物(48.5mg，53％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.08(m，3H)，2.19(s，3H)，2.35(m，1H)，3.75(m，1H)，3.82(m，3H)，5.55(dd，1H)，6.05(s，1H)，6.32(s，1H)，6.69(s，1H)，7.42(m，1H)，7.87(t，1H)，7.95(d，1H)，8.63(d，1H)；m/z418[MH]+。
实施例86S-6-羟基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例62)用实施例80所述的方法进行处理，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35(m，1H)，3.70(m，1H)，3.77(m，1H)，4.23(dd，2H)，5.45(dd，1H)，6.01(s，1H)，6.41(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 419[MH]+。
实施例87
S-6-乙氧基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在THF(5.0ml，5.0mmol)中的溶液加入到S-6-氯甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-2-N-[4-甲基苯基磺酰基氨基]-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法53)(240mg，0.41mmol)在无水乙醇(30ml)中的混合物中。然后，将该反应混合物在100℃下加热48小时并使之冷却。加入少量的水，通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到标题化合物(29mg，16％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.15(t，3H)，2.05(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35(s，1H)，3.52(q，2H)，3.67(m，1H)，3.76(m，1H)，4.20(dd，2H)，5.42(dd，1H)，6.02(s，1H)，6.38(s，1H)，6.62(s，1H)，7.40(m，1H)，7.86(t，1H)，7.92(m，1H)，8.62(d，1H)；m/z 447[MH]+。
实施例88S-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在THF(5.0ml，5.0mmol)中的溶液加入到S-6-氯甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-2-N-[4-甲基苯基磺酰基氨基]-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法53)(240mg，0.41mmol)在无水2-甲氧基乙醇(30ml)中的混合物中。然后，将该反应混合物在150℃在密封容器中在微波辐射下下加热1.5小时。加入少量的水，通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到标题化合物(69.0mg，43％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.05(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35(s，1H)，3.25(s，2H)，3.48(t，2H)，3.60(t，2H)，3.68(m，1H)，3.76(m，1H)，4.25(dd，2H)，5.42(dd，1H)，6.05(s，1H)，6.38(s，1H)，6.65(s，1H)，7.42(m，1H)，7.86(t，1H)，7.92(m，1H)，8.63(d，1H)；m/z 477[MH]+。
实施例89S-5-氯-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(WO 03/04133的方法20)(195mg，0.72mmol)、S-2-[3-(2-吡嗪基)异唑-5-基]吡咯烷(方法55)(171.5mg，0.79mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.28ml，1.58mmol)和正-己醇(10.0ml)的混合物在125℃下加热18小时。然后，向其中加入3-(2-氨基乙基氨基)丙基官能化的硅胶(500mg)并将该反应混合物在140℃下再加热2小时。使该反应混合物通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(100mg，31％)NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.28(m，2H)，1.48(m，2H)，2.68(m，2H)，2.78(m，1H)，3.01(m，1H)，4.27(m，1H)，4.41(m，1H)，6.05(d，1H)，7.29(s，1H)，8.60(s，1H)，9.25(m，2H)，9.73(s，1H)；m/z 450[MH]+。
实施例90S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将S-2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法56)(250mg，1.12mmol)、S-2-[3-(2-吡嗪基)异唑-5-基]吡咯烷(方法55)(266mg，1.23mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.22ml，2.52mmol)在正-己醇(5ml)中的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热6小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物溶解于甲醇中，将其倾倒到一根50g的isolute SCX-2离子交换柱上。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(319.6mg，71％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.05(m，3H)，2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.69(m，1H)，3.78(m，1H)，5.45(dd，1H)，5.98(s，1H)，6.18(s，1H)，6.71(s，1H)，8.68(m，2H)，9.12(s，1H)；m/z 404[MH]+。
实施例91S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将S-2，6-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法57)(1.5g，5.55mmol)、S-2-[3-(2-吡嗪基)异唑-5-基]吡咯烷(方法55)(1.32g，6.11mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.92ml，6.66mmol)在正-丁醇(25ml)中的混合物在80℃下加热4小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到标题化合物(750mg，30％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.63(m，2H)，0.85(m，2H)，1.82(m，1H)，2.05(m，2H)，2.15(m，1H)，2.38(m，1H)，3.67(m，1H)，3.77(m，1H)，5.43(dd，1H)，5.92(s，1H)，6.35(s，1H)，6.72(s，1H)，8.68(m，2H)，9.12(s，1H)；m/z 450[MH]+。
实施例92S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶将S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(实施例91)(215mg，0.48mmol)和2-甲氧基乙基胺(4.0ml，46.1mmol))的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热2小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(78mg，33％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.63(m，2H)，0.85(m，2H)，1.80(m，1H)，2.10(m，3H)，2.35(m，1H)，3.20(s，3H)，3.35(m，4H)，3.65(m，1H)，3.77(m，1H)，5.43(dd，1H)，5.52(s，1H)，5.80(s，1H)，6.72(s，1H)，8.68(m，2H)，9.12(s，1H)；m/z 489 [MH]+。
实施例93S-6-甲基氨基-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(实施例91)(215mg，0.48mmol)和2M甲胺的THF溶液(5.0ml)的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热1.5小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(100mg，50％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.63(m，2H)，0.85(m，2H)，1.82(m，1H)，2.10(m，3H)，2.36(m，1H)，2.68(s，3H)，3.67(m，1H)，3.75(m，1H)，5.44(dd，1H)，5.60(s，1H)，5.80(s，1H)，6.72(s，1H)，8.68(m，2H)，9.13(s，1H)；m/z 445[MH]+。
实施例94S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将1.33M甲醇钠在无水甲醇中的溶液(3.0ml，2.25mmol)加入到S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(实施例91)(200mg，0.45mmol)在无水甲醇(2.0ml)中的混合物中并将该反应混合物在120℃下在密封容器中在微波辐射下加热1.5小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(87.5mg，44％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.64(m，2H)，0.85(m，2H)，1.82(m，1H)，2.10(m，3H)，2.40(m，1H)，3.71(m，4H)，3.78(m，1H)，5.45(dd，1H)，5.72(s，1H)，5.89(s，1H)，6.72(s，1H)，8.68(m，2H)，9.15(s，1H)；m/z446[MH]+。
实施例956-吡咯烷-1-基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(实施例17)(250mg，0.59mmol)、吡咯烷(0.5ml，5.98mmol)和无水1，4-二烷(5.0ml)的混合物在100℃下在密封容器中在微波辐射下加热1小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C1 8柱的反相HPLC进行纯化用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(145mg，54％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.85(s，4H)，2.08(m，3H)，2.17(s，3H)，2.35(m，1H)，3.25(m，2H)3.33(m，2H)，3.69(m，1H)，3.80(m，1H)，5.40(dd，1H)，5.85(s，1H)，6.71(s，1H)，7.38(m，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.61(d，1H)；m/z 458[MH]+。
实施例96S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法29)(14.36g，59mmol)、S-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法42)(12.69g，59mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(14.5ml，83mmol)在二甲苯(380ml)中的混合物在80℃下加热2天。通过蒸发除去溶剂。用乙醚和水对该残余物进行研磨并通过过滤收集所得的固体粗品，用水对其进行洗涤并对其进行干燥。从滤液中蒸发掉乙醚并向该水性混合物中加入DCM。通过过滤除去不溶性材料，将DCM层分离出来并对其进行干燥(MgSO4)。将最初分离出来的固体粗品溶解于DCM中并将其加入到这种溶液中。通过蒸发将该溶液浓缩并使其静置2天。通过过滤收集所得的固体，用最少量DCM对其进行洗涤，干燥，得到白色晶体形式的标题化合物(13.3g，53％)。
NMR(DMSO)2.08(m，2H)，2.18(m，4H)，3.74(m，2H)，5.47(d，1H)，5.98(s，1H)，6.4(s，1H)，6.67(s，1H)，7.43(m，1H)，7.9(m，2H)，8.65(d，1H)，8.88(br s，1H)，11.44(br s，1H)；m/z 423[MH]+。
实施例97S-6-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)(200mg，0.47mmol)，4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(0.4ml，2.33mmol)和无水1，4-二烷(5.0ml)的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热4小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根50g的isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(122mg，47％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.25-1.45(m，12H)，2.01(m，3H)，2.17(s，3H)，2.35(m，1H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.23(m，1H)，5.40(dd，1H)，5.89(s，1H)，6.60(s，1H)，7.40(m，1H)，7.87(t，1H)，7.93(d，1H)，8.63(d，1H)；m/z 543[MH]+。
实施例98S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将在氢碘酸(25ml)中的S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)(2.0g，4.7mmol)、碘化钠(3.9g，26mmol)在50℃下加热3天。使该反应混合物冷却并将其倾倒到冰上，用20％氢氧化钠水溶液碱化并用DCM进行萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)并蒸发掉溶剂，得到标题化合物(2g，83％)。
NMR(DMSO)1.9-2.1(m，3H)，2.16(s，3H)，2.28-2.40(m，1H)，3.45-3.60(m，1H)，3.68-3.80(m，1H)，5.35(d，1H)，5.75(s，1H)，5.84(s，1H)，6.75(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.86-8.0(m，2H)，8.63(d，1H)，9.52(s，1H)；m/z 515[MH]+实施例99S-E-6-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基硼酸[2，3-二羟基-2，3-二甲基丁烷]酯(方法58)(938mg，3.5mmol)加入到S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)(300mg，0.6mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(27mg，0.02mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.5ml)在甲苯(8ml)和乙醇(4ml)中的混合物中并将该混合物在140℃下在密封容器中在微波辐射下加热15分钟。将该混合物用EtOAc萃取并将萃取物合并，用水对其进行洗涤并对其进行干燥(MgSO4)。通过蒸发除去溶剂并用硅胶柱色谱对残余物进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至96∶4)进行洗脱，得到标题化合物(188mg，60％)。
NMR(DMSO)1.45(s，9H)，2.05-2.18(m，2H)，2.20(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，2.95-3.0(m，2H)，3.74-3.9(m，4H)，5.5(d，1H)，6.10(s，1H)，6.22(d，1H)，6，30(s，1H)，6.58-6.71(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.90-8.0(dd，2H)，8.65(d，1H)，8.90(s，1H)，11.55(s，1H)；m/z 544[MH]+实施例100和101实施例100和101是用与实施例99所述的方法相似的方法进行制备的。
实施例100S-6-乙烯基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)和乙烯基硼酸[2，3-二羟基-2，3-二甲基丁烷]酯。将该产物用乙醚/DCM/己烷研磨，得到标题化合物(82mg，47％)。
NMR(DMSO)2.02-2.12(m，3H)，2.21(s，3H)，2.35-2.40(m，1H)，3.69-3.80(m，2H)，5.40(d，1H)，5.49(dd，1H)，6.08(s，1H)，6.15(d，1H)，6.29(s，1H)，6.40-6.50(m，1H)，6.66(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.95(m，2H)，8.61(s，1H)，8.90(s，1H)，11.50(s，1H)；m/z 415[MH]+实施例101S-E-6-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)和3-乙酰氧基丙-1-烯-1-基硼酸[2，3-二羟基-2，3-二甲基丁烷]酯。用使用C18柱的反相HPLC对产物进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱，得到标题化合物(19mg，7％)。
NMR(DMSO)2.05-2.16(m，3H)，2.19(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，3.70-3.85(m，2H)，4.16(dd，2H)，4.50(t，1H)，5.49(d，1H)，6.08(s，1H)，6.25-6.32(m，2H)，6.69(s，1H)，6.75-6.82(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.88-7.96(m，2H)，8.67(d，1H)，8.88(s，1H)，11.52(s，1H)；m/z 445[MH]+。
实施例102S-6-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-E-6-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例99)(84mg，0.15mmol)、对-甲苯磺酰肼(259mg，1.4mmol)在二甲基乙基醚(5ml)的溶液加温至回流并在2小时内向其中加入位于水(5ml)中的醋酸钠(240mg，2.9mmol)并将该混合物在回流下加热18小时。将该混合物用EtOAc稀释，用水，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于甲醇中并将其倾倒到SCX2(10g)离子交换柱上。用甲醇洗脱掉杂质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(80mg，95％)。
NMR(DMSO)1.38(s，9H)，1.68-1.78(m，2H)，2.04-2.18(m，3H)，2.20(s，3H)，2.30-2.40(m，3H)，3.65-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，6.02(s，1H)，6.20(s，1H)，6.28(s，1H)，6.68(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.68(d，1H)，8.76(s，1H)，11.5(s，1H)；m/z 546[MH]+。
实施例103S-6-[3-氨基丙-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将在DCM中的S-6-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例102)(80mg，0.15mmol)冷却至约0至5℃。向其中加入三氟醋酸(TFA)(1ml)并将该混合物在5℃下搅拌1小时，然后将其在环境温度下搅拌1.5小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于甲醇中，将其倾倒到SCX2(10g)离子交换柱上。用甲醇洗脱掉杂质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(40mg，63％)。
NMR(DMSO)1.62-1.70(m，2H)，2.04-2.15(m，2H)，2.19(s，3H)，2.32-2.48(m，3H)，2.50-2.60(m，2H)，3.68-3.80(m，2H)，5.49(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20(s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.66(d，1H)，8.73(s，1H)；m/z 446[MH]+。
实施例104S-E-6-[3-氨基丙-1-烯-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将在DCM(5ml)中的S-E-6-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例99)(50mg，0.09mmol)冷却至5℃。向其中加入TFA(1ml)，将该混合物在5℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌4小时。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于甲醇中，并将其倾倒到SCX2(10g)离子交换柱上。用甲醇洗脱掉杂质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并用乙醚进行研磨，得到标题化合物(25mg，63％)。
NMR(DMSO)2.07-2.12(m，3H)，2.20(s，3H)，2.32-2.44(m，1H)，3.35(d，2H)，3.70-3.85(m，2H)，5.48(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20-6.28(m，2H)，6.68(s，1H)，6.75-6.82(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.89-7.95(m，2H)，8.65(d，1H)，8.85(s，1H)，11.50(s，1H)；m/z 444[MH]+。
实施例105S-6-[3-甲基氨基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)(500mg，0.97mmol)、3-甲基氨基丙-1-炔(134mg，1.9mmol)二(三苯基膦)氯化钯(II)(27mg，0.04mmol)、碘化亚铜(I)(4mg，0.02mmol)、三乙胺(0.7ml，5mmol)在乙腈(12ml)中的混合物在75℃下在密封容器中在微波辐射下加热15分钟。将该反应混合物用EtOAc萃取，将萃取物合并并用水对其进行洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用DCM/甲醇/氨水(100∶0∶0至极性增加至85∶15∶1)洗脱，得到标题化合物(219mg，50％)。
NMR(DMSO)2.00-2.12(m，3H)，2.20(s，3H)，2.32(m，2H)，2.35(s，3H)，3.5(s，2H)，3.65-3.8(m，2H)，5.46(d，1H)，6.02(s，1H)，6.45(s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.87-7.98(m，2H)，8.67(d，1H)，9.05(s，1H)，11.6(s，1H)；m/z 456[MH]+。
实施例106至111实施例106至111是用与实施例105所述的方法相似的方法进行制备的。
实施例106S-6-[3-甲氧基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)和3-甲氧基丙-1-炔。用使用C18柱的反相HPLC对产物进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。收率70mg，53％。
NMR(DMSO)2.0-2.18(m，3H)，2.19(s，3H)，2.30-2.42(m，2H)，3.33(s，3H)，3.63-3.70(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，4.30(s，3H)，5.45(d，1H)，6.03(s，1H)，6.45(s，1H)，6.67(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.88-7.96(m，2H)，8.66(d，1H)；m/z 457[MH]+。
实施例107S-6-[3-羟基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)和丙-2-炔-1-醇。用使用C18柱的反相HPLC对产物进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。收率50mg，30％。
NMR(DMSO)2.01-2.15(m，4H)，2.18(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.72-3.8(m，1H)，4.25(s，3H)，5.04(t，1H)，6.04(s，3H)，6.45(s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(m，1H)，7.88-7.97(m，2H)，8.65(d，1H)，9.08(s，1H)，11.55(s，1H)；m/z 443[MH]+。
实施例108S-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)和三甲基甲硅烷基乙炔(trimethylsilyacetylene)。收率225mg，50％。
NMR(DMSO)0.25(s，9H)，2.02-2.19(m，3H)，2.20(s，3H)，2.30-2.42(m，1H)，3.62-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，6.04(s，1H)，6.45(s，1H)，6.69(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.85-7.98(m，2H)，8.65(s，1H)，9.05(s，1H)，11.60(s，1H)；m/z 485[MH]+。
实施例109S-6-[3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)和3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔(方法59)。收率50mg，26％。
NMR(DMSO)2.02-2.15(m，5H)，2.20(s，3H)，2.31-2.40(m，1H)，2.93(s，3H)，2.97-3.01(m，1H)，3.64-3.71(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，4.38(s，2H)，5.45(d，1H)，6.04(s，1H)，6.45(s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.88-7.96(m，2H)，8.66(d，1H)，9.08(s，1H)；m/z 498[MH]+。
实施例110S-6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)和3-(二甲基氨基)丙-1-炔。用使用C1 8柱的反相HPLC对产物进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。收率32mg，18％。
NMR(DMSO)2.01-2.15(m，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，6H)，2.32-2.42(m，1H)，3.42(s，2H)，3.64-3.71(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，5.45(d，1H)，6.05(s，1H)，6.45(s，1H)，6.68(s，1H)，7.45(d，1H)，7.86-7.95(m，2H)，8.66(d，1H)，9.05(s，1H)，11.55(s，1H)。
实施例111S-6-[3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)和3-乙酰氨基丙-1-炔(用与方法59相似的方法制得的)。收率44mg，24％。
NMR(DMSO)1.88(s，3H)，2.02-2.17(m，3H)，2.20(s，3H)，2.30-2.42(m，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，4.1(d，2H)，5.45(d，1H)，6.05(s，1H)，6.45(s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.88-7.96(m，2H)，8.05(s，1H)，8.75(d，1H)，9.08(s，1H)，11.55(s，1H)；m/z 484[MH]+。
实施例112S-6-[2-(乙氧基羰基)乙基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)(70mg，0.14mmol)、溴化3-(乙氧基羰基)乙基锌(0.82ml 1M乙醚溶液)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(7mg，0.01mmol)在THF(2ml)和二甲基乙酰胺(DMA)(1ml)中在70℃下在密封容器中在微波辐射下加热30分钟。将该混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用甲醇/DCM(3∶97)进行洗脱，然后再用使用C18柱的反相HPLC进一步进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱，得到标题化合物(20mg，30％)。
NMR(DMSO)1.12(t，3H)，2.0-2.2(m，3H)，2.19(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.55-2.60(m，1H)，2.66-2.70(m，3H)，3.64-3.80(m，2H)，4.05(q，2H)，5.44(d，1H)，6.0(s，1H)，6.16(s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.87-7.95(m，2H)，8.65(s，1H)；m/z 489[MH]+。
实施例113S-E-6-[2-(甲氧基羰基)乙烯-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)(200mg，0.39mmol)、丙烯酸甲酯(0.336ml)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(64mg，0.08mmol)、碘化四丁基铵(288mg，0.78mmol)在DMF(2.5ml)、水(0.5ml)和三乙胺(0.5ml)中的混合物在130℃下在密封容器中在微波辐射下加热15分钟。将该混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取物合并并用水对其进行洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去挥发性物质。用使用C18柱的反相HPLC对残余物进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱，得到标题化合物(50mg，28％)。
NMR(DMSO)2.05-2.18(m，3H)，2.20(s，3H)，2.38-2.45(m，1H)，3.73(s，3H)，3.75-3.89(m，2H)，5.48(d，1H)，6.10(s，1H)，6.48(s，1H)，6.70(s，1H)，6.80(d，1H)，7.23(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.65(d，1H)，9.37(s，1H)，11.6(s，1H)；m/z 473[MH]+。
实施例114S-6-乙炔基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将碳酸钾(17mg，0.12mmol)加入到S-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例108)(50mg，0.1mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。用水对该混合物进行稀释并用EtOAc对其进行萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。用乙醚对该残余物进行研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(21mg，50％)。
NMR(DMSO)2.01-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.30-2.45(m，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.94(s，1H)，5.45(d，1H)，6.05(s，1H)，6.50(s，1H)，6.69(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.85-7.98(m，2H)，8.68(d，1H)，9.10(s，1H)，11.55(s，1H)；m/z 413[MH]+。
实施例1156-甲氧基甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将4-羟基-6-甲氧基甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法34)和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(WO 03/048133的方法7)如实施例26所述那样进行处理，得到标题化合物(245mg，48％)。
NMR(DMSO)0.68(m，2H)，0.84-0.88(m，2H)，1.85(m，1H)，2.02-2.10(m，2H)，2.12-2.19(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，3.36(s，3H)，3.66-3.79(m，2H)，4.17(q，2H)，5.46(d，1H)，6.0(s，1H)，6.38(s，1H)，6.65(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.89-7.95(m，2H)，8.65(d，1H)，8.94(s，1H)；m/z 459[MH]+。
