专利名称：：制备s-(-)-氨氯地平的方法制备s-(-)-氨氯地平的方法发明领域本发明涉及一个以四氢呋喃为溶剂，以D-酒石酸为拆分剂，拆分消旋氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平的经济有效的方法。发明背景消旋氨氯地平及其盐是长效钙离子通道阻断剂，可用于治疗心绞痛、高血压及充血性心力衰竭。氨氯地平分子结构中有一个手性碳，消旋氨氯地平由数量相等的两个对映体即S-(-)-氨氯地平及R-(+)-氨氯地平组成。ArrowsmithJ.Med.Che扱(1986)29，1696-1702研究说明消旋氨氯地平的钙离子通道阻断作用主要由S-(-)-氨氯地平产生，Ymmg.J.W，W093/10779专利表明单独使用S-(-)-氨氯地平治疗心绞痛、高血压可以减少由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用。目前，S-(-)-氨氯地平的制备主要是采用拆分消旋氨氯地平的方法。例如辉瑞专利W095/25722和S印racor专利W003/035623,两者均釆用D或L-酒石酸为拆分剂，前者采用二甲基亚砜为溶剂，后者采用中N，N—二甲基乙酰胺为溶剂，两方法产率及对映体纯度很高。但两者采用溶剂沸点都高，N，N—二甲基乙酰胺的沸点164-166°C,二甲基亚砜的沸点189'C，都不易回收，大规模生产S-(-)-氨氯地平，易造成环境污染。N，N—二甲基乙酰胺属二类溶剂，毒性较大。本发明采用四氢呋喃为溶剂，其沸点66i:，沸点低，易回收，环境污染小，适合大规模生产S-(-)-氨氯地平。
发明内容本发明提供了由消旋氨氯地平与D-酒石酸在含有足够量四氢呋喃的有机溶剂中反应，产生S-(-)-氨氯地平D-酒石酸盐的溶剂化物沉淀，经过滤，得溶剂化物沉淀，将此溶剂化物沉淀用甲醇重结晶，再加入二氯甲烷于此溶剂化物中，用氢氧化钠溶液中和，分离，水洗涤二氯甲烷层，分离，用适量无水碳酸钠干燥，蒸除二氯甲垸，加入正己烷搅拌结晶，过滤，干燥，既得S-(-)-氨氯地平。进行拆分所优选的溶剂是四氢呋喃，及存在一种或多种助溶剂的四氢呋喃溶液。助溶剂选用水、酮、醇、醚、酯、氯代烃及烃。常用的助溶剂为水、丙酮、甲基乙基酮、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲垸、正己烷、甲苯。每摩尔氨氯地平可使用0.25至1.0摩尔的D-酒石酸，优选使用约0.5摩尔的D-酒石酸。分离沉淀物可通过过滤、离心或倾析的本领域熟知方法，在实验中，此歩分离操作根据需要可重复多次。溶剂化物沉淀的重结晶溶剂是醇类，例如甲醇，乙醇。溶剂化物沉淀可用氢氧化钠溶液进一步处理得到S-(-)-氨氯地平。四氢呋喃中存在的助溶剂的最大量可随所用特定助溶剂变化，本领域技术人员可容易地确定得到S-(-)-氨氯地平D-酒石酸盐溶剂化物沉淀所需的合适的用量。反应时间3分钟到5小时，约10分钟为宜，反应时间过长，R-(+)-氨氯地平D-酒石酸溶剂化物析出，影响产品质量。反应温度0-5(TC，13-16"C为宜，反应温度过高，R-(+)_氨氯地平D-酒石酸溶剂化物析出，影响产品质量。此方法在有或没有助溶剂的四氢呋喃中，使用D-酒石酸拆分消旋氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平。。。拆分溶剂也可采用四氢呋喃衍生物--"C"的有机溶剂，。b中的R代表烷基。上述烷基是指14个碳原子的直链或支链垸基，如甲基、乙基等。具体实施方式本发明可以参考以下的实施例易于理解，但以下的实施例并不是限制本发明的范围。通过手性HPLC测定样品的光学纯度。检測条件如下手性柱UltronES-0VM，卵类粘蛋白一15cm;流速lmL/min;检测波长360nm:流动相一磷酸氢二钠缓冲液(20nM，pH7):乙腈为80:20。