实施例116S-6-甲氧基甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用chiralpak AD柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例115)，用甲醇/乙醇(85∶15)进行洗脱。
实施例117S-6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用chiralpak AD柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例30)，用甲醇/乙醇(85∶15)进行洗脱。
实施例118S-6-[3-氨基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将水合肼(24μl，0.49mmol)加入到位于THF(1ml)和乙醇(0.1ml)中的S-6-[3-(N-苯二酰亚氨基)丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(方法60)(50mg，0.09mmol)中并将该混合物在室温下搅拌1小时，然后将其在60℃下加热30分钟。将该混合物用EtOAc萃取，将萃取物合并，用水洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。用使用C18柱的反相HPLC对残余物进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分用碳酸氢钠水溶液中和并用DCM萃取，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(15mg，39％)。
NMR(DMSO)1.25-1.30(m，2H)，1.52-1.65(m，1H)，2.04-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，3.55(s，2H)，3.65-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，6.05(s，1H)，6.42(s，1H)，6.65(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.65(s，1H)，9.0(s，1H)，11.50(s，1H)；m/z 442[MH]+。
实施例119S-6-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-[2-(乙氧基羰基)乙基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例112)(80mg，0.16mmol)、甲胺(3ml 2M甲醇溶液)和1，8-重氮基二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.1ml，0.67mmol)的混合物在105℃下在密封容器中在微波辐射下加热1.5小时。将该混合物用EtOAc萃取，将萃取物合并，用水洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。用使用C18柱的反相HPLC对残余物进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分用碳酸氢钠水溶液中和并用DCM萃取，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(25mg，30％)。
NMR(DMSO)2.02-2.19(m，2H)，2.19(s，3H)，2.32-2.44(m，3H)，2.58(s，3H)，2.59-2.69(m，2H)，3.68-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，6.04(s，1H)，6.20(s，1H)，6.68(s，1H)，7.30(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.68(d，1H)，8.78(s，1H)，11.5(s，1H)；m/z 474[MH]+。
实施例120S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶将4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶(方法65)(200mg，0.9mmol)、S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)(300mg，1.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.22ml，1.4mmol)在己醇(10ml)中的混合物在150℃下加热24小时。使残余物冷却并用EtOAc稀释和用水进行洗涤。将该有机溶液干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用EtOAc/己烷/甲醇(50∶50∶0至极性增加至98∶0∶2)进行洗脱，得到标题化合物(212mg，55％)。
NMR(DMSO)1.19(t，3H)，2.06-2.19(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.56(q，2H)，3.66-3.80(m，2H)，3.94(s，3H)，5.45(d，1H)，6.12(s，1H)，6.30(s，1H)，6.59(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.89(d，1H)，8.10(d，1H)，8.26(d，1H)，8.92(s，1H)，11.55(s，1H)；m/z 433[MH]+。
实施例121和122实施例121和122是用与实施例120的方法相似的方法进行制备的。
实施例121S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法26)和S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)。收率147mg，49％。
NMR(DMSO)2.05-2.18(m，3H)，2.20(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，3.66-3.78(m，2H)，3.94(s，3H)，5.45(d，1H)，6.08(s，1H)，6.30(s，1H)，6.59(s，1H)，7.09(dd，1H)，7.88(d，1H)，8.09(d，1H)，8.28(d，1H)，8.85(s，1H)；m/z 419[MH]+。
实施例122S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法28)和S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)。收率143mg，51％。
NMR(DMSO)0.64-0.69(m，2H)，0.84-0.90(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，2.02-2.19(m，3H)，2.30-2.41(m，1H)，3.67-3.80(m，2H)，3.96(s，3H)，5.48(d，1H)，6.02(s，1H)，6.30(s，1H)，6.59(s，1H)，7.09(dd，1H)，7.89(d，1H)，8.10(d，1H)，8.29(d，1H)，8.90(s，1H)，11.60(s，1H)；m/z 445[MH]+。
实施例1236-(N-叔-丁氧基羰基)氨基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸(方法43)(300mg，0.69mmol)在叔-丁醇(30ml)中进行搅拌并向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(286mg，0.97mmol)，然后向其中加入三乙胺(140μl，0.99mmol)并将该混合物在90℃下加热和搅拌16小时。将该混合物蒸发浓缩并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。使包含产物的级分流经一根20g SCX-2柱，用甲醇进行洗脱，然后用2N甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到白色粉末形式的标题化合物(40mg，12％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.45(s，9H)，2.00-2.15(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，3.60-3.80(m，2H)，5.42(d，1H)，6.00(s，1H)，6.68(s，1H)，7.40(t，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 504[MH]+。
实施例1246-(4-(N-叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例17)(150mg，0.35mmol)和4-(N-叔-丁氧基羰基氨基)哌啶(700mg，3.5mmol)的混合物加入到二烷(4ml)中并将其在密封容器中在微波辐射下在150℃下加热60分钟。将该反应混合物粗品用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。使该包含产物的级分流经一根SCX-2柱，用甲醇进行洗脱，然后用2N甲醇性氨水释放产物。通过蒸发除去溶剂，得到白色固体形式的标题化合物(134mg，64％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.20-1.30(m，1H)，1.35(s，9H)，1.7(m，2H)，2.10(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，2.90(t，2H)，3.45(m，1H)，3.67(m，1H)，3.75(m，1H)，4.00(m，2H)，5.34(d，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 587[MH]+。
实施例124a6-(4-氨基哌啶-1-基)2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-(4-(N-叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例124)(120mg，0.20mmol)在DCM(10ml)中进行搅拌，向其中加入三氟醋酸(2ml)并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物蒸发浓缩并将残余物溶解于甲醇(10ml)并使其流经一根20g SCX-2离子交换柱，用甲醇洗脱杂质，然后用2M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到奶油色粉末形式的标题化合物(79mg，81％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.35(m，1H)，1.45(m，1H)，1.90(m，2H)，2.00-2.10(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，2.82(m，2H)，3.20(m，1H)，3.65-3.80(m，2H)，4.10(t，2H)，5.35(d，1H)，6.3(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 487[MH]+。
实施例125至132实施例125至132是用与实施例124的方法相似的方法来进行制备的。
实施例1256-哌嗪-1-基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例17)和哌嗪。收率204mg，73％，白色粉末形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，3.00-3.15(m，5H)，3.60-3.80(m，6H)，5.40(d，1H)，5.50(s，1H)，6.00(s，1H)，6.70(s，1H)，7.40(t，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 473[MH]+。
实施例126S-6-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和2-[2-(羟基乙氧基)乙基]哌嗪。收率142mg，79％，淡黄色固体形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，2.70-2.90(m，6H)，3.45(m，2H)，3.35(m，6H)，3.65(t，2H)，3.68(m，1H)，3.75(m，1H)，5.35(d，1H)，5.95(s，1H)，6.65(s，1H)，7.38(m，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z 561[MH]+。
实施例127S-6-(1-甲酰基-哌嗪-4-基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和1-甲酰基哌嗪。收率55mg，31％，淡黄色固体形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，3.30-3.50(m，8H)，3.70(m，1H)，3.77(m，1H)，5.37(d，1H)，5.55(s，1H)，6.67(s，1H)，7.38(t，1H)，7.33(t，1H)，7.83(t，1H)，7.90(d，1H)，8.00(s，1H)，8.60(d，1H)；m/z 501[MH]+。
还由实施例127的HPLC纯化分离出实施例128-实施例128S-6-哌嗪-1-基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶收率64mg，38％，淡黄色固体形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，3.05(m，4H)，3.60(m，4H)，3.65-3.80(m，2H)，5.35(d，1H)，5.95(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.93(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 473[MH]+。
实施例129S-6-(4-异丙基哌嗪-1基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和1-异丙基哌嗪。收率94mg，52％，奶油色粉末形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.05(t，6H)，2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，2.65(m，4H)，3.00(m，1H)，3.50(m，4H)，3.60-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，5.95(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(t，1H)，7.85(t，1H)，8.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 515[MH]+。
实施例130S-6-[(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和1-(2-羟基乙基)哌嗪。收率110mg，61％，奶油色粉末形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，2.80-2.95(m，6H)，3.55(t，2H)，3.65(t，2H)，3.65-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，5.55(s，1H)，5.95(s，1H)，6.65(s，1H)，7.50(t，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 517[MH]+。
实施例131S-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和(3R)-3-羟基吡咯烷。收率92mg，55％，紫色粉末形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.75(m，1H)，1.95(m，1H)，2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，3.25-3.45(m，4H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.30(m，1H)，5.40(d，1H)，5.55(s，1H)，6.70(s，1H)，7.35(t，1H)，7.80(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 474[MH]+。
实施例132S-6-[(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和(3R)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷。收率128mg，73％，褐色粉末形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.75(m，1H)，2.00-2.15(m，4H)，2.18(s，3H)，2.22(s，6H)，2.35(m，1H)，2.77(m，1H)，3.15(t，1H)，3.27(q，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.75(m，2H)，5.40(d，1H)，5.50(s，1H)，5.95(s，1H)，6.20(s，1H)，7.45(t，1H)，7.90-8.00(m，1H)，8.65(d，1H)；m/z 501[MH]+。
实施例133S-6-(4-四氢吡喃基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)(150mg，0.35mmol)加入到4-氨基四氢吡喃(4ml)中并将其在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热1小时。将该反应混合物粗品用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。使该包含产物的级分流经一根20g SCX-2柱，用甲醇洗脱，然后用2N甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到淡褐色粉末形式的标题化合物(52mg，30％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.15(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(m，1H)，1.80(m，1H)，2.00-2.10(m，3H)2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，3.25(t，1H)，3.35(m，1H)，3.65(m，2H)，3.70-3.85(m，3H)，5.35(d，1H)，5.85(s，1H)，6.68(s，1H)，5.40(t，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 488[MH]+。
实施例134至139实施例134至139是用与实施例133所述方法相似的方法来进行制备的。
实施例134S-6-吗啉代-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和吗啉。收率119mg，71％，淡粉红色粉末形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，3.35(m，4H)，3.55(m，4H)，3.60-3.80(m，2H)，5.37(d，1H)，5.55(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，8.85(t，1H)，8.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 474[MH]+。
实施例135S-6-(2-甲氧基乙基)氨基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和2-甲氧基乙基胺。收率85mg，53％，淡黄色粉末形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，3.20(s，3H)，3.20-3.40(m，4H)，3.60-3.80(m，2H)，5.40(d，1H)，6.68(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z462[MH]+。
实施例136S-6-[(N-2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和N-(2-甲氧基乙基)-甲胺.收率110mg，66％，奶油色粉末形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，2.60-2.75(m，5H)，3.45(t，3H)，3.55(t，2H)，3.60-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，5.60(s，1H)，5.95(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(t，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 476[MH]+。
实施例137S-6-((2R)-2-羟基丙-1-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和(2R)-2-羟基丙-1-基胺.收率52mg，32％，褐色粉末形式。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.10(d，3H)，2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，3.25-3.40(m，2H)，3.65(m，1H)，3.65-3.85(m，2H)，5.40(d，1H)，5.55(s，1H)，6.70(s，1H)，7.40(t，1H)，8.45(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 462[MH]+。
实施例138S-6-[N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和N-(2-羟基乙基)乙基胺。收率113mg，70％，黄色粉末形式NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.05(t，2H)，2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(m，1H)，3.30(m，4H)，3.55(m，2H)，3.67(m，1H)，3.77(m，1H)，5.40(d，1H)，5.55(s，1H)，6.70(s，1H0，7.40(t，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 476[MH]+。
实施例139S-6-二甲基氨基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶起始材料S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)和二甲胺.收率86mg，57％，褐色粉末形式NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，2.90(s，6H)，3.70(m，1H)，3.75(m，1H)，540(d，1H)，5.55(s，1H)，5.90(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(t，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 432[MH]+。
实施例140S-6-甲基氨基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例96)(150mg，0.35mmol)加入到2M位于甲醇中的甲胺(4ml)中并将其在120℃下在密封容器中在微波辐射下加热90分钟。将该混合物蒸发浓缩并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。使包含产物的级分流经一根20g SCX-2柱，用甲醇洗脱，然后用2N甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到白色粉末形式的标题化合物(47mg，32％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，2.70(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，5.45(d，1H)，5.85(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，8.85(t，1H)，8.90(d，1H)，8.65(s，1H)；m/z 418[MH]+。
实施例141S-6-氯-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-2-[3-(2-吡嗪基)异唑-5-基]吡咯烷(方法55)(166mg，0.77mmol)、2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法29)(170mg，0.70)和N，N-二异丙基乙基胺(134μl，0.77mmol)在二甲苯中的混合物在70℃搅拌和加热2天。向其中加入第二当量N，N-二异丙基乙基胺(134μl，0.77mmol)并将该混合物再加热2天。将该混合物蒸发浓缩，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷/EtOAc(100∶0至极性增加至0∶100)进行洗脱，得到奶油色粉末形式的标题化合物(109mg，37％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.15(s，3H)，2.40(m，1H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.43(d，1H)，5.60(s，1H)，6.00(s，1H)，6.35(s，1H)，6.75(s，1H)，8.65(m，2H)，9.10(s，1H)；m/z 424[MH]+。
实施例1426-吗啉代(Mopholino)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-6-氯-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例141)(94mg，0.22mmol)加入到吗啉(4ml)中并将其在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热30分钟。将该反应混合物蒸发浓缩并用硅胶柱色谱对其进行纯化，用DCM/2M甲醇性氨水(100∶0至极性增加至95∶5)进行洗脱，得到淡黄色粉末形式的标题化合物(75mg，72％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.00-2.15(m，3H)，2.15(s，3H)，2.35(m，1H)，3.35(m，4H)，3.55(m，4H)，3.65-3.80(m，2H)，5.37(d，1H)，5.55(s，1H)，5.80(s，1H)，6.70(s，1H)，8.65(m，2H)，9.10(s，1H)；m/z 475[MH]+。
实施例1436-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法42)(262mg，1.22mmol)在正-丁醇(40ml)中进行搅拌并向其中加入2，6-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法57)(300mg，1.11mmol)，然后加入N，N-二异丙基胺(233μl，1.33)并将该混合物在60℃下搅拌2天。将该混合物蒸发浓缩，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，将该混合物用DCM(3×25ml)进行萃取。将有机萃取物合并，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷/EtOAc(50∶50至极性增加至0∶100)进行洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(280mg，56％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.65(m，2H)，0.85(m，2H)，1.85(m，1H)，2.05(m，2H)，2.15(m，1H)，2.35(m，1H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.40(d，1H)，5.55(s，1H)，5.90(s，1H0，6.35(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.90(d，1H)，8.60(d，1H)；m/z 449[MH]+。
实施例1446-(2-羟基乙氧基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将氢化钠(60％位于油中的分散体，71mg，1.78mmol)加入到乙二醇(4ml)中并将该混合物搅拌5分钟。向其中加入S-6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例143)(160mg，0.35mmol)并将该混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热45分钟。将该混合物粗品用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分倾倒到20g SCX-2柱上，用甲醇洗脱，然后用2N甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到淡黄色粉末形式的标题化合物(23mg，14％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.65(m，2H)，0.85(m，2H)，1.85(m，1H)，2.00-2.15(m，3H)，2.35(m，1H)，3.55-3.80(m，4H)，4.15(m，2H)，5.40(d，1H)，5.55(s，1H)，5.75(s，1H)，5.90(s，1H)，6.67(s，1H)，7.45(m，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)。m/z 475[MH]+。
实施例1456-[4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例17)(250mg，0.6mmol)和N-(叔-丁氧基羰基)哌嗪(222mg，6.0mmol)在1，4-二烷(4ml)中的混合物在160℃下在密封容器中在微波辐射下加热90分钟。将该反应混合物粗品用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，从而得到白色固体形式的所需产物(85mg，25％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.43(s，9H)，2.09(m，3H)，2.19(s，3H)，2.37(m，1H)，3.34(m，4H)，3.40(m，4H)，3.73(m，2H)，5.39(d，1H)，5.77(br s，1H)，5.97(br s，1H)，6.68(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.92(m，2H)，8.32(br s，1H)，8.65(d，1H)，11.41(br s，1H)；m/z 573[MH]+。
实施例1466-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是用与实施例145所述方法相似的方法，用6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例17)和4-乙酰基哌嗪来进行制备的。收率182mg，60％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.94(s，3H)，2.09(m，3H)，2.19(s，3H)，2.37(m，1H)，3.44(m，8H)，3.73(m，2H)，5.39(d，1H)，5.77(br s，1H)，5.97(brs，1H)，6.68(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.92(m，2H)，8.30(br s，1H)，8.65(d，1H)，11.38(br s，1H)；m/z 514[MH]+。
实施例1476-[2-(叔-丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[2-(3-吡啶-2-基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺(实施例17)(300mg，0.7mmol)和2-(叔-丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷(949mg，4.2mmol)在1，4-二烷(8ml)中的混合物在160℃下在密封容器中在微波辐射下加热120分钟。使该混合物冷却并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用DCM/甲醇/氨水(100∶0∶0至极性增加至90∶10∶1)进行洗脱，得到淡紫色固体形式的产物(235mg，55％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.42(s，9H)，1.59(t，4H)，2.07(m，3H)，2.16(s，3H)，2.37(m，1H)，3.37(m，4H)，3.52(m，4H)，3.71(m，2H)，5.39(d，1H)，5.81(br s，1H)，5.94(br s，1H)，6.63(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.92(m，2H)，8.24(br s，1H)，8.65(d，1H)；m/z 614[MH]+。
实施例1486-(2，7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将6-[2-(叔-丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例147)(11 0mg，0.19mmol)和TFA(2ml)的混合物在室温下搅拌60分钟。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于DCM中，将其倾倒到isolute SCX-2离子交换柱上。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到黄色固体形式的所需产物。(66mg，68％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.51(t，4H)，2.07(m，3H)，2.16(s，3H)，2.37(m，1H)，3.22(m，4H)，3.36(m，4H)，3.71(m，2H)，5.39(d，1H)，5.77(br s，1H)，5.94(br s，1H)，6.63(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.92(m，2H)，8.24(br s，1H)，8.65(d，1H)；m/z 513[MH]+。
实施例149S-6-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)(100mg，0.24mmol)、1-(2-氨基乙基)哌嗪(186mg，1.4mmol)在1，4-二烷(4ml)中的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热120分钟。将该反应混合物粗品用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚进行研磨并通过过滤收集产物，得到白色固体形式的标题化合物(68mg，55％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.05(m，3H)，2.19(s，3H)，2.31(m，1H)，2.38(m，6H)，2.53(m，2H)，3.40(t，4H)，3.71(m，2H)，5.39(d，1H)，5.77(br s，1H)，5.95(br s，1H)，6.66(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.92(m，2H)，8.30(br s，1H)，8.65(d，1H)，11.38(br s，1H)；m/z 516[MH]+。
实施例150至159实施例150至159是用与实施例149所述方法相似的方法来进行制备的。
实施例150S-6-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和1-(3-羟基丙基)-哌嗪。收率84mg，66％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.50(m，2H)，2.09(m，3H)，2.19(s，3H)，2.36(m，7H)，3.42(t，4H)，3.49(t，2H)，3.73(m，2H)，5.39(d，1H)，5.77(br s，1H)，5.95(br s，1H)，6.68(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.94(m，2H)，8.30(br s，1H)，8.68(d，1H)，11.45(br s，1H)；m/z 531[MH]+。
实施例151S-6-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和1-(2-氰基乙基)哌嗪。收率69mg，36％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.08(m，3H)，2.19(s，3H)，2.39(m，1H)，2.42(t，4H)，2.59(s，4H)，3.42(t，4H)，3.71(m，2H)，5.39(d，1H)，5.77(br s，1H)，5.95(br s，1H)，6.68(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.94(m，2H)，8.28(br s，1H)，8.68(d，1H)，11.40(br s，1H)；m/z 527[MH]+。
实施例152S-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪。收率84mg，44％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.08(m，3H)，2.19(s，3H)，2.36(m，7H)，3.25(s，3H)，3.43(t，4H)，3.46(t，2H)，3.71(m，2H)，5.39(d，1H)，5.77(br s，1H)，5.95(br s，1H)，6.68(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.94(m，2H)，8.28(br s，1H)，8.68(d，1H)，11.40(br s，1H)；m/z 532[MH]+。
实施例153S-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和1-乙酰基哌嗪。收率66mg，36％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.01(s，3H)，2.08(m，3H)，2.19(s，3H)，2.36(m，1H)，3.48(m，8H)，3.71(m，2H)，5.39(d，1H)，5.77(br s，1H)，5.95(brs，1H)，6.68(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.94(m，2H)，8.28(br s，1H)，8.68(d，1H)，11.40(br s，1H)；m/z 515[MH]+。
实施例154S-6-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和1-(乙基磺酰基)哌嗪。收率122mg，60％。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.96(t，3H)，1.90(m，3H)，1.99(s，3H)，2.22(m，1H)，2.73(m，2H)，2.96(m，4H)，3.33(m，4H)，3.55(m，2H)，5.17(d，1H)，6.48(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.72(m，2H)，8.44(d，1H)；m/z566[MH]+。
实施例155S-6-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和2-(2-羟基乙氧基)乙基-胺。收率84mg，48％。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.06(m，3H)，2.16(s，3H)，2.33(m，1H)，3.40(m，8H)，3.71(m，2H)，5.40(d，1H)，6.67(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.89(m，2H)，8.62(d，1H)；m/z 496[MH]+。
实施例156S-6-[2-(乙酰氨基)乙基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和2-(乙酰氨基)乙基胺。收率39mg，22％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.80(s，3H)，2.07(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.19(m，4H)，3.71(m，2H)，5.42(d，1H)，5.52(br s，1H)，5.87(brs，1H)，6.06(br s，1H)，6.68(s，1H)，7.49(br s，1H)，7.43(dd，1H)，7.94(m，2H)，8.12(br s，1H)，8.66(d，1H)，11.40(br s，1H)；m/z 489[MH]+。
实施例157也是通过HPLC纯化从相同的反应分离出来的-实施例157S-6-[2-氨基乙基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶收率15mg，9％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.10(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，2.67(t，2H)，3.17(m，2H)，3.71(m，2H)，5.42(d，1H)，5.57(br s，1H)，5.90(br s，1H)，6.06(br s，1H)，6.68(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.94(m，2H)，8.12(br s，1H)，8.68(d，1H)；m/z 447[MH]+。
实施例158S-6-[4-甲基环己基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和4-甲基环己基胺。收率112mg，48％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.84(dd，3H)，1.40(m，9H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.45(m，1H)，3.71(m，2H)，5.39(m，1H)，5.54(br s，1H)，5.82(br s，1H)，5.89(br s，1H)，6.63(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.03(br s，1H)，8.64(s，1H)，11.41(br s，1H)；m/z 500[MH]+。
实施例159S-6-[4-羟基环己基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和4-羟基环己基胺。标题化合物是用与实施例1 49的方法相似的方法制备的，只是将该反应在180℃下加热6小时。收率83mg，35％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.16(m，4H)，1.81(m，4H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.38(m，1H)，3.50(br s，1H)，3.71(m，2H)，4.01(d，1H)，5.39(d，1H)，5.49(br s，1H)，5.82(br s，1H)，5.89(br s，1H)，6.63(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.02(br s，1H)，8.64(d，1H)，11.35(br s，1H)；m/z 502[MH]+。
实施例160S-6-[顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)(100mg，0.24mmol)、顺-3，3-二甲基-2，4-二氧杂-7-氮杂-二环[3.3.0]辛烷(203mg，1.4mmol)在1，4-二烷(3ml)中的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热120分钟。使该反应混合物冷却，通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用DCM/甲醇/氨水(100∶0∶0至极性增加至90∶10∶1)进行洗脱。将该进行了纯化的产品溶解于甲醇(4ml)和2M盐酸(4ml)中并将其在环境温度下搅拌120分钟。将该反应混合物粗品用使用C1 8柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将该残余物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到白色固体形式的标题化合物(22mg，19％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.08(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.15(m，1H)，3.24(m，1H)，3.42(m，1H)，3.51(m，1H)，3.71(m，2H)，4.08(s，2H)，5.42(d，1H)，5.47(br s，1H)，5.90(br s，1H)，6.68(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.94(m，2H)，8.38(br s，1H)，8.68(d，1H)；m/z 491[MH]+。
实施例161S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法29)(134mg，0.55mmol)、S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法66)(130mg，0.6mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(78mg，0.6mmol)和二甲苯(5ml)的混合物在70℃下加热3天。使该粗品通过一根isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并用硅胶柱色谱对残余物进行纯化，用EtOAc/己烷(0∶100至极性增加至100∶0)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到白色固体形式的标题化合物(110mg，47％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.10(m，3H)，2.19(s，3H)，2.40(m，1H)，3.71(m，2H)，5.42(d，1H)，6.00(s，1H)，6.41(s，1H)，6.73(s，1H)，7.52(dd，1H)，8.90(d，2H)，9.21(s，1H)，11.62(br s，1H)；m/z 424[MH]+。
实施例162S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法29)(162mg，0.66mmol)、S-2-[3-(2-甲氧基吡嗪-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法68)(180mg，0.73mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(95mg，0.73mmol)和1-丁醇(5ml)的混合物在65℃下加热16小时，然后将其在80℃下加热2小时。将该反应混合物粗品用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到奶油色固体形式的标题化合物(117mg，39％)；m/z 454 [MH]+。
实施例163S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例161)(100mg，0.24mmol)在吗啉(3ml)中的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热40分钟。将该反应混合物粗品用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用乙醚进行研磨，得到白色固体形式的标题化合物(53mg，46％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.10(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.44(m，4H)，3.60(m，4H)，3.71(m，2H)，5.42(d，1H)，5.57(s，1H)，5.90(s，1H)，6.68(s，1H)，7.52(dd，1H)，8.35(br s，1H)，8.90(d，2H)，11.40(br s，1H)；m/z476[MH]+。
实施例164S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是用与实施例163所述的方法相似的方法，由S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例162)和吗啉开始来进行制备的。收率15mg，12％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.07(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.47(m，4H)，3.60(m，4H)，3.71(m，2H)，4.01(s，3H)，5.42(d，1H)，5.75(br s，1H)，5.96(br s，1H)，6.66(s，1H)，8.31(s，2H)，11.40(br s，1H)；m/z 506[MH]+。
用HPLC纯化还从该相同的反应中分离出了实施例165-实施例165S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶收率32mg，26％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.07(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.47(m，4H)，3.60(m，4H)，3.71(m，2H)，5.47(d，1H)，5.75(s，1H)，5.96(s，1H)，6.71(s，1H)，7.52(m，2H)，8.33(s，1H)，11.75(br s，1H)；m/z 492[MH]+。
实施例166S-6-[4-甲基哌嗪-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)(150mg，0.36mmol)在1-甲基哌嗪(3ml)中的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热40分钟。使该混合物冷却并将其直接用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用己烷进行研磨并通过过滤对其进行收集，得到白色固体形式的标题化合物(152mg，87％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.08(m，3H)，2.16(s，3H)，2.38(m，1H)，3.34(m，4H)，3.60(m，4H)，3.71(m，2H)，5.39(d，1H)，5.74(s，1H)，5.95(s，1H)，6.68(s，1H)，7.50(dd，1H)，8.38(br s，1H)，8.92(d，2H)；m/z 488[MH]+。
实施例167至171实施例167至171是用与实施例166所述的方法相似的方法来进行制备的。
实施例167S-6-[环丁基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和环丁基胺。收率79mg，37％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.87(m，6H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.71(m，2H)，4.14(m，1H)，5.39(d，1H)，5.49(br s，1H)，5.89(brs，1H)，6.22(br s，1H)，6.63(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.12(br s，1H)，8.64(d，1H)，11.38(br s，1H)；m/z 458[MH]+。
实施例168S-6-[3-异丙氧基丙-1-基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和3-异丙氧基丙-1-基胺。收率89mg，38％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.04(d，6H)，1.65(m，2H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.18(m，2H)，3.35(t，2H)，3.49(m，1H)，3.70(m，2H)，5.39(d，1H)，5.54(br s，1H)，5.89(br s，1H)，5.99(br s，1H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.02(br s，1H)，8.64(d，1H)，11.38(br s，1H)；m/z 505[MH]+。
实施例169S-6-[2-(吗啉-4-基)乙基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和2-(吗啉-4-基)乙基胺。将该产物用乙醚研磨。收率100mg，41％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，5H)，2.41(t，2H)，3.26(m，2H)，3.54(m，4H)，3.70(m，2H)，5.40(dd，1H)，5.53(br s，1H)，5.91(br s，1H)，5.92(br s，1H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.08(br s，1H)，8.64(d，1H)；m/z 518[MH]+。
实施例170S-6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和2-(二甲基氨基)乙基胺。收率90mg，40％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)2.06(m，3H)，2.12(s，6H)，2.17(s，3H)，2.36(m，3H)，3.26(m，2H)，3.70(m，2H)，5.43(dd，1H)，5.53(br s，1H)，5.91(brs，2H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.08(br s，1H)，8.64(d，1H)；m/z 476[MH]+。
实施例171S-6-[(2S)-2-羟基丙-1-基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和(2S)-2-羟基丙-1-基胺。收率28mg，13％。
NMR(DMS0-d6，在100℃下)1.06(d，3H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.08(m，1H)，3.18(m，1H)，3.70(m，3H)，4.27(s，1H)，5.39(dd，1H)，5.53(br s，1H)，5.90(br s，1H)，5.95(br s，1H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.05(br s，1H)，8.64(d，1H)，11.39(br s，1H)；m/z 463[MH]+。
实施例172S-6-[2-甲基丙-1-基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)(200mg，0.47mmol)和异丁胺(2ml)的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热30分钟。使该反应冷却并将其倾倒到碳酸氢钠水溶液中。通过过滤收集所得的沉淀，用水洗涤并将其真空干燥，得到橙色固体形式的标题化合物(170mg，79％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.85(dd，6H)，1.78(m，1H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，2.95(m，2H)，3.70(m，2H)，5.40(d，1H)，5.58(br s，1H)，5.89(br s，1H)，6.08(br s，1H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.66(d，1H)；m/z 460[MH]+。
实施例173至179实施例173至179是用与实施例172所述方法相似的方法来进行制备的。
实施例173S-6-[3-甲氧基丙基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和3-甲氧基丙基胺。收率160mg，72％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.68(m，2H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.18(m，2H)，3.20(s，3H)，3.33(t，2H)，3.70(m，2H)，5.39(dd，1H)，5.54(s，1H)，5.86(s，1H)，6.01(br s，1H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.64(dd，1H)；m/z 477[MH]+。
实施例174
S-6-[4-乙基哌嗪-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和1-乙基哌嗪。收率200mg，85％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.97(t，3H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，7H)，3.41(m，4H)，3.70(m，2H)，5.39(dd，1H)，5.75(s，1H)，5.94(s，1H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.31(br s，1H)，8.64(d，1H)；m/z 502[MH]+。
实施例175S-6-[3-乙氧基丙基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和3-乙氧基丙基胺。收率105mg，46％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.06(t，3H)，1.68(m，2H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.18(m，2H)，3.38(m，4H)，3.70(m，2H)，5.39(dd，1H)，5.53(s，1H)，5.88(s，1H)，6.01(t，1H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.64(d，1H)；m/z 491[MH]+。
实施例176S-6-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基氨基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)and(2R)-四氢呋喃-2-基甲胺.收率196mg，86％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.55(m，1H)，1.77(m，3H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.20(m，2H)，3.56(m，1H)，3.70(m，3H)，3.91(m，1H)，5.39(dd，1H)，5.56(s，1H)，5.88(s，1H)，6.00(t，1H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.64(d，1H)；m/z 488.5[MH]+。
实施例177S-6-(2-异丙氧基乙基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)和2-异丙氧基乙基胺。收率180mg，78％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.03(dd，6H)，2.06(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.30(m，4H)，3.48(m，1H)，3.70(m，2H)，5.40(dd，1H)，5.53(s，1H)，5.89(s，1H)，5.95(t，1H)，6.64(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.66(d，1H)；m/z 490[MH]+。
实施例178S-6-吗啉代-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶起始材料S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例180)和吗啉。收率145mg，66％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.65(m，2H)，0.86(m，2H)，1.84(m，1H)，2.09(m，3H)，2.39(m，1H)，3.39(m，4H)，3.57(m，4H)，3.72(m，2H)，5.42(dd，1H)，5.72(s，1H)，5.89(s，1H)，6.69(s，1H)，7.55(dd，1H)，8.89(d，2H)；m/z502[MH]+。
实施例179S-6-甲基氨基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将起始材料S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例180)和过量2M甲胺的乙醇溶液在120℃下加热90分钟。收率125mg，64％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.67(m，2H)，0.85(m，2H)，1.82(m，1H)，2.09(m，3H)，2.36(m，1H)，2.70(d，3H)，3.72(m，2H)，5.42(dd，1H)，5.50(br s，1H)，5.83(br s，1H)，5.97(br s，1H)，6.69(s，1H)，7.55(dd，1H)，8.12(br s，1H)，8.94(d，2H)，11.51(br s，1H)；m/z 445[MH]+。
实施例180S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2，6-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法57)(910mgs，3.4mmol)、S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法66)(800mg，0.37mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(480mg，0.37mmol)和1-丁醇(20ml)的混合物在75℃下加热16小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根isoluteSCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(850mg，55％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.71(m，2H)，0.91(m，2H)，1.88(m，1H)，2.09(m，2H)，2.18(m，1H)，2.43(m，1H)，3.72(m，2H)，5.47(dd，1H)，5.98(s，1H)，6.40(s，1H)，6.74(s，1H)，7.55(dd，1H)，8.94(d，2H)，9.27(s，1H)，11.72(br s，1H)；m/z 450[MH]+。
实施例181S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法56)(63mg，0.26mmol)、S-2-[3-(2-甲氧基吡嗪-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法68)(70mg，0.28mmol)、二异丙基乙基胺(0.09ml，0.52mmol)和1-己醇(3ml)的混合物在120℃下加热6小时。将该反应混合物粗品用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到白色固体形式的标题化合物(49mg，44％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)12.06(m，3H)，2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.70(m，2H)，4.00(s，3H)，5.45(d，1H)，6.01(br s，1H)，6.22(br s，1H)，6.64(s，1H)，8.30(s，2H)，8.74(br s，1H)，11.51(br s，1H)；m/z 435[MH]+。
实施例182S-6-甲氧基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将氢化钠(88mg，1.1mmol)加入到甲醇(2ml)中并将该混合物搅拌5分钟。向其中加入S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例180)(200mg，0.44mmol)并将该混合物在120℃下在密封容器中在微波辐射下加热30分钟。使该反应混合物冷却并将其倾倒到冷氯化铵水溶液中。通过过滤收集所得的沉淀并将其溶解于甲醇中。将该溶液倾倒到水中并通过过滤收集沉淀，用水对其进行洗涤并将其在真空烘箱中进行干燥，得到白色固体形式的标题化合物(81mg，41％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.63(m，2H)，0.85(m，2H)，1.82(m，1H)，2.09(m，3H)，2.36(m，1H)，3.70(s，3H)，3.72(m，2H)，5.42(dd，1H)，6.69(s，1H)，7.49(dd，1H)，8.88(d，2H)；m/z 446[MH]+。
实施例183S-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是用与实施例182所述方法相似的方法，由S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例180)和2-甲氧基乙醇开始来进行制备的。收率80mg，37％。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.67(m，2H)，0.85(m，2H)，1.82(m，1H)，2.09(m，3H)，2.36(m，1H)，3.24(s，3H)，3.52(m，2H)，3.72(m，2H)，4.25(m，2H)，5.42(dd，1H)，5.74(s，1H)，5.92(s，1H)，6.69(s，1H)，7.55(dd，1H)，8.68(br s，1H)，8.91(d，2H)，11.5(br s，1H)；m/z 490[MH]+。
实施例184S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶(方法65)(224mg，1.0mmol)、S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法42)(268mg，1.25mmol)和N，N-二异丙基胺(322mg，0.43ml，2.5mmol)在1-己醇(10ml)中的混合物在150℃下加热18小时。通过蒸发除去溶剂，并将残余物混悬于碳酸氢钠水溶液(25ml)中和用EtOAc(4×25ml)进行萃取。将有机萃取物合并，用盐水(2×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用乙醚进行研磨，通过过滤对其进行收集并将其干燥，得到黄褐色固体形式的标题化合物(202mg，50％)。
NMR(DMSO)1.18(m，3H)，2.02(m，3H)，2.35(m，1H)，2.50(m，2H)，3.56(m，1H)，3.78(m，1H)，5.42(d，1H)，6.00(br m，1H)，6.25(br m，1H)，6.67(s，1H)，7.47(m，1H)，7.90(m，3H)，8.63(d，1H)，9.40(br s，1H)，11.80(brs，1H)；m/z 403[MH]+。
实施例185S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶(方法28)(224mg，1.0mmol)和S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法42)用实施例184所述的方法进行处理，得到黄褐色结晶固体形式的标题化合物(210mg，50％)。
NMR(DMSO)0.65(m，2H)，0.87(m，2H)，1.82(br m，1H)，2.02(m，3H)，2.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.80(m，1H)，5.40(d，1H)，5.90(br m，1H)，6.20(br m，1H)，6.65(s，1H)，7.47(m，1H)，7.85(br s，1H)，7.95(m，3H)，8.65(m，1H)，9.40(br s，1H)，11.85(br s，1H)；m/z 415[MH]+。
实施例186S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将2-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟嘧啶(方法69)和S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法42)用实施例184所述的方法进行处理。用硅胶柱色谱对产物进行纯化，用EtOAc/己烷混合物(50∶50至极性增加至100∶0)进行洗脱，得到淡黄色固体形式的标题化合物(221mg，53％)。
NMR(DMSO)1.17(t，3H)，2.08(m，3H)，2.38(m，1H)，2.57(q，2H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.37(d，1H)，6.18(br s，1H)，6.62(s，1H)，7.42(m，1H)，7.90(m，3H)，8.62(d，1H)，8.80(br s，1H)，11.60(br s，1H)；m/z 421[MH]+。