样品溶解于乙腈水为50:50的溶液中，浓度为0.lmg/ffll。实施例iS-(-)-氨氯地平的制备将10克(R，S)-氨氯地平(0,0244摩尔)溶于40al四氢呋喃中，加入溶有1.84克D-(-)-酒石酸(0,0122摩尔)的80鹏1四氢呋喃溶液，在13-16-C反应约10分钟析出固体，过滤，用少量四氢呋喃洗涤，在50'C真空干燥过夜，所得固体溶剂化物用甲醇重结晶，得固体溶剂化物4.1g。将4g上述溶剂化物加入40趣1二氯甲烷，滴加15ffll2N氢氧化钠溶液，搅拌30分钟，分离后，二氯甲烷层用水洗涤两次(40nil/次)，分离，二氯甲烷层用适量无水碳酸钠干燥过夜，过滤，蒸除二氯甲烷，加入正己烷搅拌结晶，过滤后的固体在5(TC真空干燥过夜得白色固体S-(-)-氨氯地平2.7g(理论收率54%)m.p.107-ll(TC，[a],+31.7°(C二l，甲醇)，光学纯度98.0%(通过手性HPLC测定对映体过量百分数)。实施例2将10克(R，S)-氨氯地平(0.0244摩尔)溶于40ffll四氢呋喃中，加入溶有1.84克D-(-)-酒石酸(0.0122摩尔)的约2ml水和80ml四氢呋喃溶液，其它操作同实施例1。得白色固体S-(-)-氨氯地平2.0g(理论收率40%)m.p.108_110°C，[a]D2°+32.1°(Ol，甲醇)，光学纯度99.2%(通过手性HPLC测定对映体过量百分数)。实施例3溶剂四氢呋喃用混合溶剂代替，助溶剂的含量用V*%表示，它的值为V/(V助+V隨^i)。实验采用实施例2的方法，制备出S-(-)-氨氯地平，实验结果见下表-<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例4实验同实施例1的方法，只是用2-甲基四氢呋喃代替四氢呋喃，制得白色固体S-(-)-氨氯地平1.1克(收率22%)m.p.画-108X:，[a]D2。+31.0°(Ol.05，甲醇)。权利要求1.本专利是一个采用化学拆分的方法通过拆分消旋氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平的方法，拆分剂是D-酒石酸，拆分溶剂是四氢呋喃，将消旋氨氯地平与D-酒石酸在含有足够量四氢呋喃的有机溶剂中反应，生成S-(-)-氨氯地平D-酒石酸盐的溶剂化物沉淀。从而分离制备S-(-)-氨氯地平。2.权利要求l所述的方法，其中拆分溶剂是四氢呋喃。3.权利要求1所述的方法，其中拆分溶剂是四氢呋喃和水的混合溶剂。4.权利要求1所述的方法，其中拆分溶剂是四氢呋喃和助溶剂的混合溶剂，助溶剂的量足以产生S-(+氨氯地平D-酒石酸盐的溶剂化物沉淀。5.权利要求4所述的方法，其中助溶剂是水、酮类、醇类、酯类、醚类、氯代烃类或碳氢化合物。6.权利要求i所述的方法，其中拆分溶剂也可以是具有c!y^结构的有机溶剂，C^b中的R代表烷基。上述烷基是指14个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基等。7.权利要求l、2、3、4、5所述的方法，其中四氢呋喃/氨f[地平的摩尔比大于或等于l。&权利要求l、2、3、4、5、6、7所述的方法，其中D-酒石酸的用量是每摩尔氨氯地平0.5摩尔。9.S+)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-四氢呋喃-溶剂化物。全文摘要本发明涉及一个以四氢呋喃为溶剂，以D-酒石酸为拆分剂，拆分消旋氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平的经济有效的方法。文档编号C07D211/90GK101209991SQ20061017065公开日2008年7月2日申请日期2006年12月27日优先权日2006年12月27日发明者王慧丽,钟南平申请人:钟南平