实施例187S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟嘧啶(方法27)和S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法42)用实施例184所述的方法进行处理。用硅胶柱色谱对产物进行纯化，用EtOAc/己烷混合物(50∶50至极性增加至100∶0)进行洗脱，得到淡黄色固体形式的标题化合物(192mg，44％)。
NMR(DMSO)0.67(m，2H)，0.87(m，2H)，1.85(br m，1H)，2.02(m，3H)，2.38(m，1H)，3.55(m，1H)，3.80(m，1H)，5.37(d，1H)，5.95(br s，1H)，6.70(s，1H)，7.50(m，1H)，7.95(m，3H)，8.66(d，1H)，9.45(br s，1H)，12.00(br s，1H)；m/z 433[MH]+.
实施例1884-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将2-氯-6-甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法70)(210mg，0.84mmol)、S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法66)(200mg，0.92mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.16ml，1.18mmol)和无水1-己醇(4.0ml)的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热45分钟。使该反应混合物冷却，然后将其直接用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分倾倒到一根10g isolute SCX-2离子交换柱上。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱任何中性物，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(212mg，59％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.65(m，2H)，0.85(m，2H)，1.85(m，1H)，2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.15(m，1H)，2.35(m，1H)，3.70(m，1H)，3.75(m，1H)，5.47(dd，1H)，5.90(br s，1H)，6.15(br s，1H)，6.65(s，1H)，7.50(t，1H)，8.75(br s，1H)，8.90(d，2H)，11.55(br s，1H)；m/z 430[MH]+。
实施例1894-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将2-氯-6-甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法70)和S-2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法55)如实施例1 88所述那样进行处理，得到标题化合物(218mg，71％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.65(m，2H)，0.85(m，2H)，1.83(heptet，1H)，2.05(m，2H)，2.11(s，3H)，2.15(m，1H)，2.35(m，1H)，3.67(m，1H)，3.75(m，1H)，5.48(dd，1H)，5.95(br s，1H)，6.15(br s，1H)，8.65(m，2H)，8.75(br s，1H)，9.12(br s，1H)，11.55(br s，1H)；m/z 430[MH]+。
实施例1904-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将2-氯-6-甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法70)和S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法42)如实施例188所述那样进行处理，得到标题化合物(242mg，66％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.65(m，2H)，0.85(m，2H)，1.83(heptet，1H)，2.05(m，2H)，2.12(s，3H)，2.15(m，1H)，2.37(m，1H)，3.68(m，1H)，3.75(m，1H)，5.45(dd，1H)，5.95(br s，1H)，6.15(br s，1H)，7.60(s，s，1H)，7.43(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.61(d，1H)，8.75(br s，1H)，11.55(br s，1H)；m/z 429[MH]+。
实施例1916-(3-羟基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将3-氨基-1H-5-甲基吡唑(87mg，0.894mmol)加入到进行着搅拌的4-氯-6-(3-羟基丙基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(方法71)(230mg，0.596mmol)在无水NMP(3ml)中的溶液中。向其中加入位于二烷中的6M的氯化氢(298μl，1.19mmol)并将该反应在氮气下在120℃下搅拌和加热20小时。使该反应冷却并将该反应混合物应用到一根10g isolute SCX2离子交换柱上。用甲醇对该柱进行洗脱以除去中性物质，然后用2M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发从包含产物的级分中除去溶剂并将残余物用硅胶急骤色谱进行纯化，用甲醇/DCM(5∶95)进行洗脱。然后，将该进行了纯化的产物溶解于乙酸乙酯中并用水对其进行洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用DCM/己烷研磨并通过过滤对其进行收集，得到白色固体形式的标题化合物(99mg，37％)。
NMR(DMSO)1.75(m，2H)，2.1(m，3H)，2.4(s，3H)，3.42(m，2H)，3.72(m，2H)，4.02(s，1H)，5.43(d，1H)，6.02(s，1H)，6.2(s.1H)，6.66(s，1H)，7.43(t，1H)，7.9(m，2H)，8.65(d，1H)，8.73(s，1H)，11.47(s，1H)；m/z 447[MH]+。
实施例192S-6-(3-羟基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶用使用Chiralpak AD柱的手性HPLC分离出实施例191的S对映异构体，用甲醇作为洗脱剂。
实施例193S-6-丙基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将二(三苯基膦)氯化钯(II)(34mg)加入到进行着搅拌的S-6-碘-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例98)(250mg，0.486mmol)在无水二甲基乙酰胺(7.5ml)和无水THF(2.5ml)中的溶液中。然后，向其中加入0.5M溴化正-丙基锌在THF(3.9ml，1.94mmol)中的溶液并将该反应在环境温度下搅拌24小时。再向其中加入一份0.5M溴化正-丙基锌在THF(3.9ml，1.94mmol)中的溶液并将该反应再搅拌24小时。然后，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯并对该混合物过滤以除去不溶性材料。分离出滤液层并用水和饱和盐水对有机层进行洗涤，干燥(Na2SO4)，通过蒸发除去溶剂。用使用C18柱的反相HPLC对残余物进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱，得到白色固体形式的标题产物(115mg，55％)。
NMR(DMSO-d6，在373deg K下)0.9(t，3H)，1.63(m，2H)，2.12(m，3H)，2.18(s，3H)，2.4(m，3H)，3.72(m，1H)，3.83(m，1H)，5.5(d，1H)，6.0(s，1H)，6.27(s，1H)，6.75(s，1H)，7.45(t，1H)，7.9(m，2H)，8.65(d，1H)，9.43(s，1H)；m/z 431[MH]+实施例194S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2，6-二氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法72)和S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法42)如实施例143所述那样进行处理，得到标题化合物(80mg，48％)；NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.1(t，3H)，2.05(m，2H)，2.15(m，1H)，2.35(m，2H)，2，55(q，2H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.4(d，1H)，6.05(br s，1H)，6.4(br s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(m，1H)，7.90(m，2H)，8.65(d，1H)，9.25(br s，1H)，11.65(br s，1H)；m/z 438[MH]+。
实施例195S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例194)和乙二醇如实施例208所述那样进行处理，得到标题化合物(80mg，49％)。
NMR(DMSO-d6100℃)1.17(t，3H)，2.10(m，3H)，2.45(m，1H)，2.55(q，2H)，3.60(q，2H)，3.75(m，2H)，4.18(m，2H)，4.35(t，1H)，5.42(d，1H)，5，75(br s，1H)，6.00(br s，1H)，6.66(s，1H)，7.45(m，1H)，7.92(m，2H)，8.65(br s，1H)，8.65(d，1H)；m/z 464[MH]+。
实施例196S-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例194)和2-甲氧基乙醇如实施例208所述那样进行处理，得到标题化合物(122mg，56％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.18(t，3H)，2.10(m，3H)，2.30(m，1H)，2.52(q，2H)，3.20(s，3H)，3.50(q，2H)，3.70(m，1H)，3.75(m，1H)，4.25(t，2H)，5.40(d，2H)，5.75(br s，1H)，6.00(br s，1H)，6.69(s，1H)，7.40(m，1H)，7.90(m，2H)，8.60(d，1H)，8.60(br s，1H)，11.50(br s，1H)；m/z 478[MH]+。
实施例197S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例194)和吗啉如实施例166所述那样进行处理，得到标题化合物(67mg，30％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.20(t，3H)，2.10(m，3H)，2.35(m，1H)，2.55(q，2H)，3.40(m，4H)，3.60(m，4H)，3.75(m，2H)，5.40(d，1H)，5.80(br s，1H)，6.00(br s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(m，1H)，7.95(m，1H)，8.35(br s，1H)，8.65(d，1H)，11.45(br s，1H)；m/z 489[MH]+。
实施例198
S-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例194)和1-甲基哌嗪如实施例166所述的那样进行处理，得到标题化合物(110mg，49％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.15(t，3H)，2.00(m，3H)，2.25(s，3H)，2.35(m，5H)，2，55(q，2H)，3.30(m，4H)，3.60(m，2H)，5.30(q，1H)，5.70(br s，1H)，5.90(br s，1H)，6.60(s，1H)，7.40(m，1H)，7.90(m，1H)，8.25(br s，1H)，8.65(d，1H)，11.30(br s，1H)；m/z 502[MH]+。
实施例199S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(2-吡嗪基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2，6-二氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法72)和S-2-[3-(2-吡嗪基)异唑-5-基]吡咯烷(方法55)如实施例141所述的那样进行处理，得到标题化合物(800mg，48％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.18(t，3H)，2.05(m，3H)，2.15(m，1H)，2.55(q，2H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.45(d，1H)，6.04(br s，1H)，6.40(br s，1H)，6.78(s，1H)，8.70(m，2H)，9.14(s，1H)，9.25(br s，1H)；m/z 439[MH]+。
实施例200至207下面的单一对映异构体是通过用手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的。
实施例200S-6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用chiralpak AD柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例48)，用甲醇进行洗脱。
实施例201S-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用chiralpak AD柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例214)，用甲醇进行洗脱。
实施例202S-6-吡咯烷-1-基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用Chiralpak AS柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例95)，用甲醇进行洗脱。
实施例203S-6-甲氧基甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用Chiralpak AS柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例13)，用甲醇/乙醇(85∶15)进行洗脱。
实施例204S-6-吗啉代羰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用chiralpak AD柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例58)，用甲醇/乙醇(85∶15)进行洗脱。
实施例205S-6-氨基甲酰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用chiralpak AD柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例61)，用甲醇/乙醇(85∶15)进行洗脱。
实施例206S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用Chiralpak AS柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例20)用甲醇进行洗脱。
实施例207S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶标题化合物是通过用使用Chiralpak AS柱的手性HPLC对该外消旋化合物进行分离来进行制备的(实施例23)，用甲醇进行洗脱。
实施例208S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将氢化钠(94mg，2.35mmol)分批加入到乙二醇(4ml)中。将该混合物搅拌10分钟并向其中加入S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)(200mg，0.47mmol)。将该反应在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热1小时。用2M盐酸将该反应淬熄，然后用水稀释并用DCM对其进行萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。用使用C18柱的反相HPLC对残余物进行纯化，用水/乙腈/TFA(70∶30∶0.2至极性降低至30∶70∶0.2)进行洗脱。包含产物的级分倾倒到SCX-2柱上，用甲醇洗涤以洗脱中性杂质，然后用3N甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用乙醚(ether)进行研磨，得到标题化合物(131mg，62％)。
NMR(DMSO)2.08(m，3H)，2.17(s，3H)，2.36(m，1H)，3.61(m，2H)，3.71(m，2H)，4.18(m，2H)，5.4(d，1H)，5.75(s，1H)，5.95(s，1H)，6.68(s，1H)，7.4(m，1H)，7.88(m，1H)，7.94(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z 449[MH]+。
实施例209至233实施例209至233是用与实施例208所述方法相似的方法来进行制备的。反应时间为30分钟至2小时。在一些情况中，用10当量醇(alcohol)和1至2ml 2-丙酮作为溶剂。可以用冰醋酸代替盐酸将该反应淬熄；并且可在不进行水性后处理的情况下直接对该反应混合物进行HPLC纯化。
子方法a.直接用hplc对用冰醋酸混合物淬熄的反应进行纯化。
b.用冰醋酸将反应淬熄，用水稀释，然后用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发，然后用hplc纯化。
c.用饱和氯化铵溶液将反应淬熄，然后用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发，然后用hplc纯化。
实施例234S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将氟化铯(681mg，3.5mmol)和S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例96)(300mg，0.71mmol)在四氢-4-吡喃醇(pyranol)(3ml)中在200℃下在密封容器中在微波辐射下加热2小时。将该反应混合物用水稀释并用DCM进行萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。用使用C18柱的反相HPLC对残余物进行纯化，用水/乙腈/TFA(70∶30∶0.2至极性降低至30∶70∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分倾倒到SCX-2柱上，用甲醇洗涤，然后用7N甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物(107mg，31％)。
NMR(DMSO)1.41(m，1H)，1.61(m，2H)，1.94(m，1H)，2.05(m，3H)，2.17(s，3H)，2.35(m，1H)，3.29(t，1H)，3.44(m，1H)，3.65(m，2H)，3.8(m，2H)，4.96(m，1H)，5.33(d，1H)，5.7(s，1H)，5.96(s，1H)，6.65(s，1H)，7.4(m，1H)，7.84(m，1H)，7.91(d，1H)，8.61(d，1H)；m/z 489[MH]+。
实施例235S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟嘧啶(方法27(b))(175mg，0.77mmol)、S-2-(3-(噻唑-2-基)异唑-5-基)吡咯烷(方法77)(187mg，0.85mmol)和二异丙基乙基胺(0.28ml，1.6mmol)在1-己醇(3ml)中的混合物在130℃下加热48小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物用柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(1∶1至极性增加至2∶1)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(79mg，25％)NMR(DMSO)2.06(m，3H)，2.18(s，3H)，2.38(m，1H)，3.64(m，1H)，3.76(m，1H)，5.36(d，1H)，6.11(s，1H)，6.62(s，1H)，7.85(d，1H)，7.9(d，1H)，7.98(d，1H)，8.82(br s，1H)，11.64(br s，1H)；m/z 413[MH]+。
实施例236至241实施例236至241是用与实施例235所述方法相似的方法来进行制备的。
子方法d.将粗品用hplc纯化，将包含产物的级分倾倒到SCX-2离子交换柱上，用甲醇进行洗脱以除去中性杂质，然后用甲醇性氨水对产物进行洗脱。
实施例242S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法29)和S-2-(3-(噻唑-2-基)异唑-5-基)吡咯烷(方法77)如实施例96所述那样进行处理。用硅胶柱色谱对产物粗品进行纯化，用EtOAc/己烷(7∶3)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨并通过过滤对其进行收集，得到白色固体形式的标题化合物(0.89g，57％)。
NMR(DMSO)2.09(m，3H)，2.18(s，3H)，2.39(m，1H)，3.66(m，1H)，3.75(m，1H)，5.42(d，1H)，5.97(s，1H)，6.39(s，1H)，6.71(s，1H)，7.85(d，1H)，7.98(d，1H)，9.22(s，1H)，11.62(s，1H)；m/z 429[MH]+。
实施例243S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2，6-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法57)和S-2-(3-(噻唑-2-基)异唑-5-基)吡咯烷(方法77)如实施例242所述那样进行处理，得到白色固体形式的标题化合物(183mg，29％)。
NMR(DMSO 373K+d4AcOH)0.65(m，2H)，0.88(m，2H)，1.8(m，1H)，2.04(m，2H)，2.13(m，1H)，2.37(m，1H)，3.65(m，1H)，3.72(m，1H)，5.42(d，1H)，5.94(s，1H)，6.38(s，1H)，6.67(s，1H)，7.81(d，1H)，7.97(s，1H)；m/z 455[MH]+。
实施例244S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例242)(150mg，0.35mmol)和吗啉(3ml)在120℃下在密封容器中在微波辐射下加热30分钟。将该反应混合物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(97.5∶2.5∶0.2至极性降低至60∶40∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分倾倒到SCX-2柱上，用甲醇洗涤掉中性杂质，然后用3.5N甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到奶油色固体形式的标题化合物(72mg，43％)。
NMR(DMSO)2.07(m，3H)，2.16(s，3H)，2.37(m，1H)，3.35(m，4H)，3.57(m，4H)，3.71(m，2H)，5.37(d，1H)，5.75(s，1H)，5.94(s，1H)，6.64(s，1H)，7.85(d，1H)，7.99(d，1H)，8.34(s，1H)，11.42(s，1H)；m/z 480[MH]+。
实施例245至248实施例245至248是用与实施例244所述方法相似的方法来进行制备的。
子方法e.在150℃下加热90分钟。
f.甲胺在乙醇中的溶液。在130℃下加热90分钟5g.反应后处理-用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发掉挥发性物质。用硅胶柱色谱对残余物进行纯化，用甲醇/DCM/氨水(5∶95∶0，然后5∶94∶1)进行洗脱。
实施例249S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶(方法56)(200mg，0.89mmol)、S-2-(3-(噻唑-2-基)异唑-5-基)吡咯烷(方法77)(218mg，0.98mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.37ml，2.1mmol)混悬于1-己醇(4ml)中并将其在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热3小时。将反应混合物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(97.5∶2.5∶0.2至极性降低至60∶40∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分倾倒到SCX-2离子交换柱上并用甲醇洗涤以除去中性物质，然后用3.5N甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到白色固体形式的标题化合物(164mg，45％)。
NMR(DMSO)2.07(m，3H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.36(m，1H)，3.71(m，2H)，5.43(d，1H)，5.99(s，1H)，6.19(s，1H)，6.64(s，1H)，7.85(d，1H)，7.98(d，1H)，8.73(s，1H)，11.5(s，1H)；m/z 409[MH]+。
实施例250S-6-[3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将过氧化单硫酸钾、硫酸氢钾、硫酸钾络合物(oxoneTM)(227mg，0.37mmol)在水(1.3ml)中的溶液滴加到进行着搅拌的S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[3-(甲硫基)丙-1-基氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例222)(130mg，0.26mmol)在THF(1.3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用水稀释并用1M氢氧化钾水溶液将其pH调至8。将该混合物用乙酸乙酯(x3)萃取并将有机萃取物合并，用盐水洗涤和干燥(Na2SO4)。通过蒸发除去溶剂并将残余物用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(70∶30∶0.2至极性降低至30∶70∶0.2)进行洗涤。将包含产物的级分倾倒到SCX-2离子交换柱上，用甲醇对该柱进行洗涤，然后用3.5N甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，将残余物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到奶油色固体形式的标题化合物(45mg，33％)。
NMR(DMSO)2.09(m，5H)，2.17(s，3H)，2.37(m，1H)，2.94(s，3H)，3.13(t，2H)，3.72(m，2H)，4.28(m，2H)，5.4(d，1H)，5.78(s，1H)，5.95(s，1H)，6.7(s，1H)，7.44(m，1H)，7.92(m，2H)，8.66(d，2H)，11.5(br s，1H)；m/z 525[MH]+。
实施例251S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例208的方法相似的方法对S-6-氯-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例91)和2-甲氧基乙醇进行处理，只是用硅胶柱色谱对产物粗品进行纯化，用己烷/EtOAc(80∶20至极性增加至0∶100)进行洗脱，得到淡黄色粉末形式的标题化合物(70mg，21％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.65(m，2H)，0.85(m，2H)，1.85(m，1H)，2.00-2.15(m，3H)，2.40(m，1H)，3.20(s，3H)，3.50(m，2H)，3.70(m，1H)，3.75(m，1H)，4.25(t，2H)，5.40(d，1H)，5.55(s，1H)，5.70(s，1H)，5.90(s，1H)，6.70(s，1H)，8.65(m，2H)，9.10(s，1H)；m/z 490[MH]+。
实施例252S-6-氯-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例161所述方法相似的方法对2，6-二氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法72)和S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法66)进行处理，得到白色粉末形式的标题化合物(364mg，49％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.15(m，3H)，2.00-2.20(m.3H)，2.40(m，1H)，2.55(m，2H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.45(d，1H)，6.05(br s，1H)，6.47(s，1H)，6.70(s，1H)，7.48(t，1H)，8.85(d，2H)；m/z 438[MH]+。
实施例253S-6-甲氧基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例94所述方法相似的方法对S-6-氯-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例252)进行处理，得到粉红色粉末形式的标题化合物(118mg，80％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.15(t，3H)，2.00-2.15(m，3H)，2.35(m，1H)，2.55(q，2H)，3.70(m，4H)，3.75(m，1H)，5.40(d，1H)，5.55(s，1H)，6.67(s，1H)，7.45(t，1H)，8.85(d，2H)；m/z 434[MH]+。
实施例254S-6-乙基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法66)(198mg，0.91mmol)、6-乙基-2-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法79)(210mg，0.83mmol)、和二-异丙基乙基胺的混合物在己醇(4ml)中在150℃下在微波辐射下加热60分钟。使该反应混合物粗品流经一根10gSCX柱，用甲醇洗脱，然后用2M甲醇性氨水对产物进行洗脱并通过蒸发除去溶剂。将残余物用柱色谱纯化，用DCM/2M甲醇性氨水(100∶0至极性增加至90∶10)洗脱，得到淡褐色粉末形式的标题化合物(78mg，22％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.00-1.20(m，6H)，2.00-2.15(m，3H)，2.35-2.45(m，3H)，2.55(q，2H)，3.65-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，5.60(s，1H)，6.10(s，1H)，6.20(s，1H)，6.70(s，1H)，7.50(t，1H)，8.90(d，2H)；m/z 432[MH]+。
实施例255S-6-氨基甲基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例140所述方法相似的方法对S-6-氯-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例252)进行处理，得到褐色固体形式的标题化合物(20mg，13％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.15(t，3H)，2.00-2.15(m，3H)，.35(m，1H)，2.55(q，2H)，2.65(s，3H)，3.60-3.80(m，2H)，5.45(d，1H)，5.60(s，1H)，5.90(s，1H)，6.70(s，1H)，7.45(，1H)，8.85(d，2H)；m/z 433[MH]+。
实施例256S-6-乙基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例254所述方法相似的方法对6-乙基-2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法80)和S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法66)进行处理，得到褐色粉末形式的标题化合物(230mg，68％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.65(m，2H)，0.85(m，2H)，1.10(t，3H)，1.80(m，1H)，2.05(m，2H)，2.15(m，1H)，2.30-2.45(m，3H)，3.67(m，1H)，3.75(m，1H)，5.45(dd，1H)，5.55(s，1H)，5.95(s，1H)，6.15(s，1H)，7.48(t，1H)，8.85(d，2H)；m/z 444[MH]+。
实施例257S-6-环丙基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例254所述方法相似的方法对6-环丙基-2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法81)和S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法66)进行处理，得到褐色粉末形式的标题化合物(89mg，27％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.65-0.90(m，7H)，0.95(m，1H)，1.70(m，1H)，1.85(m，1H)，2.00-2.15(m，3H)，2.35(m，1H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.35(dd，1H)，5.65(s，1H)，6.00(s，1H)，6.20(s，1H)，6.65(s，1H)，7.50(t，1H)，8.90(d，1H)；m/z 456[MH]+。
实施例258S-6-环丙基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例254所述方法相似的方法对6-环丙基-2-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法82)和S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法66)进行处理，得到褐色粉末形式的标题化合物(80mg，49％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)0.70-0.80(m，3H)，0.95(m，1H)，1.15(t，3H)，1.70(m，1H)，2.00-2.15(m，3H)，2.35(m，1H)，2.55(q，2H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.35(dd，1H)，5.60(s，1H)，6.05(s，1H)，6.20(s，1H)，6.65(s，1H)，7.45(t，1H)，8.90(d，2H)；m/z 444[MH]+。
实施例259S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例208所述方法相似的方法对S-6-氯-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例252)和2-甲氧基乙醇进行处理，只是用硅胶柱色谱对产物粗品进行纯化，用DCM/2M甲醇性氨水(100∶0至极性增加至95∶5)进行洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(118mg，47％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.15(t，3H)，2.00-2.20m，3H)，2.40(m，1H)，2.55(q，2H)，3.20(s，3H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.25(t，2H)，5.40(dd，1H)，5.55(s，1H)，5.70(s，1H)，6.00(s，1H)，6.70(s，1H)，7.45(t，1H)，8.85(d，2H)；m/z 478[MH]+。
实施例260S-6-甲基-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-氯-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法83)(105mg，0.44mmol)、S-2-[3-(2-甲氧基吡嗪-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法68)(120mg，0.49mmol)、二异丙基乙基胺(0.12ml，0.69mmol)和己醇(3ml)的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热1小时。将该反应混合物粗品倾倒到isolute SCX-2离子交换柱上。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用DCM/2M甲醇性氨水(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到淡黄褐色固体形式的标题化合物(86mg，44％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.21(t，3H)，2.07(m，3H)，2.16(s，3H)，2.37(m，1H)，2.58(q，2H)，3.71(m，2H)，4.01(s，3H)，5.50(dd，1H)，6.08(s，1H)，6.22(s，1H)，6.63(s，1H)，8.33(s，2H)，8.78(br s，1H)，11.51(br s，1H)；m/z 449[MH]+。
实施例261S-6-氯-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，6-二氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法72)(570mg，2.2mmol)、S-2-[3-(2-甲氧基吡嗪-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法68)(600mgs，2.4mmol)、二异丙基乙基胺(310mg，2.4mmol)在1-丁醇(10ml)中的混合物在75℃下加热16小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷/EtOAc(80∶20至极性增加至0∶100)进行洗脱，得到白色泡沫形式的标题化合物(450mg，44％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.21(t，3H)，2.07(m，3H)，2.37(m，1H)，2.58(q，2H)，3.71(m，2H)，4.01(s，3H)，5.50(dd，1H)，6.08(s，1H)，6.42(s，1H)，6.66(s，1H)，8.33(s，2H)，9.27(s，1H)，11.61(s，1H)；m/z 469[MH]+。
实施例262S-6-甲基-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例260所述方法相似的方法对2-氯-6-甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法70)和S-2-[3-(2-甲氧基吡嗪-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法68)进行处理，得到标题化合物(88mg，40％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.68(m，2H)，0.89(m，2H)，1.89(m，1H)，2.07(m，3H)，2.18(s，3H)，2.37(m，1H)，3.71(m，2H)，4.01(s，3H)，5.50(dd，1H)，5.97(s，1H)，6.17(s，1H)，6.66(s，1H)，8.33(s，2H)，8.72(br s，1H)，11.58(br s，1H)；m/z 461[MH]+。
实施例263S-6-吗啉代-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将S-6-氯-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例261)(250mg，0.5mmol)在吗啉(3ml)中的混合物在70℃下在密封容器中在微波辐射下加热2小时。将该反应混合物粗品用使用C18柱的反相HPLC进行纯化，用水/乙腈/TFA(95∶5∶0.2至极性降低至0∶100∶0.2)进行洗脱。将包含产物的级分合并并使其通过一根isolute SCX-2离子交换柱。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用己烷研磨，通过过滤对其进行收集，得到白色固体形式的标题化合物(81mg，31％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.20(t，3H)，2.07(m，3H)，2.37(m，1H)，2.58(q，2H)，3.39(m，4H)，3.59(m，4H)，3.71(m，2H)，4.01(s，3H)，5.44(dd，1H)，5.77(br s，1H)，6.01(br s，1H)，6.62(s，1H)，8.27(s，3H)，11.42(br s，1H)；m/z 520[MH]+。
实施例264S-6-吗啉代-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶标题化合物以副产物的形式从实施例263的制备中被分离出来(30mg，11％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.20(t，3H)，2.07(m，3H)，2.37(m，1H)，2.58(q，2H)，3.39(m，4H)，3.59(m，4H)，3.71(m，2H)，5.40(dd，1H)，5.81(s，1H)，6.03(s，1H)，6.71(s，1H)，7.58(s，2H)，8.31(s，1H)，11.42(br s，1H)；m/z 505[MH]+。
实施例265S-6-甲基-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-甲基-2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法56)(200mg，0.9mmol)、S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)(262mg，1.1mmol)和二异丙基乙基胺(0.22ml，1.25mmol)在己醇(5ml)中的混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热105分钟。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于EtOAc，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)进行洗脱，得到标题化合物(160mg，42％)。
NMR(DMSO)2.0-2.2(m，9H)，2.30-2.40(m，1H)，3.65-3.70(m，2H)，3.90(s，3H)，5.40(dd，1H)，6.0(s，1H)，6.19(s，1H)，6.60(s，1H)，7.10(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.70(s，1H)，11.45(s，1H)；m/z 433[MH]+。
实施例266S-5-氟-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟嘧啶(方法27)(150mg，0.6mmol)、S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)(194mg，0.8mmol)、二异丙基乙基胺(0.29ml，1.6mmol)在己醇(10ml)中的混合物在150℃下加热24小时。使该混合物冷却，通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(50∶50至极性增加至70∶30)洗脱，得到标题化合物(95mg，35％)。
NMR(DMSO)0.65(m，2H)，0.89(m，2H)，1.85(s，1H)，1.98-2.10(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，3.90(s，3H)，5.35(d，1H)，6.00(s，1H)，6.60(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.90(s，1H)，8.20(dd，1H)，8.30(d，1H)，9.45(s，1H)，12.0(s，1H)；m/z 463[MH]+。
实施例267S-5-氟-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶用与实施例266所述方法相似的方法对2-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟嘧啶(方法69)和S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)进行处理，得到标题化合物(67mg，24％)。
NMR(DMSO)1.40(t，3H)，2.02-2.20(m，3H)，2.32-2.40(m，1H)，2.50-2.60(m，2H)，3.63-3.70(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，3.95(s，3H)，5.38(dd，1H)，6.20(s，1H)，6.65(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.90(s，1H)，8.10(d，1H)，8.28(d，1H)，8.80(s，1H)，11.70(s，1H)；m/z 451[MH]+。
实施例268S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶用与实施例266所述方法相似的方法对2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟嘧啶(方法27(b))和S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)进行处理，得到标题化合物(140mg，37％)。
NMR(DMSO)2.01-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.30-2.40(m，1H)，3.61-3.69(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.95(s，3H)，5.38(d，1H)，6.18(s，1H)，6.58(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.90(s，1H)，8.10(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.82(s，1H)，11.65(s，1H)；m/z 437[MH]+。
实施例269S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶将2，6-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法57)(300mg，1.1mmol)、S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)(299mg，1.22mmole)、二异丙基乙基胺(0.46ml)在二甲苯(10ml)中的混合物在80℃下加热18小时。通过蒸发除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(45∶55)进行洗脱，得到标题化合物(300mg，57％)。
NMR(DMSO)0.62-0.70(m，2H)，0.86-0.90(m，2H)，1.80-1.89(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.31-2.42(m，1H)，3.62-3.78(m，2H)，3.95(s，1H)，5.44(dd，1H)，6.00(s，1H)，6.39(s，1H)，6.65(s，1H)，7.08(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.28(dd，1H)，9.25(s，1H)；m/z 479[MH]+。
实施例270S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶用与实施例269所述方法相似的方法对2，6-二氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法72)和S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)进行处理，得到标题化合物(240mg，44％)。
NMR(DMSO)1.2(t，3H)，2.02-2.20(m，3H)，2.32-2.45(m，1H)，2.55(q，2H)，3.62-3.80(m，2H)，3.95(s，3H)，5.45(dd，1H)，6.08(s，1H)，6.40(s，1H)，6.65(s，1H)，7.09(dd，1H)，9.10(d，1H)，8.28(d，1H)，9.35(s，1H)，11.65(s，1H)；m/z 467[MH]+。
实施例271S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶用与实施例269所述方法相似的方法对2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法29)和S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法64)进行处理，得到标题化合物(240mg，44％)。
m/z 463[MH]+。
实施例272S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶将氢化钠(106mg，2.65mmol)加入到乙二醇(4ml)中并将该混合物搅拌10分钟。向其中加入S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例271)(180mg，0.4mmol)并将该混合物在150℃下在密封容器中在微波辐射下加热30分钟。使该混合物冷却，用氯化铵水溶液稀释并用EtOAc进行萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(50∶50至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到标题化合物(60mg，32％)。
NMR(DMSO)2.01-2.18(m，3H)，2.14(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.64(s，2H)，3.68-3.77(m，2H)，3.96(s，3H)，4.10-4.18(m，1H)，4.19-4.28(m，1H)，4.34(s，1H)，5.41(dd，1H)，5.79(s，1H)，6.00(s，1H)，6.65(s，1H)，7.10(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z 479[MH]+。
实施例273S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶用与实施例272所述方法相似的方法对S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例269)和乙二醇进行处理，得到标题化合物(50mg，20％)。
NMR(DMSO)0.62-0.70(m，2H)，0.82-0.90(m，2H)，1.30-1.35(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.37-2.45(m，1H)，3.45(s，2H)，3.59-3.65(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.95(s，3H)，4.14-4.25(m，2H)，4.35(t，1H)，5.40(d，1H)，5.75(s，1H)，5.91(s，1H)，6.62(s，1H)，7.10(s，1H)，7.70(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.60(s，1H)，11.55(s，1H)；m/z 505[MH]+。
实施例274S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶用与实施例272所述方法相似的方法对S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例270)和乙二醇进行处理，得到标题化合物(37mg，16％)。
NMR(DMSO)1.15(t，3H)，2.02-2.18(m，3H)，2.32-2.42(m，1H)，3.60-3.65(m，2H)，3.68-3.77(m，2H)，3.96(s，3H)，4.10-4.18(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.33(s，1H)，5.40(d，1H)，5.80(s，1H)，6.00(s，1H)，6.61(s，1H)，7.08(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.28(d，1H)，8.65(s，1H)，11.5(s，1H)；m/z 493[MH]+。
实施例275S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶用与实施例260所述方法相似的方法对2-氯-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法83)和S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法66)进行处理，得到标题化合物(77mg，56％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.15(t，3H)，2.00-2.15(m，6H)，2.35(m，1H)，2.55(q，2H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，5.40(dd，1H)，5.60(s，1H)，6.05(s，1H)，6.20(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(t，1H)，8.90(t，2H)；m/z 418[MH]+。
实施例276S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶用与实施例260所述方法相似的方法对2-氯-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法83)和S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法42)进行处理，得到标题化合物(134mg，51％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.15(t，3H)，2.00-2.15(m，6H)，2.35(m，1H)，2.55(q，2H)，2.65-3.80(m，2H)，5.45(dd，1H)，6.05(br s，1H)，6.20(br s，1H)，6.65(s，1H)，7.40(m，1H)，7.90(m，2H)，8.65(d，1H)，8.70(br s，1H)，11.50(br s，1H)；m/z 417[MH]+。
实施例277S-6-(3-甲氧基丙基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例249所述方法相似的方法对2-氯-6-(3-甲氧基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法87)和S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法42)进行处理，得到标题化合物(60mg，19％)。
NMR(DMSO)1.75-1.81(m，2H)，2.03-2.20(m，3H)，2.21(s，3H)，2.30-2.42(m，3H)，3.20(s，3H)，3.30(t，2H)，3.65-3.80(m，2H)，5.44(dd，1H)，6.01(s，1H)，6.18(s，1H)，6.65(s，1H)，7.43，(dd，1H)，7.88-7.97(m，2H)，8.65(d，1H)，8.74(s，1H)，11.45(s，1H)；m/z 461[MH]+。
方法起始材料的制备-用于上面实施例的起始材料可以通过商业途径获得或者可以由已知的材料用标准方法来进行制备。例如，用下面的反应对上面反应中所用的一些起始材料进行非限制性说明。
方法1和2下面的化合物是用与WO 03/048133的方法35中3-甲氧基苯甲醛肟所述方法相似的方法来进行制备的。
aE/Z异构体的约3∶1的混合物#可通过商业途径获得bE/Z异构体的约3∶2的混合物方法35-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-环丙基异唑标题化合物是由环丙基醛肟(方法1)开始用与WO 03/048133的方法69所述方法相似的方法来进行制备的并且在不进行纯化的情况下进行使用。
方法45-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-(噻唑-2-基)异唑标题化合物是由噻唑-2-基醛肟(thiazol-2-ylcarboxaldehydeoxime)(方法2)开始用与WO 03/048133的方法22和43所述方法相似的方法分两步来进行制备的。
NMR1.40(s，9H)，4.35(d，2H)，6.77(s，1H)，7.60(br t，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)；m/z 226[MH-C4H8]+。
方法55-氨基甲基-3-环丙基异唑将5-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-环丙基异唑粗品(方法3)(37.4g，0.157mol)和3M盐酸(80ml)在甲醇(100ml)中在50℃下加热2小时。通过蒸发除去甲醇并将水性残余物用DCM进行洗涤。通过小心加入40％氢氧化钠水溶液将水层的pH调至12，然后用DCM(x4)对其进行萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去挥发性物质，得到油状物形式的标题化合物(11.5g，53％)。
NMR(CDCl3)0.80(m，2H)，1.00(m，2H)，2.00(m，1H)，3.90(s，2H)，5.78(s，1H)；m/z 277[2M+H]+。
方法65-氨基甲基-3-(噻唑-2-基)异唑标题化合物是由5-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-(噻唑-2-基)异唑(方法4)开始用与WO 03/048133的方法56所述的方法相似的方法来进行制备的。
NMR4.41(s，2H)，7.14(s，1H)，8.03(d，1H)，8.11(d，1H)，8.62(s，3H)；m/z 182[MH]+。
方法7[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]甲基[(1E)-苯基亚甲基]胺将新蒸馏的苯甲醛(373mg，3.5mmol)加入到5-氨基甲基-3-(吡啶-2-基)异唑(WO 03/048133的方法70)(0.614mg，3.5mmol)在无水DCM(18ml)中的溶液中。然后，向其中加入4分子筛(1.75g)并将该混合物在氮气下温和搅拌20小时。通过过滤除去该分子筛并对滤液进行蒸发。将残余物溶解于甲苯中并将该溶液蒸发浓缩。使产物结晶并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(900mg，97％)。
NMR(CDCl3)4.97(s，2H)，6.87(s，1H)，7.32(m，1H)，7.43(m，3H)，7.77(m，3H)，8.06(d，1H)，8.44(s，1H)，8.67(d，1H)；m/z 264[MH]+。
方法8至11实施例8至11是用与实施例7的方法相同的方法来进行制备的-
##WO03/048133的方法68中所述的#可通过商业途径获得方法122-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷将正-丁基锂(7.5ml 1.82M己烷溶液，13.74mmol)加入到在氮气下在-78℃进行着搅拌的2，2，6，6-四甲基哌啶(2.5ml，14.9mmol)在THF(99ml)中的溶液中，使得温度保持在低于-65℃的温度上。然后，将该溶液在-78℃搅拌15分钟。然后，在5分钟内向其中加入[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]甲基[(1E)-苯基亚甲基]胺(方法7)(3.0g，11.45mmol)在无水THF(51ml)中的溶液，将温度保持在-70℃或低于该温度的温度，将该混合物在-78℃搅拌15分钟。然后，在1分钟内向其中滴加1-氯-3-碘丙烷(1.53ml，14.31mmol)，然后将该混合物在-78℃搅拌15分钟，使其升温至环境温度并将其在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入乙醚，然后加入水并将该混合物强烈搅拌5分钟。进行层分离，将有机层用水，然后用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到被烷基化的亚胺粗品。将这种亚胺直接溶解于乙醇(24ml)中并向其中加入2M盐酸(48ml)。将该混合物在环境温度下搅拌18小时。通过蒸发除去乙醇，再次向其中加入水并将水层用乙醚(x2)进行洗涤。在接近终点时通过加入固体碳酸钠和40％氢氧化钠水溶液将该水溶液的pH调至11.5。将这种水溶液在环境温度下搅拌2小时，在此期间再向其中加入40％氢氧化钠以将该溶液的pH维持在11.5。
用下面两种方法中的一种对所得粗品的溶液进行纯化-纯化方法A然后，向该粗品的水溶液中加入DCM(70ml)和二碳酸二-叔-丁酯(2.74g，12.57mmol)并将该混合物在环境温度下强烈搅拌2.5小时。进行层分离并用水，然后用盐水对有机层进行洗涤，干燥(Na2SO4)，通过蒸发除去挥发性物质。在Biotage 40M硅胶筒上用柱色谱对该残余物进行纯化，用DCM/EtOAc(93∶7)进行洗脱，得到蜡状固体形式的1-(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(181g，50％)。
NMR(旋转异构体的混合物-峰被指定为主要旋转异构体的峰)1.24(s，9H)，1.95(m，3H)，2.28(m，1H)，3.35(m，1H)，3.5(m，1H)，5.0(m，1H)，6.76(s，1H)，7.5(m，1H)，7.97(m，2H)，8.68(d，1H)；m/z 316[MH]+。
将1-(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(0.56g，1.78mmol)在环境温度下在乙醇(5ml)和2M盐酸(1.5ml)的混合物中搅拌18小时，然后将其在60℃下再加热2小时。将该反应蒸发浓缩并向其中加入水。在接近终点时通过加入固体碳酸钠和40％氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调至12.5。将该水溶液用DCM(x4)萃取，将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到褐色油状物形式的标题化合物(183mg，48％)。
NMR1.8(m，3H)，2.13(m，1H)，2.9(t，2H)，4.35(t，1H)，6.8(s，1H)，7.48(t，1H)；7.96(m，2H)，8.67(d，1H)；m/z 216[MH]+。
纯化方法B将该粗品的水溶液用DCM(x4)萃取，将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用乙醚，然后用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至95∶5)进行洗脱，得到标题化合物。
方法13至16a实施例13至16a是用与实施例12的方法相同的方法来进行制备的-
a用纯化方法A纯化b用纯化方法B纯化c用色谱纯化，用乙醚，然后用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱d通过1-(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷制得的-NMR(旋转异构体的混合物-峰被指定为主要旋转异构体的峰)1.27(s，9H)，1.93(m，3H)，2.27(m，1H)，3.35(m，2H)，5.0(m，1H)，7.0(s，1H)，7.53(t，1H)，8.23(d，1H)，8.07(d，1H)，9.05(s，1H)；m/z 316[MH]+。
f用4-氯-1-碘丁烷进行制备的e通过1-(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(吡啶-3-基)异唑-5-基]哌啶制得的-NMR 1.36(m，11H)，1.62(m，2H)，1.8(m，1H)，2.17(d，1H)，2.72(t，1H)，3.92(d，1H)，6.88(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.9(t，1H)，8.0(d，1H)，8.07(d，1H)；m/z 330[MH]+。
方法172-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷-1-carboximidamide将2-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷(方法14)(2.05g，11.5mmol)和甲脒磺酸(1.425g，11.5mmol)在无水甲醇(30ml)中的混合物在60℃下加热18小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物溶解于水中。将水溶液用水洗涤，然后通过蒸发除去水。将残余物用乙醚/DCM研磨，收集固体产物并将其在50℃下真空干燥18小时，得到标题化合物的单硫酸盐(1.839mg，41％)；m/z 221[MH]+。
方法182-[2-(3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-羟基-6-甲氧基甲基嘧啶将二-(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(3.65ml 2M THF溶液，7.3mmol)加入到2-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷-1-carboximidamide单硫酸盐(方法17)(1.83g，6.09mmol)和4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(0.867ml，6.7mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中并将该混合物在回流下加热4小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至95∶5)进行洗脱。将该进行了纯化的产物用乙醚进行研磨，然后将该固体用甲醇重结晶，得到白色固体形式的标题化合物(565mg，29％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸)0.67(m，2H)，0.90(m，2H)，1.93(m，4H)，3.25(s，3H)，3.40(m，1H)，3.64(m，1H)，3.98(dd，2H)，5.24(d，1H)，5.61(s，1H)，5.95(s，1H)；m/z 317[MH]+。
方法194-氯-2-[2-(3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-6-甲氧基甲基嘧啶将2-[2-(3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-羟基-6-甲氧基甲基嘧啶(方法18)(563mg，1.78mmol)和磷酰氯(1ml，10.7mmol)的混合物在回流下加热45分钟。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/乙醚(100∶0，然后80∶20)进行洗脱，得到黄色油状物形式的标题化合物(511mg，81％)。
NMR0.67(m，2H)，0.95(m，2H)，1.95(m，4H)，2.25(m，1H)，3.30(m，3H)，3.52(m，1H)，3.65(m，1H)，4.30(m，2H)，5.25(d，1H)，6.00(s，1H)，6.70(s，1H)；m/z 335[MH]+。
方法215-氨基甲基-3-(四氢呋喃-3-基)异唑这种化合物是用与方法3和5中所述方法相似的方法用适宜的起始材料来进行制备的。
NMR(DMSO)1.88(m，3H)，2.25(m，1H)，3.44(m，1H)，3.62(m，1H)，3.7-3.82(m，4H)，3.96(m，1H)，6.25(s，1H)；m/z 169[MH]+。
方法22[3-(四氢呋喃-3-基)异唑-5-基]甲基[(1E)-苯基亚甲基]胺这种化合物是用与方法7所述方法相似的方法由方法21的化合物开始来进行制备的。
NMR(DMSO)1.99(m，1H)，2.25(m，1H)，3.45(m，1H)，3.65(m，1H)，3.8(m，2H)，3.96(m，1H)，4.85(s，2H)，6.37(s，1H)，7.47(m，3H)，7.75(m，2H)，8.51(s，1H)。
方法23[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]甲基[(1E)-苯基亚甲基]胺这种化合物是用与方法7所述方法相似的方法，由5-氨基甲基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑(如WO 03/048133所述那样进行制备的)开始进行制备的。
NMR(DMSO)4.02(s，3H)，4.95(s，2H)，6.8(s，1H)，7.0(t，1H)，7.45(m，2H)，7.8(m，2H)，8.24(m，2H)，8.45(s，1H)；m/z 294[MH]+。
方法242-[3-(四氢呋喃-3-基)异唑-5-基]吡咯烷这种化合物是用与方法12所述方法相似的方法，由方法22的化合物开始来进行制备的。
NMR(DMSO)1.7(m，3H)，1.9-2.15(m，2H)，2.15(m，1H)，2.84(m，2H)，3.18(br s，1H)，3.45(m，1H)，3.62(m，1H)，3.78(m，2H)，3.97(m，2H)，4.2(t，1H)，6.04(s，1H)。
方法252-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷这种化合物是用与方法1 2所述方法相似的方法，由方法23的化合物开始来进行制备的。
NMR(DMSO)1.75(m，3H)，2.13(m，1H)，2.9(m，2H)，3.96(s，3H)，4.3(t，1H)，6.69(s，1H)，7.1(t，1H)，8.13(d，1H)，8.28(d，1H)；m/z 246[MH]+。
方法262-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，4-二氯嘧啶(2.97g，20mmol)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(2.14g，22mmol)、和N，N-二异丙基乙基胺(2.82g，22mmol)在无水THF(75ml)中的混合物在50℃下搅拌18小时。通过蒸发除去溶剂，将残余物在DCM(75ml)和水(50ml)之间进行分配。通过过滤收集所得的沉淀，用水，然后用乙醚对其进行洗涤，将其在50℃下真空干燥，得到无色结晶固体形式的标题化合物(1.08g，26％)。
NMR(DMSO)2.20(s，3H)，6.05(s，1H)，7.10(d，1H)，8.10(d，1H)，9.80(br s，1H)，11.85(br s，1H)；m/z 210[MH]+。
方法27、27(b)和28方法27、27(b)和28的化合物是用与方法26中所述方法相似的方法，使用适宜的起始材料来进行制备的。
方法272-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟嘧啶收率546mg，23％。
NMR(DMSO)0.7(m，2H)，0.93(m，2H)，1.9(m，2H)，6.22(s，1H)，8.2(d，1H)，10.3(s，1H)，12.2(s，1H)；m/z 254[MH]+。
方法27(b)2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟嘧啶收率3.02g，66％。
NMR(DMSO)2.2(s，3H)，6.3(s 1H)，8.2(d，1H)，10.3(br s，1H)，12.2(br s，1H)；m/z 228[MH]+。
方法282-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶收率323mg，14％。
NMR(DMSO)0.66(m，2H)，0.92(m，2H)，1.86(m，1H)，5.90(br m 1H)，8.14(d，1H)，10.22(br s，1H)，12.14(br s，1H)；m/z 236[MH]+。
方法292，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，4，6-三氯嘧啶(1.0g，5.4mmol)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(0.53g，5.4mmol)、和碳酸钠(0.57g，5.4mmol)在乙醇(25ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。向其中加入水并通过过滤收集所得的沉淀，用水和少量甲醇进行洗涤，干燥，得到无色结晶固体形式的标题化合物(1.15g，88％)。
NMR(DMSO)2.23(s，3H)，6.01(s，1H)，7.24(s，1H)，10.25(br s，1H)，11.9(br s，1H)；m/z 244[MH]+。
方法304-羟基-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将4-羟基-6-甲基-2-硫甲基嘧啶(362mg，2.3mmol)和2-[3-(2-吡啶基)异唑-5-基]吡咯烷(500mg，2.3mmol)的混合物放置在氮气气氛下并将其在150℃下加热18小时。将该混合物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至96∶4)进行洗脱，得到标题化合物(420mg，56％)。
NMR(DMSO)1.94-2.1(m，6H)，2.10-2.14(m，1H)，3.45(q，1H)，3.75(q，1H)，5.42-5.55(m，2H)，2.74(s，1H)，7.50(t，1H)，7.88-7.99(m，2H)，8.64(d，2H)；m/z 324[MH]+方法314-羟基-6-甲基-2-[2-(3-甲基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶这种化合物是用与方法30所述方法相似的方法，用适宜的起始材料来进行制备的，得到标题化合物(270mg，81％)。
NMR(DMSO)1.84-2.0(m，6H)，2.16(s，3H)，2.20-2.28(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，3.62-3.72(m，1H)，5.39(d，1H)，5.54(s，1H)，6.10(s，1H)；m/z261[MH]+。
方法326-乙基-4-羟基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶将丙酰基乙酸乙酯(350mg，2.4mmol)、2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-carboximidamide三氟醋酸盐(方法38)(901mg，2.43mmol)、甲醇钠(144mg，7.7mmol)在丁醇(10ml)中的混合物在120℃下加热18小时。使该混合物冷却并将其直接倾倒到isolute SCX2离子交换柱上。将该柱用DCM/甲醇(4∶1)洗脱以除去中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。蒸发掉溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(98∶2至极性增加至95∶5)进行洗脱，得到标题化合物(360mg，46％)。
NMR(DMSO)0.99(t，3H)，2.0-2.1(m，3H)，2.2-2.3(m，3H)，3.48(m，1H)，3.74-3.80(m，1H)，5.43(d，1H)，5.49(s，1H)，6.76(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.88-7.99(m，2H)，8.64(d，1H)，11.0(s，1H)；m/z 338[MH]+。
方法33至35方法33至35的化合物是用与方法32所述方法相似的方法，用适宜的起始材料来进行制备的。
方法334-羟基-6-(3-甲氧基丙基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶收率575mg，35％。
NMR(DMSO)1.60-1.68(m，1H)，2.0-2.1(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，3.08(s，3H)，3.10-3.15(m，1H)，3.50(q，1H)，3.78(t，1H)，5.40(d，1H)，5.49(s，1H)，6.76(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.89-7.99(m，2H)，8.64(d，1H)，11.10(s，1H)；m/z 382[MH]+。
方法344-羟基-6-(甲氧基甲基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶收率1g，48％。
NMR(DMSO)2.0-2.14(m，3H)，2.13-2.38(m，1H)，3.28(s，3H)，3.46(q，1H)，3.78(t，1H)，4.01(q，2H)，5.42(d，1H)，5.62(s，1H)，6.78(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.9-8.0(m，2H)，8.64(d，1H)；m/z 354[MH]+。
方法354-羟基-6-(戊-3-烯-1-基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶收率1g，33％。
NMR(DMSO)1.42(s，3H)，2.0-2.15(m，5H)，2.2-2.38(m，3H)，3.52(q，1H)，3.73-3.80(m，1H)，5.22(s，2H)，5.42(d，1H)，5.48(s，1H)，6.75(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.89-7.99(m，2H)，8.63(d，1H)，11.05(s，1H)；m/z 378[MH]+。
方法35(a)至37方法35(a)至37的化合物是用与方法30所述方法相似的方法，使用适宜的起始材料来进行制备的。
方法35(a)4-羟基-6-(甲氧基甲基)-2-[2-{3-(吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶用4-羟基-6-甲氧基甲基-2-甲硫基嘧啶作为起始材料来进行制备。
收率804mg，61％。
NMR(DMSO)2.02(m，3H)，2.27(m，1H)，3.30(s，3H)，3.50(m，1H)，3.73(m，1H)，4.00(q，2H)，5.42(d，1H)，5.43(d，1H)，5.65(s，1H)，6.79(s，1H)，7.50(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.65(d，1H)，9.02(s，1H)；m/z 354[MH]+。
方法364-羟基-6-甲氧基甲基-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶用4-羟基-6-甲氧基甲基-2-甲硫基嘧啶作为起始材料来进行制备。
收率451mg，31％。
NMR(DMSO)2.04(m，3H)，2.28(m，1H)，3.25(s，3H)，3.47(m，2H)，3.75(m，1H)，4.0(m，1H)，5.41(d，1H)，5.62(s，1H)，6.8(s，1H)，7.95(d，1H)，8.02(d，1H)；m/z 360[MH]+。
方法374-羟基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基嘧啶用2-乙硫基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶作为起始材料来进行制备。
收率710mg，30％。
NMR(CDCl3)2.30(m，4H)，3.65(m，1H)，3.94(m，1H)，5.60(m，1H)，6.10(s，1H)，6.80(s，1H)，6.80(s，1H)，7.34(t，1H)，7.78(t，1H)，8.02(d，1H)，8.64(d，1H)；m/z 378[MH]+。
方法382-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-carboximidamide(三氟醋酸盐)在0℃下，将TFA(30ml)加入到冷却的N，N’-二(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-carboximidamide(方法39)在DCM(150ml)中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时，使之加温至环境温度并将其再搅拌18小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用DCM/乙醚/己烷进行研磨。通过过滤收集产物，得到标题化合物(2.2g，＞100％)。
NMR(DMSO)1.9-2.2(m，3H)，2.3-2.4(m，1H)，3.42(q，1H)，3.72(t，1H)，5.35(d，1H)，6.95(s，1H)，7.41(s，2H)，7.50(t，1H)，7.92-8.02(m，2H)，8.7(d，1H)；m/z 258[MH]+。
方法39N，N’-二(叔丁氧基羰基)-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-carboximidamide将2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法12)(1.5g，7mmol)加入到N，N’-二(叔丁氧基羰基)-N”-(三氟甲基磺酰基)胍(2.59g，6.6mmol)和三乙胺(0.975ml)在DCM中的溶液中并将该混合物在环境温度下搅拌8小时。然后，将该混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至98∶2)进行洗脱，得到标题化合物(2.3g，70％)。
NMR(DMSO)1.32(s，18H)，1.9-2.1(m，3H)，2.25-2.35(m，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，5.41(s，1H)，6.79(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.9-8.0(m，2H)，8.68(d，1H)，9.48(s，1H)。
方法40S-2-(3-甲基异唑-5-基)吡咯烷在氮气下，将正-丁基锂(6.29ml 1.6M己烷溶液，10.1mmol)加入到被冷却至-5℃的丙酮肟(368mg，5.0mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中从而使得该反应的温度被维持在低于0℃的温度上。在完全加入时，将该混合物在0℃下搅拌1小时。然后，以将反应温度维持在低于0℃的温度的速率向其中加入N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酸N’-甲氧基-N’-甲基酰胺(1.0g，3.87mmol)在无水THF(30ml)中的溶液。在完全加入时，将该混合物在0℃下搅拌3.5小时。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬熄，通过蒸发除去有机溶剂并将该水性残余物用二氯甲烷进行萃取。将萃取物合并并通过蒸发除去溶剂。将残余物用异-己烷研磨，得到固体中间体肟(617mg)。将这种肟(617mg，2.28mmmol)和三乙胺(0.41ml，2.96mmol)溶解于无水THF(20ml)中并在环境温度下向其中加入甲磺酰氯(0.19ml，2.54mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于水中并用二氯甲烷进行萃取。将萃取物合并并通过蒸发除去溶剂，得到油状物形式的中间体甲磺酸酯。将这种甲磺酸酯加入到位于1，4-二烷(15ml，90mmol)中的4M氯化氢中并将该混合物在回流下加热30分钟。使该混合物冷却，然后将其倾倒到一根50g的isolute SCX-2离子交换柱上。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/甲醇(100∶0至极性增加至90∶10)进行洗脱，得到油状物形式的标题化合物(273mg，46％)。
NMR(CDCl3)1.90(m，3H)，2.17(m，1H)，3.05(m，1H)，3.10(m，1H)，4.30(m，1H)，5.95(s，1H)；m/z 153[MH]+。
方法41S-N-叔-丁氧基羰基-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷在-3℃下，在2小时内，将13％的次氯酸钠在水(4.6ml)中的溶液加入到强烈进行着搅拌的S-N-叔-丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(如Bull.Soc.Chim.Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463所述那样制得的)(1.0g，5.2mmol)和吡啶-2-基醛肟(577mg，4.72mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。在完全加入后，将该反应在0℃下搅拌2.5小时。然后，将该混合物用水和二氯甲烷进行稀释，进行层分配和分离。将有机层再用水和盐水依次进行洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用10％异己烷/乙酸乙酯(90∶10至极性增加至75∶25)进行洗脱，得到蜡状物固体形式的标题化合物(0.69g，47％)。
NMR(DMSO)(主要旋转异构体)1.4(s，9H)，1.95(m，3H)，2.28(m，1H)，3.35(m，1H)，3.5(m，1H)，5.0(s，1H)，6.76(s，1H)，7.5(m，1H)，7.97(m，2H)，8.68(d，1H)；m/z 316[MH]+。RotationαD＝-104.8(c＝1.0，甲醇)。
方法42S-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷在0℃下，在10分钟内将三氟醋酸(2.3ml)加入到进行着搅拌的S-N-叔-丁氧基羰基-2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法41)(0.744g，2.36mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液中。将该反应在0℃下搅拌1小时，然后将其在环境温度下搅拌18小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于蒸馏水(23ml)中。在终点附近通过小心加入固体碳酸钠，然后加入40％氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调至10.5。将该水溶液用二氯甲烷(x4)进行萃取，将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂，得到树胶形式的标题化合物(0.446g，88％)。
NMR(DMSO)1.8(m，3H)，2.13(m，1H)，2.9(t，2H)，4.35(t，1H)，6.8(s，1H)，7.48(t，1H)；7.96(m，2H)，8.67(d，1H)；m/z 216[MH]+。RotationαD＝-15.2(c＝1.0，甲醇)。
方法432-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸将2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸钠盐(方法44)(58mg，0.21mmol)和2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法12)(54mg，0.25mmol)在水(4ml)中的溶液在110℃下加热18小时。通过过滤将固体产物从该热反应混合物中分离出来，用冷水洗涤并干燥。然后，将该产物用乙醚研磨，得到标题化合物(48.1mg，53％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.05(m，3H)，2.17(s，3H)，2.35(m，1H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，5.50(dd，1H)，6.07(s，1H)，6.70(S，1H)，6.88(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z433[MH]+。
方法442-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸钠盐将2，4-二氯嘧啶-6-基甲酸(方法45)(528mg，2.73mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(279mg，2.87mmol)和碳酸钠(578mg，5.46mmol)的混合物在水(10ml)中的混合物在50℃下加热18小时。使该混合物冷却并通过过滤收集产物，用水对其进行洗涤并对其进行干燥，得到标题化合物(430mg，77％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.20(s，3H)，6.03(s，1H)，7.28(s，1H)；m/z 254[MH]+。
方法452，4-二氯嘧啶-6-甲酸将2，4-二羟基嘧啶-6-甲酸(50g，0.32mol)、磷酰氯(298ml，3.2mol)和N，N-二甲基苯胺(44.7ml，0.35mol)的混合物在回流下加热5小时。使该混合物冷却，通过蒸发除去挥发性物质并将残余物倾倒到冰水混合物中。将该水性混合物用乙醚萃取，用炭脱色，过滤并通过蒸发从滤液中除去挥发性物质。将残余物用热异-己烷进行处理，通过过滤除去不溶性物质并通过对滤液进行蒸发除去溶剂，得到标题化合物(29.05g，47.6％)。
NMR(DMSO-d6)8.15(s，1H)；m/z 191[MH]-。
方法46
1-叔-丁氧基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷将1-叔-丁氧基-2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷(方法47)(500mg，2.2mmol)、碳酸铯(1.43g，4.4mmol)、碘甲烷(0.41ml，6.6mmol)在乙腈(15ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将该溶液从固体材料上倾泻出来，然后将该溶液在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机物分离出来，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用异己烷/乙酸乙酯(100∶0至极性增加至0∶100)进行洗脱，得到澄清油状物形式的标题化合物(175mg，33％)。
NMR(CDCl3)1.35(d，9H)，2.03(m，3H)，2.31(m，1H)，3.50(m，1H)，3.66(m，1H)，4.31(s，3H)，5.17(m，1H)。
方法471-叔-丁氧基-2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷将叔-丁氧基-2-氰基吡咯烷(3g，15.3mmol)、叠氮化钠(1.49g，23.0mmol)和氯化铵(1.22g，23mmol)在DMF(15ml)中的混合物在95℃下加热48小时。然后，将该反应在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离出有机物，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物用乙醚进行研磨并通过过滤对其进行收集，得到白色固体形式的标题化合物(0.79g，22％)。
NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，2.06(m，2H)，2.34(m，1H)，2.94(m，1H)，3.43(m，2H)，5.07(dd，1H)。
方法482，6-二溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，4，6-三溴嘧啶(3.5g，11mmol)、5-甲基-1H-吡唑(1.077g，11mmol)、碳酸钠(1g)在乙醇(50ml)中的混合物在环境温度下在氮气下搅拌18小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于DCM和最少量的甲醇中。将所得的溶液用水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发降低溶剂体积。产物沉淀出来，通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(1.7g，47％)。
NMR(DMSO)2.20(s，3H)，5.80(s，1H)，7.92(s，1H)；m/z 334[MH]+。
方法496-溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-(3-(吡啶-2-基)异唑-5-基)吡咯烷)嘧啶将2，6-二溴-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法48)(235mg，0.7mmol)、2-(3-(2-吡啶基)异唑-5-基)吡咯烷(方法12)(167mg，0.77mmol)和DIPEA(0.272ml，1.55mmol)在二甲苯(2.5ml)中的混合物在80℃下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于乙酸乙酯和最少量的甲醇中。将所得的溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于最少量的DCM中并将其在-10℃下储存18小时。通过过滤收集所得的沉淀，得到标题化合物(140mg，50％)。
NMR(DMSO)1.98-2.40(m，7H)，3.50-3.60(m，1H)，3.64-3.80(m，1H)，5.38(d，1H)，5.85(s，1H)，6.75(s，1H)，7.50(t，1H)，7.88-8.0(m，2H)，8.64(s，1H)，9.68(s，1H)；m/z 468[MH]+。
方法50S-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸将2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-6-基甲酸钠盐(方法44)和S-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法42)如方法43所述那样进行处理，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.05(m，3H)，2.17(s，3H)，2.35(m，1H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，5.50(dd，1H)，6.07(s，1H)，6.70(S，1H)，6.88(s，1H)，7.40(m，1H)，7.85(t，1H)，7.95(d，1H)，8.65(d，1H)；m/z433[MH]+。
方法516-[N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(2-乙酰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶在0℃下，将乙酰氯(0.28ml，3.94mmol)加入到6-酰肼-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例77)(800mg，1.79mmol)和三乙胺(0.6ml，4.13mmol)在无水THF(20ml)中的混合物中。使该反应加温至环境温度并将其再搅拌1小时。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物用水研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(911mg，96％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)1.90(s，3H)，2.10(m，3H)，2.18(s，3H)，2.42(m，1H)，2.52(s，3H)，3.76(m，1H)，3.85(m，1H)，5.55(dd，1H)，6.50(s，1H)，6.70(s，1H)，7.05(s，1H)，7.38(m，1H)，7.85(t，1H)，7.92(d，1H)，8.61(d，1H)；m/z 531[MH]+。
方法526-[(4-甲基苯基磺酰氧基)甲基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-2-N-[4-甲基苯基磺酰基]-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将对-甲苯磺酰氯(3.0g，15.7mmol)加入到6-羟基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例80)(3.13g，7.49mmol)、三乙胺(2.5ml，18mmol)在无水THF(50ml)中的混合物中。将所得的混合物在室温下搅拌1小时，然后将其在回流下加热4小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于水中，用DCM进行萃取。将有机萃取物合并并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM(100％)，然后用乙醚(100％)进行洗脱，得到标题化合物(含有31％的6-氯甲基衍生物)(1.69g，31％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.10(m，3H)，2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，2.38(m，1H)，3.70(m，1H)，3.75(m，1H)，4.40(s，2H)，5.45(dd，1H)，6.45(s，1H)，6.68(s，1H)，6.75(s，1H)，7.10(d，2H)，7.38(d，2H)，7.42(m，1H)，7.55(d，2H)，7.75(d，2H)，7.90(m，2H)，8.62(d，1H)；m/z 727[MH]+。
方法53S-6-氯甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-2-N-[4-甲基苯基磺酰基]-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将对-甲苯磺酰氯(624mg，3.26mmol)加入到S-6-羟基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例86)(570.4mg，1.36mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.467ml，3.40mmol)在无水THF(20ml)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在回流下加热4小时。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于水中并用DCM进行萃取。将萃取物合并，通过蒸发除去溶剂并用硅胶色谱对残余物进行纯化，用二氯甲烷(100％)，然后用乙醚(100％)进行洗脱，得到标题化合物(403mg，50％)。
NMR(DMSO-d6+d4-醋酸，在100℃下)2.05(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35(s，3H)，2.38(m，1H)，3.65(m，1H)，3.76(m，1H)，4.35(s，2H)，5.40(dd，1H)，6.43(s，1H)，6.50(s，1H)，6.65(s，1H)，7.35(d，2H)，7.42(m，1H)，7.72(d，2H)，7.85(t，1H)，7.90(m，1H)，8.62(d，1H)；m/z 591[MH]+。
方法54吡嗪-2-醛肟在-78℃下，将1N氢化铝锂在THF(73.8ml，73.8mmol)中的溶液加入到吡嗪-2-甲酸甲酯(20g，145mmol)在无水THF(300.0ml)中的混悬液中，同时将反应温度保持在低于-72℃的温度上。在完全加入时，将该反应混合物在-78℃下再搅拌20分钟，然后用冰醋酸(20.0ml)淬熄。将所得的混合物加温至室温并通过蒸发除去挥发性物质。将残余物溶解于3N盐酸(116ml)中并用DCM进行萃取。将萃取物合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用DCM/乙醚(100∶0，然后80∶20，然后0∶100)进行洗脱，得到吡嗪-2-醛(15.67g，100％)。将其立即溶解于冷却至0℃的氯仿(200ml)中并向其中加入单盐酸羟胺(11.02g，159.5mmol)和三乙胺(24.2ml，117.4mmol)。然后，将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时，并通过蒸发除去溶剂。将残余物混悬于乙醚(500ml)中并通过过滤除去不溶性物质。将滤液蒸发并用色谱法对残余物进行纯化，用DCM/乙醚(100∶0，然后80∶20，然后0∶100)进行洗脱，得到固体形式的标题化合物(5.5g，31％)。
NMR(DMSO-d6)8.15(s，1H)，8.62(dd，2H)，8.99(s，1H)。
方法55S-2-[3-(2-吡嗪基)异唑-5-基]吡咯烷将13％的次氯酸钠在水中的溶液(5.95ml，12.51mmol)加入到S-N-叔-丁氧基羰基-2-ethynl吡咯烷(1.344g，6.88mmol)、吡嗪-2-醛肟(770mg，6.26mmol)和DCM(50ml)的混合物中，同时保持反应温度低于-3℃。然后，将该反应混合物在环境温度下搅拌5小时。向其中加入水，分离出有机层并蒸发掉溶剂。将残余物溶解于位于1，4-二烷(20ml)和甲醇(30ml)中的4M的氯化氢中，将该混合物在回流下加热1小时。使该混合物冷却，通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于水中并用10M氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调至12。将该水性混合物用DCM进行萃取，将萃取物合并，蒸发，用硅胶色谱对残余物进行纯化，用DCM，然后用乙醚/DCM(20∶80)和最后用甲醇/DCM(2∶98至极性增加至10∶90)进行萃取。然后，将该进行了纯化的产物用乙醚研磨并通过过滤对其进行收集，得到标题化合物(344mg，25％)。
NMR(DMSO-d6)1.78(m，3H)，2.17(m，1H)，4.38(dd，1H)，6.87(s，1H)，8.78(dd，2H)，9.21(s，1H)；m/z 217[MH]+。
方法562-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将固体碳酸钠(1.2g，11.3mmol)加入到2，4-二氯-6-甲基嘧啶(1.7g，10.3mmol)和5-氨基-3-甲基-1H-吡唑(1.0g，10.3mmol)在无水乙醇(50ml)中的溶液中并将该混合物在42℃下搅拌和加热3天。使该混合物冷却，通过过滤除去不溶性材料并用乙醇(10ml)对滤垫进行洗涤。通过蒸发从滤液中除去挥发性物质，保持浴温低于40℃。将残余物立即用硅胶色谱进行纯化，用甲醇/DCM(5∶95至极性增加至20∶80)进行洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(758mg，33％)。
NMR(CDCl3)2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，5.88(br s，1H)，7.85(br s，1H)，8.80(br s，1H)；m/z 224[MH]+。
方法572，6-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，4，6-三氯嘧啶和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(WO 03/048133的方法7)如方法29所述进行处理，得到标题化合物(12g，55％)。
NMR(DMSO)0.75(m，2H)，0.95(m，2H)，1.95(m，1H)，1.35(m，1H)，5.65(br s，1H)，7.70(br s，1H)，10.60(s，1H)，12.20(s，1H)；m/z 270[MH]+。
方法583-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基硼酸[2，3-二羟基-2，3-二甲基丁烷]酯在0℃下，将硼烷甲基硫化物复合体(8.4ml 2M THF溶液)滴加到α-蒎烯(5.4ml，34mmol)在THF(10ml)中的溶液中并将该混合物搅拌1小时。使该混合物加温至环境温度，搅拌2小时，然后冷却至0℃。然后，缓慢向其中加入3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-炔(2.0g，13mmol)在THF(5ml)中的溶液并将该混合物在环境温度下搅拌18小时。将该混合物冷却至0℃并向其中滴加乙醛(14.3ml，0.25mmol)。将该混合物搅拌5小时，然后向其中加入过量乙醛并通过蒸发除去溶剂。向其中加入位于庚烷中的2，3-二羟基-2，3-二甲基丁烷(2.4g，20mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌18小时。将该混合物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(10∶90至极性增加至18∶82)进行洗脱，得到标题化合物，将其直接使用。
方法593-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔将醋酸酐(1.2ml，12.7mmol)滴加到N-甲基炔丙基胺(400mg，5.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(70mg，0.67mmol)在吡啶(15ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时并通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，用水对其进行洗涤并对其进行干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用甲醇/DCM(5∶95，然后10∶90)进行洗脱，得到标题化合物(136mg，22％)。
NMR(DMSO)1.99(s，3H)，2.98(s，3H)，4.12(s，2H)，4.15(s，1H)。
方法60S-6-[3-(N-苯二酰亚氨基)丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶用实施例105所述的方法使S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(实施例98)和3-(N-苯二酰亚氨基)丙-1-炔反应，得到标题化合物(150mg，45％)。
NMR(DMSO)2.00-2.12(m，3H)，2.18(s，3H)，2.32-2.41(m，1H)，3.61-3.69(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，4.61(s，2H)，5.45(s，1H)，5.68(s，1H)，6.01(s，1H)，6.45(s，1H)，6.65(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.84-7.96(m，7H)，8.65(d，1H)，9.05(s，1H)，11.55(s，1H)；m/z 572[MH]+。
方法612-氯吡啶-3-基醛肟将盐酸羟胺(533mg，7.6mmol)在水(1.8ml)中的溶液滴加到位于水(2ml)中的氢氧化钠(708mg，17mmol)中。然后，将所得的溶液滴加到2-氯吡啶-3-基醛(1g，7mmol)在乙醇(7ml)、水(7ml)和冰(15g)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时。用6M盐酸将该混合物中和至pH7。通过过滤收集固体产物，用水对其进行洗涤并对其进行干燥，得到标题化合物(800mg，73％)。
NMR(DMSO)7.45(dd，1H)，8.18(dd，1H)，8.32(s，1H)，8.42(dd，1H)；m/z 157[MH]+。
方法62S-N-(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷在约0至5℃下，将次氯酸钠(5.3ml 13％的水溶液)滴加到强烈进行着搅拌的2-氯吡啶-3-基醛肟(方法61)(800mg，5.1mmol)和S-N-叔-丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(如Bull.Soc.Chim.Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463所述那样制得的)(1.99g，10.2mmol)在DCM(20ml)中的混悬液中。将该混合物加温并将其在室温下搅拌18小时。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物用硅胶色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(20∶80)进行洗脱，得到标题化合物(955mg，54％)。
NMR(DMSO)1.22-1.42(m，9H)，1.95-2.0(m，3H)，2.22-2.38(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.43-3.55(m，1H)，5.0(s，1H)，6.78(s，1H)，7.58(s，1H)，8.12(d，1H)，8.55(dd，1H)；m/z 350[MH]+。
方法63S-N-(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷将S-N-(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法62)(950mg，2.7mmol)和甲醇钠(740mg，13.7mmol)在甲醇(25ml)中的混合物在回流下加热18小时。使该反应混合物冷却，用EtOAc稀释。将该溶液用水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(15∶85)进行洗脱，得到标题化合物(675mg，72％)。
NMR(DMSO)1.22-1.42(m，2H)，1.88-2.0(m，3H)，2.22-2.34(m，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.42-3.53(m，1H)，3.95(s，3H)，4.98(s，1H)，6.67(s，1H)，7.12(dd，1H)，8.14(dd，1H)，8.30(dd，1H)；m/z 346[MH]+。
方法64S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷将2M盐酸(25ml)加入到S-N-(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(方法63)(670mg，2mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2.5天。将该混合物蒸发浓缩，用40％氢氧化钠水溶液将其pH调至7并用DCM进行萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂，得到油状物形式的标题化合物(300mg，65％)。
NMR(DMSO)1.70-1.82(m，3H)，1.98-2.07(m，1H)，2.86-2.91(m，2H)，3.96(s，3H)，4.29-4.38(m，1H)，6.70(s，1H)，7.10(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.28(dd，1H)；m/z 246[MH]+。
方法654-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶将2，4-二氯嘧啶(2.97g，20mmol)、5-氨基-3-乙基-1H-吡唑(2.44g，22mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(3.8ml，22mmol)在无水THF(75ml)中的混合物在60℃下加热18小时。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物用DCM和水的混合物进行研磨。通过过滤收集固体产物，用水和乙醚洗涤，干燥，得到无色结晶固体形式的标题化合物(1.55g，35％)。
NMR(DMSO)1.20(t，3H)，2.60(q，2H)，6.06(s，1H)，7.15(s，1H)，8.10(d，1H)，9.80(s，1H)，11.83(br s，1H)；m/z 224[MH]+。
方法66S-2-[3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷将13％的次氯酸钠水溶液(4.25ml，7.45mmol)缓慢加入到被冷却至0℃的S-N-叔-丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(如Bull.Soc.Chim.Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463所述那样制得的)(1.45g，7.45mmol)和嘧啶-2-醛肟(0.47g，3.82mmol，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii(1972)，10，1422-4)在DCM(15ml)中的混合物中。使该反应混合物加温至环境温度，然后将其搅拌12小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，进行层分离，通过蒸发从有机层中除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(0∶100至极性增加至100∶0)进行洗脱。将产物级分蒸发，得到一种金色的油状物，其在静置时固化成固体(250mgs，20％)。然后，将这种固体溶解于TFA(2ml)中并将其在环境温度下搅拌45分钟。将该反应蒸发至干燥并将残余物溶解于DCM中，将其倾倒到isolute SCX-2离子交换柱上。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。将包含产物的级分蒸发，得到橙色固体形式的标题化合物(125mg，15％)。
NMR(DMSO-d6)1.78(m，3H)，2.14(m，1H)，2.92(t，2H)，4.36(t，1H)，6.82(s，1H)，7.60(t，1H)，8.96(d，2H)；m/z 217[MH]+。
方法673-甲氧基吡嗪-2-醛肟将3-甲氧基吡嗪-2-醛(Tetrahedron(1999)，56(2)，265-273)(2.1g，15mmol)、盐酸羟胺(1.27g，18mmol)、乙醇(20ml)和三乙胺(4.17ml，30mmol)的混合物在60℃下加热90分钟。通过蒸发除去挥发性物质并用硅胶柱色谱对残余物进行纯化，用己烷/EtOAc(100∶0至极性增加至0∶100)进行洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(740mg，32％)。
NMR(DMSO-d6)3.96(s，3H)，8.22(s，2H)，8.23(m，1H)，11.89(s，1H)。
方法68S-2-[3-(2-甲氧基吡嗪-3-基)异唑-5-基]吡咯烷将次氯酸钠(5.23ml 13％的水溶液，9.16mmol)缓慢加入到被冷却至0℃的进行着搅拌的S-N-叔-丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(如Bull.Soc.Chim.Fr 1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463所述那样制得的)(1.07g，5.50mmol)、3-甲氧基吡嗪-2-醛肟(方法67)(0.7g，4.58mmol)在DCM(40ml)中的溶液中。使该反应加温至环境温度，然后将其搅拌12小时。进行层分离，从有机层中除去溶剂并用硅胶柱色谱对残余物进行纯化，用己烷/EtOAc(100∶0至极性增加至0∶100)进行洗脱。在静置时，该进行了纯化的产物固化成固体，将其溶解于TFA(10ml)中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。通过蒸发除去挥发性物质并将残余物溶解于DCM中，将其倾倒到isolute SCX-2离子交换柱上。用甲醇对该柱进行洗脱以洗脱下来任何中性物质，然后用7M甲醇性氨水对产物进行洗脱。通过蒸发除去溶剂，得到褐色油状物形式的标题化合物(260mgs，23％)。
NMR(DMSO-d6)1.78(m，3H)，2.14(m，1H)，2.92(t，2H)，4.01(s，3H)，4.36(dd，1H)，6.78(s，1H)，8.36(s，2H)；m/z 247[M[H]+。
方法692-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟嘧啶将5-氨基-1H-3-乙基吡唑和2，4-二氯-5-氟嘧啶用方法65所述的方法进行处理，得到米白色结晶固体形式的标题化合物(1.89g，78％)。
NMR(DMSO)1.20(t，3H)，2.62(q，2H)，6.35(s，1H)，8.22(d，1H)，10.35(s，1H)，12.25(br s，1H)；m/z 242[MH]+。
方法702-氯-6-甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将碳酸钠(2.15g，20.25mmol)加入到进行着搅拌的2，4-二氯-6-甲基嘧啶(3g，18.4mmol)和3-氨基-1H-5-环丙基吡唑(2.25g，18.4mmol)在无水乙醇(40ml)中的溶液中并将该混合物在40℃下搅拌4天。通过过滤除去不溶性材料，将滤垫用乙醇进行洗涤。通过蒸发从滤液中除去挥发性物质，同时保持浴温低于40℃。将残余物立即用硅胶柱色谱纯化，用甲醇/DCM(0∶100至极性增加至20∶80)进行洗脱，得到白色固体形式的标题产物(1.9g，46％)。
NMR(DMSO)0.65(m，2H)，0.90(m，2H)，2.25(s，3H)，5.90(br s，1H)，7.05(br s，1H)，10.15(br s，1H)，12.10(br s，1H)；m/z 250[MH]+。
方法714-氯-6-(3-羟基丙基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶将2.5％w/v四氧化锇在叔-丁醇(0.47ml)中的溶液加入到进行着强烈搅拌的4-氯-6-(戊-3-烯-1-基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(如实施例34所述那样制得的)在THF(10.5ml)和水(2.8ml)中的溶液中。然后，向其中加入固体高碘酸钠(951mg，4.44mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解于THF(13.5ml)和蒸馏水(5.0ml)中并向其中加入硼氢化钠(59mg，1.59mmol)。将该反应在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，进行层分配和层分离。将乙酸乙酯层用水和饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶急骤色谱纯化，用甲醇/DCM(1.5∶98.5)进行洗脱，得到标题化合物(205mg，36％)。
NMR(DMSO-d6/300MHz)1.67(m，2H)，2.06(m，3H)，2.42(m，3H)，3.35(m，2H)，3.58(m，1H)，3.78(m，1H)，4.4(d，1H)，5.4(d，1)，6.67(s，1H)，6.73(s，1H)，7.47(t，1H)，7.95(m，1H)，8.66(d，1H)；m/z 386[MH]+。
方法722，6-二氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，4，6-三氯嘧啶和3-氨基-5-乙基-1H-吡唑(WO 03/048133的方法6)如方法29所述那样进行处理，得到标题化合物(2.48g，51％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.2(t，3H)，2.6(q，2H)，6.0(s，1H)，7.3(br s，1H)，10.2(br s，1H)，12.0(br s，1H)；m/z 259[MH]+。
方法73S-2-(3-(噻唑-4-基)异唑-5-基)吡咯烷将S-N-叔-丁氧基羰基-2-(3-(噻唑-4-基)异唑-5-基)吡咯烷(方法74)(334mg，1.04mmol如方法42所述那样进行处理，得到黄色固体形式的标题化合物(217mg，94％)。
NMR(DMSO)1.75(m，3H)，2.1(m，1H)，2.9(t，2H)，4.32(t，1H)，6.72(s，1H)，8.29(s，1H)，9.24(s，1H)；m/z 222[MH]+方法74S-N-叔-丁氧基羰基-2-(3-(噻唑-4-基)异唑-5-基)吡咯烷将三乙胺(0.7ml，5.4mmol)在THF(2ml)中的溶液滴加到进行着搅拌的被冷却至0℃的噻唑-4-氯醛肟(方法75)(730mg，4.5mmol)和S-N-叔-丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(如Bull.Soc.Chim.Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463中所述那样制得的)(0.96g，4.95mmol)在THF(20ml)中的溶液中。使该混合物加温至环境温度并将其搅拌18小时。通过蒸发除去溶剂，将残余物在DCM和水之间进行分配并通过过滤除去不溶性材料。进行层分离，从有机层中除去溶剂，用硅胶柱色谱对残余物进行纯化，用己烷/EtOAc(3∶1至极性增加至3∶2)进行洗脱，得到所回收的乙炔(634mg)和白色固体形式的标题化合物(334mg，23％)。
NMR(DMSO)1.25(s，5H)，1.38(s，4H)，1.93(m，3H)，2.26(m，1H)，3.37(m，1H)，3.48(m，1H)，5.0(s，1H)，6.71(br d，1H)，8.32(s，1H)，9.23(s，1H)；m/z 344[M+Na]+方法75噻唑-4-氯醛肟将N-氯琥珀酰亚胺(600mg，4.5mmol)加入到被冷却至0℃的噻唑-4-醛肟(方法76)(579mg，4.5mmol)在DMF(4ml)中的溶液中。将该反应在0℃下搅拌1小时，使之加温至环境温度并将其再搅拌2小时。将该混合物用乙醚和水稀释。将醚层分离出来并用水和盐水对其进行洗涤，通过过滤收集固体产物并将滤液干燥(Na2SO4)，通过蒸发除去溶剂，得到固体产物。将两批固体合并，得到标题化合物粗品(730mg，100％)。
NMR(DMSO)8.12(s，1H)，9.15(s，1H)，12.42(s，1H)；m/z 163[MH]+方法76噻唑-4-醛肟将噻唑-4-醛(Synthesis 1987，998)用方法67所述的方法进行处理，得到标题化合物。
NMR(DMSO)7.93(s，1H)，8.22(s，1H)，9.13(s，1H)，11.28(s，1H)。
方法77S-2-(3-(噻唑-2-基)异唑-5-基)吡咯烷将3M盐酸(26ml)加入到S-N-叔-丁氧基羰基-2-(3-(噻唑-2-基)异唑-5-基)吡咯烷(方法78)(8.32g，26mmol)在甲醇(26ml)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时，然后在60℃下搅拌1小时。通过蒸发除去挥发性物质，将水层用DCM洗涤，用40％氢氧化钠水溶液将其pH调至11-12并用DCM(x6)进行萃取。将萃取物合并，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用甲醇/DCM(5∶95)进行洗脱，得到黄色油状物形式的标题化合物(4.01g，70％)。
NMR(DMSO)1.75(m，3H)，2.10(m，1H)，2.89(t，2H)，4.33(m，1H)，6.78(s，1H)，7.95(d，1H)，8.03(d，1H)；m/z 222[MH]+。
方法78S-N-叔-丁氧基羰基-2-(3-(噻唑-2-基)异唑-5-基)吡咯烷将N-氯琥珀酰亚胺(10.6g，80mmol)分批加入到被冷却至-5℃的噻唑-2-醛肟(方法2)(10.35g，80mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。将该反应在-5℃下搅拌1小时，然后在3小时内使其缓慢加温至环境温度。将该混合物用乙醚、EtOAc和水稀释。通过过滤收集固体产物。将有机层分离出来，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂，将浴温维持在环境温度，得到固体产物。将两批固体合并，将其直接溶解于THF(200ml)中并将该溶液滴加到被冷却至0℃的S-N-叔-丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(如Bull.Soc.Chim.Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463中所述那样制备的)(31g，160mmol)和三乙胺(13.4ml，96mmol)在THF(200ml)中的溶液中，使该混合物缓慢加温至环境温度并将其搅拌18小时。通过蒸发除去溶剂，向残余物中加入水并将该混合物用DCM进行萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(1∶4至极性增加至1∶1)首先洗脱下来所回收的起始的乙炔，然后洗脱下来橙色油状物形式的标题化合物(8.32g，32％)。
NMR(DMSO)1.22 and 1.38(2x br s，9H)，1.85(m，3H)，2.15(br m，1H)，3.37(m，1H)，3.50(m，1H)，5.00(br m，1H)，6.78 and 6.83(2x br s，1H)，7.97(d，1H)，8.05(d，1H)；m/z 266[MH-C4H9]+。
方法796-乙基-2-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，4-二氯-6-乙基-嘧啶(J.Am.Chem.Soc.1936，58，78)(1.33g7.53mmol)在乙醇(50ml)中进行搅拌并向其中加入5-乙基-1H-3-氨基-吡唑(WO 03/048133的方法6)(0.836g，7.53mmol)，然后加入碳酸钠(1.25g)并将该混合物在40℃下搅拌4天，然后在55℃下搅拌一整夜。通过过滤除去不溶性无机物并通过蒸发从滤液中除去溶剂。向其中加入水(100ml)并将该混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。将萃取物合并，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷/EtOAc(100∶0至极性增加至0∶100)进行洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(210mg，11％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.20(m，6H)，2.50-2.70(m，4H)，6.05(s，1H)，7.05(br s，1H)，9.70(br s，1H)，11.85(br s，1H)；m/z 252[MH]+。
方法806-乙基-2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与方法79中所述方法相似的方法对2，4-二氯-6-乙基-嘧啶(J.Am.Chem.Soc.1936，58，78)和5-环丙基-1H-3-氨基-吡唑(WO 03/048133的方法7)进行处理，得到黄色粉末形式的标题化合物(464mg，32％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.65(m，2H)，0.90(m，2H)，1.15(t，3H)，1.90(m，1H)，2.55(q，2H)，5.95(br s，1H)，7.05(br s，1H)，9.70(br s，1H)；m/z 264[MH]+。
方法816-环丙基-2-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与方法79所述方法相似的方法对2，4-二氯-6-环丙基嘧啶(Chem.Abs.1969，71，61412y)和5-环丙基-1H-3-氨基-吡唑(WO 03/048133的方法7)进行处理，得到粉红色固体形式的标题化合物(200mg，23％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.85(m，2H)，0.95(m，6H)，1.90(m，2H)，5.90(s，1H)，7.05(br s，1H)，9.60(br s，1H)，11.90(br s，1H)；m/z 276[MH]+。
方法82
6-环丙基-2-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与实施例79所述方法相似的方法对2，4-二氯-6-环丙基嘧啶(Chem.Abs.1969，71，61412y)和5-乙基-1H-3-氨基-吡唑(W0 03/048133的方法6)进行处理，得到粉红色固体形式的标题化合物(200mg，23％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)0.95(m，4H)，1.20(t，3H)，1.90(m，1H)，2.60(q，2H)，5.65(s，1H)，6.05(br s，1H)，7.05(br s，1H)，9.60(br s，1H)，11.85(br s，1H)；m/z 264[MH]+。
方法832-氯-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶用与方法56所述方法相似的方法对2，4-二氯-6-甲基嘧啶和5-氨基-3-乙基-1H-吡唑(WO 03/048 133的方法6)进行处理，得到标题化合物(450mg，42％)。
NMR(DMSO-d6，在100℃下)1.20(t，3H)，2.25(s，1H)，3.60(q，2H)，6.05(s，1H)，7.00(br s，1H)，9.70(br s，1H)，11.85(br s，1H)；m/z 238[MH]+。
方法844-羟基-4-巯基-6-(3-甲氧基丙基)嘧啶将6-甲氧基-3-氧代己酸甲酯(5.33g，30.6mmol)在乙醇(20ml)中的溶液加入到在80℃下被加热的硫脲(3.29g，43.3mmol)和乙醇钠在乙醇(22.4ml 21％wt/wt的溶液)中的混合物中并将该混合物在75℃下搅拌18小时。通过蒸发除去挥发性物质，将残余物溶解于水中并用2M盐酸将该溶液的pH调至3。将该混合物在冰上冷却并通过过滤收集沉淀出来的固体，干燥，得到标题化合物(2.52g，43％)。
NMR(DMSO)1.78(q，2H)，2.39(t，2H)，3.22(s，3H)，3.28(q，2H)，5.64(s，1H)；m/z 201[MH]+。
方法852，4-二羟基-6-(3-甲氧基丙基)嘧啶将4-羟基-4-巯基-6-(3-甲氧基丙基)嘧啶(方法84)(3.9g，19.5mmol)和氯醋酸(1.89g，19.9mmol)在水(20ml)中的混悬液在120℃下加热24小时。使该混合物冷却，用氢氧化钠溶液将其pH调至7并用EtOAc对其进行萃取。将萃取物合并，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂，得到固体形式的标题化合物(1.9g，55％)。
NMR(DMSO)1.78(q，2H)，2.31(t，2H)，3.21(s，3H)，3.30(q，2H)，5.29(s，1H)；m/z 185[MH]+。
方法862，4-二氯-6-(3-甲氧基丙基)嘧啶将2，4-二羟基-6-(3-甲氧基丙基)嘧啶(方法85)(1.9g 10.2mmol)和N，N-二甲基苯胺(2ml)在磷酰氯(20ml)中的溶液在90℃下加热30分钟。使该混合物冷却，向其中加入冰水并用EtOAc对该混合物进行萃取。将萃取物合并，用2M盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)并通过蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷/EtOAc(50∶50)进行洗脱，得到标题化合物(1.5g，68％)。
NMR(DMSO)1.88(q，2H)，2.78(t，2H)，3.21(s，3H)，3.32(t，2H)，7.72(s，1H)；m/z 221[MH]+。
方法872-氯-6-(3-甲氧基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2，4-二氯-6-(3-甲氧基丙基)嘧啶(方法86)和3-氨基-1H-5-甲基吡唑如方法70所述那样进行处理，得到标题化合物(200mg，32％)。
NMR(DMSO)1.88(q，2H)，2.20(s，3H)，2.59(t，2H)，3.21(s，3H)，3.32(t，2H)，3.38(t，2H)，6.05(s，1H)，7.04，(s，1H)，9.65(s，1H)，11.80(s，1H)；m/z 282[MH]+。
药理学分析用于探测对Igf-1r激酶活性和下游信号传导的抑制作用和对胰岛素受体激酶以及Egfr信号传导的选择性的方法所用的缩写PBS(PBS/T)是磷酸盐缓冲的盐水，pH7.4(具有0.05％的吐温20)HEPES是N-[2-羟基乙基]哌嗪-N′-[2-乙烷磺酸]DTT是二硫苏糖醇TMB是四甲基联苯胺DMSO是二甲基亚砜BSA是牛血清白蛋白ATP是三磷酸腺苷DMEM是达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(Dulbecco’s modifiedEagle’s Medium)
FBS/FCS是胎牛/小牛血清HBSS是Hanks平衡的盐溶液HRP是辣根过氧化物酶SDS是十二烷基硫酸钠IGF-I(IGF-1R)是胰岛素样生长因子-I(IGF-1受体)EGF是表皮生长因子IGF-1R激酶试验a)蛋白克隆，表达和纯化构造编码包含谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、凝血酶裂解部位和IGF-1R细胞内结构域(氨基酸930-1367)并且随后被称为GST-IGFR的融合蛋白的DNA分子并用标准分子生物学技术(Molecular Cloning-A LaboratoryManual，第二版，1989；Sambrook，Fritsch and Maniatis；Cold SpringHarbour Laboratory Press)将其克隆到pFastBac1(Life Technologies Ltd，UK)中。
按照制造商的方案来制造重组病毒。
简单地说，将包含GST-IGFR的pFastBac-1载体转化到包含杆状病毒基因组(杆粒DNA)的E.coli DH10Bac细胞中并通过细胞中的转座事件，将包含庆大霉素耐受基因和包括杆状病毒多角体蛋白启动子的GST-IGFR表达盒(expression cassette)的pFastBac载体的区域直接转座到杆粒DNA中。通过对庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal进行选择，所得到的白色菌落应包含编码GST-IGFR的重组杆粒DNA。从一些BH10Bac白色菌落的小规模培养物中提取杆粒DNA并用CellFECTIN试剂(Life Technologies Ltd，UK)按照制造商的指导将其转染到在包含10％血清的TC100培养基(Life Technologies Ltd，UK)中进行生长的Spodoptera frugiperda Sf21细胞中。通过在转染后72小时收集细胞培养基来收获病毒颗粒。用0.5ml培养基来感染100ml包含浓度为1×107个细胞/ml的Sf21s的混悬培养物。在感染48小时后收获细胞培养基并用标准噬菌斑测定操作来测定病毒滴度。用病毒储备物以3的感染复数(MOI)来感染Sf9和“High 5”细胞以确定重组GST-IGFR的表达。
通过使用谷胱甘肽-琼脂糖的亲合色谱法，然后用谷胱甘肽洗脱来对GST-IGFR蛋白进行纯化。简单地说，将细胞在50mM HEPES pH7.5(Sigma，H3375)、200mM NaCl(Sigma，S7653)、完全蛋白酶抑制剂混合物(Complete Protease Inhibitor cocktail)(Roche，1 873 580)和1mMDTT(Sigma，D9779)——在下文被称为溶解缓冲液——中溶解。将被澄清的溶胞产物上清液负载到用谷胱甘肽琼脂糖填充的色谱柱上(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.)。用溶解缓冲液将污染物从基质上洗涤下来直至280nm下的UV吸收回归至基准。用包含20mM还原谷胱甘肽(Sigma，D2804)的溶解缓冲液进行洗脱并汇集包含GST融合蛋白的级分，将其透析到包含50mM HEPES，pH 7.5、200mM NaCl、10％甘油(v/v)、3mM还原谷胱甘肽和1mM DTT的包含甘油的缓冲液中。
b)激酶活性试验该进行了纯化的酶的活性是通过合成的聚GluAlaTyr(EAY)6∶3∶1肽(Sigma-Aldrich Company Ltd，UK，P3899)的磷酸化用ELISA检测系统在96-孔格式板中进行测量的。
b.i)所用的试剂储备液200mM HEPES，pH 7.4被储存在4℃下 (Sigma，H3375)1M DTT 被储存在-20℃下(Sigma，D9779)100mM Na3VO4被储存在4℃下 (Sigma，S6508)1M MnCl2被储存在4℃下 (Sigma，M3634)1mM ATP被储存在-20℃下(Sigma，A3377)Neat Triton X-100 被储存在室温下 (Sigma，T9284)10mg/ml BSA被储存在4℃下 (Sigma，A7888)酶溶液GST-IGF-1R融合蛋白，75ng/ml，位于100mM HEPES，pH 7.4，5mMDTT，0.25mM Na3VO4，0.25％Triton X-100，0.25mg/ml BSA中，新制备的。
辅助因子溶液100mM HEPES，pH 7.4，60mM MnCl2，5mM ATP。
聚EAY底物Sigma底物聚(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(P3899)。在PBS中被制备至最高1mg/ml并被储存在-20℃下。
试验板Nunc Maxisorp 96孔免疫板(immunoplates)(Life Technologies Ltd，UK)。
抗体抗-磷酸酪氨酸抗体，单克隆的，得自Upstate Biotechnology Inc.，NY，USA(UBI 05-321)。每个试验板中用11ml PBS/T+0.5％BSA稀释3μl。绵羊-抗-小鼠IgG HRP-缀合的二抗得自Amersham Pharmacia Biotech UKLtd.(NXA931)。每个试验板将20μl储备液稀释至11ml PBS/T+0.5％BSA。
TMB溶液在黑暗中在室温下将1mg TMB片(Sigma T5525)溶解于1mlDMSO(Sigma，D8779)中1小时。将这种溶液加入到9ml新制备的50mM磷酸盐-枸橼酸盐缓冲液pH 5.0+0.03％过硼酸钠[每100ml蒸馏水1枚缓冲胶囊(Sigma P4922)]中。
终止溶液为1M H2SO4(Fisher Scientific UK.Cat.No.S/9200/PB08)。
试验化合物溶解于DMSO中至10mM，然后用蒸馏水稀释，在试验孔中，在1-2％的DMSO中，得到200至0.0026μM的终浓度范围。
b.ii)试验方案用PBS将聚EAY底物稀释至1μg/ml，然后将其以每孔100μl的数量分配到96-孔板中。将该板密封并将其在4℃下培养一整夜。弃去过量的聚EAY溶液并对该板进行洗涤(2x PBS/T；每孔250μl PBS)，在洗涤之间吸干(blotting dry)。然后，再次对该板进行洗涤(1×50mM HEPES，pH 7.4；每孔250μl)和吸干(这一点是很重要的以除去背景磷酸盐水平)。将10μl试验化合物溶液与40μl激酶溶液一起加入到各孔中。然后，向各孔中加入50μl辅助因子溶液并将该板在室温下培养60分钟。
将该板排空(即弃去其内含物)并用PBS/T洗涤两次(每孔250μl)，在各次洗涤之间吸干。向每孔中加入100μl稀释的抗-磷酸酪氨酸抗体并将该板在室温下培养60分钟。
再次将该板排空并用PBS/T洗涤两次(每孔250ul)，在各次洗涤之间吸干。向每孔中加入100μl稀释的绵羊-抗-小鼠IgG抗体并将该板在室温下放置60分钟。弃去内含物并将该板用PBS/T(每孔250μl)洗涤两次，在各次之间吸干。每孔加入100μl TMB并将该板在室温下培养5-10分钟(这些溶液在存在辣根过氧化物酶的情况下变蓝)。
每孔用50μl H2SO4来终止反应(将该蓝色的溶液变为黄色)和在450nm下在Versamax板式读数器(Molecular Devices Corporation，CA，USA)或相似条件下对该板进行读数。
发现实施例的化合物在上面的试验中具有低于100μM的IC50。
c)对IGF-刺激的细胞增生的抑制作用Lammers等人已经对过度表达人IGF-1受体的鼠科动物成纤维细胞(NIH3T3)的构建进行了描述(EMBO J，8，1369-1375，1989)。这些细胞对IGF-I表现出增生响应，可以用混入到新合成DNA中的BrdU来对其进行测量。用在下面的试验中对IGF-刺激的增生的抑制作用来确定化合物效力c.i)所用的试剂细胞增生ELISA，BrdU(colorimetric)[Boehringer Mannheim(Diagnostics and Biochemicals)Ltd，UK.Cat no.1 647 229]。DMEM，FCS，谷酰胺，HBSS(都得自Life Technologies Ltd.，UK)。去掉了炭/葡聚糖的FBS(HyClone SH30068.02，Perbio Science UK Ltd)。BSA(Sigma，A7888)。
人重组IGF-1 Animal/media级(GroPep Limited ABN 78 008 176298，Australia.Cat No.IU 100)。
IGF的制备和储存将100μg冷冻干燥的IGF在100ul 10mM HCl中重构。
加入400μl位于PBS中的1mg/ml BSA25μl等分试样@200μg/ml IGF-1被储存在-20℃下。
对于试验而言10μl储备IGF+12.5ml生长介质，得到8×160ng/ml的储备物。
完全生长培养基DMEM，10％FCS，2mM谷酰胺。
饥饿培养基DMEM，1％去除了炭/葡聚糖的FCS，2mM谷酰胺.
试验化合物首先将化合物溶解于DMSO中至10mM，然后用DMEM+1％FCS+谷酰胺稀释，得到每个测试孔100至0.0.45μM的浓度，其中其DMSO的终浓度为1-0.00045％。
c.ii)试验方案第1天收获指数生长的NIH3T3/IGFR细胞并在完全生长培养基中以每孔1.2×104个细胞的数量以100μl的体积接种到平底96孔组织培养级板(Costar 3525)中。
第2天用多通道移液管从各孔中小心地除去生长培养基。用200μl HBSS将这些孔仔细清洗三次。向各孔中加入100μl饥饿培养基并将板再培养24小时。
第3天将50μl 4X试验化合物浓缩物加入到适宜的孔中。在加入IGF前将这些细胞单独用化合物培养30分钟。对于用IGF处理的细胞而言，加入适宜体积(即25μl)的饥饿培养基从而使得每孔的终体积高至200μl，然后以160ng/ml加入25μl IGF-1(从而得到20ng/ml的终浓度)。未用IGF刺激的对照细胞也加入适宜体积(即50μl)的饥饿培养基以使得各孔的终体积高至200μl。将该板再培养20小时。
第4天用BrdU Cell Proliferation Elisa根据制造商的方案对混入到细胞中的BrdU(在4小时的混入期后)进行评估。
发现实施例的化合物在上面的试验中具有低于50μM的IC50。
d)作用机理分析通过测量IGF-IR、Akt和MAPK(ERK1和2)响应于MCF-7细胞(ATCC No.HTB-22)的IGF-I刺激而产生的磷酸化的改变来测定对IGF-IR介导的信号转导的抑制作用。在相同细胞系中用对响应于EFG的MAPK磷酸化的影响来测量选择性。
d.i)所用试剂RPMI 1640培养基，不含酚红的RPMI 1640培养基、FCS、谷酰胺(都得自Life Technologies Ltd.，UK)。
去掉了炭/葡聚糖的FBS(HyClone SH30068.02，Perbio Science UKLtd)。
SDS(Sigma，L4390)。
2-巯基乙醇(Sigma，M6250)。
溴酚蓝(Sigma，B5525)。
丽春红S(Sigma，P3504)。
Tris碱(TRIZMATMbase，Sigma，T1503)。
甘氨酸(Sigma，G7403)。
甲醇(Fisher Scientific UK.Cat.No.M/3950/21)。
奶粉粉末(Dried milk powder)(MarvelTM，Premier Brands UK Ltd.)。
人重组IGF-1 Animal/media级(GroPep Limited ABN 78 008 176298，Australia.Cat No.IU 100)。
人重组EGF(Promega Corporation，WI，USA.Cat.No.G5021)。
完全生长培养基RPMI 1640，10％FCS，2mM谷酰胺饥饿培养基不含酚红的RPMI1640培养基、1％去掉了炭/葡聚糖的FCS、2mM谷酰胺。
试验化合物首先将化合物溶解于DMSO中至10mM，然后用不含酚红的RPMI1640培养基+1％FCS+2mM谷酰胺稀释至每试验孔100至0.0.45μM的范围，其中DMSO的终浓度为1-0.00045％。
Western转移缓冲液50mM Tris碱，40mM甘氨酸，0.04％SDS，20％甲醇.
Laemmli缓冲液x2100mM Tris-HCl pH6.8，20％甘油，4％SDS.
样品缓冲液x4200mM 2-巯基乙醇，蒸馏水中的2％溴酚蓝。
一抗兔抗人IGF-1Rβ.(Santa Cruz Biotechnology Inc.，USA，Cat.Nosc-713)兔抗-胰岛素/IGF-1R[pYpY1162/1163]Dual Phosphospecific(BioSourceInternational Inc，CA，USA.Cat No.44-8041)。
小鼠抗-PKBα/Akt(Transduction Laboratories，KY，USA.Cat.No.P67220)兔抗-Phospho-Akt(Ser473)(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.Cat.No.#9271)。
兔抗-p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.Cat.No.#9102)。
兔抗-Phospho p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.Cat.No.#9101)。
小鼠抗-肌动蛋白克隆AC-40(Sigma-Aldrich Company Ltd，UK，A4700)。
抗体稀释物
二抗山羊抗-兔，HRP连接的(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.Cat.No.#7074)。
绵羊-抗-小鼠IgG HRP-缀合的(Amersham Pharmacia Biotech UKLtd.Cat.No.NXA931)。
在PBST+5％牛奶中将抗-兔稀释至1∶2000。
在PBST+5％牛奶中将抗-小鼠稀释至1∶5000。
d.ii)试验方案细胞处理将MCF-7细胞以1×105个细胞/孔的数量在1ml完全生长培养基中涂布到24孔板中。将该板培养24小时以使细胞沉淀。除去培养基并将该板用PBS(2ml/孔)轻轻洗涤3次。向各孔中加入1ml饥饿培养基并将该板培养24小时以使这些细胞血清饥饿。
然后，向其中加入25μl各化合物稀释物并将这些细胞和化合物在37℃下培养30分钟。在化合物培养30分钟后，根据适宜的情况向各孔中加入25μl IGF(对于20ng/ml的终浓度而言)或EGF(对于0.1ng/ml的终浓度而言)并将这些细胞与IGF或EGF在37℃下培养5分钟。除去该培养基(用移液管除去)，然后加入100μl 2x Laemmli缓冲液。在对细胞进行收获前一直将该板储存在4℃下。(在向这些细胞中加入Laemmli缓冲液后应在2小时内进行收获。)为了对细胞进行收获，用移液管重复拖曳并排除Laemmli缓冲液/细胞混合物和将其转移到1.5ml Eppendorf管中。将所收获的细胞溶胞产物保存在-20℃下直至需要时。可以用DC蛋白试验试剂盒(Bio-RadLaboratories，USA，根据制造商的指导)来测定各溶胞产物的蛋白浓度。
蛋白印迹技术用4x样品缓冲液来制备细胞样品，用21号针注射并将其煮沸5分钟。以等体积和分子量梯度将样品负载到4-12％Bis-Tris凝胶(Invitro gen BV，The Netherlands)上并将该凝胶在Xcell SureLockTMMini-Cell装置(Invitrogen)上用所提供的溶液和根据制造商的指导进行运行。用Western用转移缓冲液，将该凝胶印迹到位于Xcell SureLockTMMini-Cell装置中的Hybond C ExtraTM膜(Amersham Pharmacia BiotechUK Ltd.)上在30伏特下1小时。将该进行了印迹的膜用0.1％丽春红S染色以使得被转移的蛋白可见，然后将其水平切成用于根据分子量标准进行的多种抗体培养的条状物。分别用这些独立的条来探测IGF-1R、Akt、MAPK和肌动蛋白对照。
将这些膜在PBST+5％牛奶溶液中在室温下封闭1小时。然后，将这些膜放到位于4孔板中的3ml一抗溶液中并将这些板在4℃下培养一整夜。将这些膜在5ml PBST中洗涤，洗涤3次，每次洗涤5分钟。制备HRP-轭合的二抗溶液并向每个膜中加入5ml。将这些膜在搅拌的同时在室温下培养1小时。将这些膜在5ml PBST中洗涤，洗涤3次，每次洗涤5分钟。制备ECL溶液(SuperSignal ECL，Pierce，Perbio Science UKLtd)并与膜一起培养1分钟(根据制造商的指导进行培养)，然后使其与光敏膜接触和显影。
发现所说实施例的化合物在上面的试验中具有低于20μM的IC50。
例如，下表说明了本发明典型化合物的活性。该表的第2列显示得自针对IGF-刺激的过度表达人IGF-1受体的鼠科动物成纤维细胞(NIH3T3)抑制作用的上述试验(c)的IC50数据
权利要求
1.式(I)的化合物 或其可药用的盐，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢、羟基或卤素、或(C 1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的4-、5-或6-员单环杂环和R3c表示氢或(C1-C6)烷基，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，或R3表示2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、其中R3a和R3c的定义如上所述的烷酰基氨基-N(R3c)C(O)R3a、或可任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种都可任选地被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基所取代；-NQ1表示包含一个氮杂原子并任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的N-连接的5-至6-员饱和单环；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环被Q3取代并任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9的另外的取代基所取代，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2；并且其中任何饱和单环任选地带有1或2个氧代或硫代取代基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被一个或多个独立地选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基氨基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a基，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，和R3b表示包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-员饱和单环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷酰基氨基或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代；-NQ1表示包含一个氮杂原子并任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的N-连接的5-至6-员饱和单环；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环被Q3取代并任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9的取代基所取代，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2。
3.如权利要求1所述的化合物1，其中R1表示三氟甲基、或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各基团可任选地被卤素或(C1-C6)烷氧基所取代；R2表示氢、卤素或三氟甲基；R3表示氢或(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基或-S(O)mR3a基，各基团可任选地被至少一个选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的4-至7-员饱和单环的取代基所取代，其中R3a表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2；-NQ1表示包含一个氮杂原子并任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的N-连接的5-至6-员饱和单环；Q2表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环被Q3取代并任选地在任何可获得的环原子上被一个或多个可以相同或不同的选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被至少一个选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9的另外的取代基所取代，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R4和R5、或R6和R7、或R8和R9可各自独立地形成饱和杂环并且p是0、1或2；Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环，并且其中Q3任选地被至少一个选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(其各自可任选地被至少一个选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基所取代)、卤素、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15的取代基所取代，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或当和其与之相连的氮原子连接到一起时，R10和R11、或R12和R13、或R14和R15可各自独立地形成饱和杂环并且n是0、1或2。
4.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R1表示(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基。
5.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R2表示氢或卤素。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R2表示卤素。
7.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R3表示氢、羟基或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基，其中R3a表示(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和的4-、5-或6-员单环杂环和R3c表示氢或(C1-C6)烷基，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，或R3表示2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基，R3中的各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、其中R3a和R3c的定义如权利要求1所述的烷酰基氨基-N(R3c)C(O)R3a，或可任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-员饱和单环的取代基所取代，这些取代基中的任何一种都可任选地被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基所取代，并且其中任何饱和单环任选地带有1或2个氧代或硫代取代基。
8.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R3表示氢或卤素、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a基，其中R3a和R3b的定义如权利要求1所述，或R3表示包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-员饱和单环杂环，各环或基团可任选地被一个或多个如权利要求1所定义的取代基所取代。
9.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R3表示氢或(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C3-C5)环烷基，或R3表示包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5-至6-员饱和单环杂环，各基团或环可任选地被一个或多个独立地选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基所取代。
10.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R3表示氢。
11.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中NQ1表示包含一个氮杂原子并任选地包含至少一个可以相同或不同的选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的5-至6-员饱和单环。
12.如权利要求11所述的化合物，其中NQ1是吡咯烷基或哌啶基。
13.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中Q2表示包含一个或两个可以相同或不同的选自氮和氧的环杂原子的5-至6-员杂芳族环，该环可以被Q3取代并可任选地被至少一个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素和(C3-C8)环烷基的取代基所取代。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所说的杂芳族环选自异唑基和四唑基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中所说的杂芳族环是异唑基。
16.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中Q3表示(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或任选地被取代的任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至6-员单环。
17.如权利要求16所述的化合物，其中Q3表示(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基或任选地被取代的包含一个或两个可以相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员不饱和单环。
18.如权利要求16或17所述的化合物，其中Q3表示任选地被取代的包含一个或两个可以相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员不饱和单环。
19.如权利要求18所述的化合物，其中Q3表示噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；R2表示卤素；R3表示氢；-NQ1表示包含一个氮杂原子并任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的5或6员饱和单环；Q2表示被取代的包含一个或两个可以相同或不同的选自氮和氧的环杂原子的5-至6-员杂芳族环；和Q3表示(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基或任选地被取代的包含一个或两个可以相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-员不饱和单环。
21.如权利要求20所述的化合物，其中-NQ1表示吡咯烷基或哌啶基；Q2表示异唑基或四唑基；和Q3表示甲基、环丙基、噻唑基、四氢呋喃基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基。
22.如权利要求20或21所述的化合物，其中-NQ1表示吡咯烷基；Q2表示异唑基；和Q3表示噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基。
23.如权利要求20或21所述的化合物，其中-NQ1表示吡咯烷基或哌啶基；Q2表示异唑基；和Q3表示甲基、环丙基、噻唑基或吡啶基。
24.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自下面的一种或多种5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-甲基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-叔-丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-甲基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-环丙基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-甲基异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；2-[2-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；2-[2-(3-环丙基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-6-甲氧基甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-(2-(3-(吡啶-2-基)异唑-5-基)哌啶-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-2-[2-(3-{四氢呋喃-3-基}异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-(3-{四氢呋喃-3-基}异唑-5-基]吡咯烷-1-基]-嘧啶；6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；5-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]哌啶-1-基}嘧啶；5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-甲基异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-(3-甲基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶；6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-(3-甲氧基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(戊-3-烯-1-基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基嘧啶；4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-三氟甲基嘧啶；S-6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-(3-吡咯烷-1-基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-甲氧基羰基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-(吡咯烷-1-基羰基)嘧啶；6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基))异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；5-氯-4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基氨基)-2-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶；6-N-乙基哌嗪基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-N-甲基哌嗪基(piperazyl)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-(3-(N，N-二甲基氨基)丙炔-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(2-(3-(吡啶-2-基)异唑-5-基)吡咯烷-1-基)嘧啶；6-甲基氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-(3-吡啶-2-基异唑-5-基)吡咯烷-1-基]嘧啶；6-(2-甲氧基乙基)氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(N-甲基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-吗啉代羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(N-羟基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-氨基甲酰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-甲氧基羰基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-{N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-((2R)-2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基羰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-{N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基}-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(N-环丙基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(N-环戊基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(N-甲基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(N-氨基氨基甲酰基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-[N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基]-2-{243-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(5-甲基-[1，3，4]-二唑-2-基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-羟基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(吗啉代甲基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(甲基氨基甲基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(吡咯烷-1-基甲基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-氨基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-羟基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-乙氧基甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-5-氯-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-6-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶；S-6-甲基氨基-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；6-吡咯烷-1-基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-碘-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-E-6-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-乙烯基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-E-6-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-氨基丙-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-E-6-[3-氨基丙-1-烯-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-甲基氨基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-甲氧基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-羟基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[2-(乙氧基羰基)乙基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-E-6-[2-(甲氧基羰基)乙烯-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-乙炔基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；6-甲氧基甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲氧基甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-氨基丙-1-炔-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；6-(N-叔-丁氧基羰基)氨基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(4-氨基哌啶-1-基)2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(4-(N-叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-哌嗪-1-基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(1-甲酰基-哌嗪-4-基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-哌嗪-1-基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(4-异丙基哌嗪-1基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(4-四氢吡喃基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-吗啉代-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-(2-甲氧基乙基)氨基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[(N-2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-((2R)-2-羟基丙-1-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-[N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-二甲基氨基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-甲基氨基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；S-6-氯-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-吗啉代(Mopholino)-2-{2-[3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6-(2-羟基乙氧基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-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；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-吗啉代丙-1-基氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-甲氧基丙-1-基氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[3-(甲硫基)丙-1-基氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-乙氧基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-羟基-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-[(2R)-2-羟基丙-1-基氧基]-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲氧基-2-[2-{3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-4-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-甲氧基乙基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基氨基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(4-甲基哌嗪-1基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(噻唑-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-[3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲氧基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-乙基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基氨基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-乙基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-环丙基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-环丙基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(嘧啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；和S-6-(3-甲氧基丙基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；以及其可药用的盐。
25.一种包含如权利要求1至24中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐和可药用的助剂、稀释剂或载体的药物组合物。
26.一种制备如权利要求25所述的药物组合物的方法，其包括将如权利要求1至24中任意一项所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐与可药用的助剂、稀释剂或载体混合。
27.用于治疗的如权利要求1至24中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐。
28.用于调控人或动物体内的胰岛素样生长因子1受体活性的如权利要求1至24中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐。
29.如权利要求1至24中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
30.如权利要求1至24中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于调控胰岛素样生长因子1受体活性的药物中的应用。
31.一种治疗癌症的方法，其包括给患者施用治疗有效量如权利要求1至24中任意一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐。
32.一种制备如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐的方法，其包括(i)将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应， 其中L1表示离去基团(例如卤素或磺酰氧基如甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)和R1，R2和R3的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来， 其中Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来；或者(ii)将式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行反应， 其中L2表示离去基团(例如卤素或磺酰氧基如甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)和R2、R3、Q1和Q2的定义如式(I)中所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来， 其中R1的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来；或者(iii)将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物进行反应， 其中Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来， 其中X表示氧原子和q是1或X表示氮原子和q是2，R21独立地表示(C1-C6)烷基和R2和R3的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来；或者(iv)将式(VIII)的化合物与肼进行反应， 其中R1，R2，R3，NQ1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来；或者(v)对于其中R3是(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或其中m是0和R3a和R3b的定义如上所述(和基团R3任选地被至少一个上面所定义的基团所取代)的-S(O)mR3a基的式(I)的化合物而言，将式(IX)的化合物与式H-Xa的化合物进行反应，其中Xa选自OR22、NH2、NHR22、N(R22)2、NH2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)烷基]R3b和SR3a，其中R22是任选地被取代的(C1-C6)烷基和R3a和R3b各自的定义如上所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来， 其中L3表示离去基团(例如卤素或磺酰氧基如甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)和R1、R2、Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来；或者(vi)对于其中R3是任选地被取代的包含至少一个环氮并任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的另外的杂原子的5-或6-员饱和单环杂环的式(I)的化合物而言，将式(IX)的化合物与式(Xb)的化合物进行反应， 其中Q4是除上述氮原子外还任选地包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-员饱和单环杂环，该环任选地被至少一个上面所定义的基团所取代，或者具有任选地被取代的2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷基；或者(vii)对于其中R3是(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，并且R3任选地被至少一个上面所定义的基团所取代的式(I)的化合物而言，将式(IX)的化合物与式(Xc)或式(Xc’)的化合物进行反应，H-C≡C-R23(Xc) 其中R23选自氢和任选地被取代的(1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；或者(viii)对于其中R3通过碳原子被连接到嘧啶环上的式(I)的化合物而言，将式(IX)的化合物与其中R3适宜地选自上面所定义的R3基团和M是含金属的基团，如ZnBr、B(OH)2、CuCN或SnBu3的式M-R3的化合物进行反应；(ix)对于其中R3是(C1-C6)烷氧基羰基(和R3任选地被至少一个上面所定义的基团所取代)的式(I)的化合物而言，将式(X)的化合物与其中(C1-C6)烷基任选地被至少一个上面所定义的基团所取代并且如果需要的话将任何官能团保护起来的式H-O-(C1-C6)烷基的化合物进行反应， 其中R1、R2、Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来；或者(x)对于其中R3是包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员杂芳族环(和R3任选地被至少一个上面所定义的基团所取代)的式(I)的化合物而言，用适宜的起始材料和适宜的脱水剂进行内部缩合反应。例如，对于其中R3是1，3，4-二唑基的式(I)的化合物而言，将式(XI)的化合物与适宜的脱水剂，如氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵进行反应， 其中Z表示任何适宜的上面所定义的R3的取代基和R1、R2、Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来；或者(xi)对于其中R3是被至少一个上面所定义的基团所取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基的式(I)的化合物而言，将式(XII)的化合物与上面所定义的式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)或M-R3的化合物进行反应， 其中L3表示上面所定义的离去基团，W表示任选地被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基和R1、R2、Q1和Q2的定义如式(I)所述，只是如果需要的话将任何官能团保护起来；和任选地在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)或(xi)后进行一种或多种下面的步骤·将所得的化合物转化成另一种本发明的化合物形成所说化合物可药用的盐。
全文摘要
用于调控温血动物如人体内的胰岛素样生长因子1受体活性的式(I)的化合物，其中取代基的定义如正文中所述。
文档编号C07F7/10GK1894243SQ200480037801
公开日2007年1月10日 申请日期2004年10月11日 优先权日2003年10月17日
发明者T·诺瓦克, A·P·托马斯 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司