含有左旋氨氯地平和阿齐沙坦的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐的药物组合制剂及其制备方法，它以阿齐沙坦、左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐和药用辅料制备而成。采用湿法制粒与干法制粒相结合的工艺制备该药物组合制剂。该制剂具有较好的溶出度，处方工艺稳定可控，适合工业化生产。
【专利说明】
含有左旋氨氯地平和阿齐沙坦的组合物
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体为涉及一种含有阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药 学可以接受的盐的组合物制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2015)》显示，2012年我国18岁及以 上居民高血压患病率为25.2%，男性高于女性，城市高于农村，估计目前我国成人高血压患 者约为2.6亿。高血压危险因素(如吸烟、过量饮酒、高盐和高脂食物摄入、活动不足、超重和 肥胖及总胆固醇升高等)在人群中普遍存在，并且不断升高或居高不下，成为高血压、心肌 梗死和卒中等心脑血管疾病的潜在威胁。高血压联合用药是高血压患者降压治疗的一个重 要原则。国外的一项荟萃分析结果显示，与单药剂量加倍治疗相比，联合使用两种不同作用 机制的降压药物将带来更好的降压疗效，研究报道了不同级别的医院抗高血压药物联合使 用比例高达52.86%~80.6%。然而，与联合用药相比，抗高血压复方药物具有降压机制互补， 提高降压疗效和/或减轻不良反应，改善患者依从性等优点。
[0003] 阿齐沙坦是一种血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，通过阻断血管紧张素II和血管 加压激素的作用来降低血压。阿齐沙坦由武田药品工业株式会社首先开发，2012年1月阿 齐沙坦片在日本获得批准上市，用于治疗高血压，商品名为Azi 1 va。规格为：1 Omg，20mg， 40mg。阿齐沙坦与同类药物缬沙坦、奥美沙坦及坎地沙坦相比，降压效果更强。肾功能不全 的患者给药剂量不需要调整，为新一代沙坦类药物。因此，本品具有广阔的临床应用价值。
[0004] 苯磺酸左旋氨氯地平(L-amlodipine Besylate)化学名称为：（_)3_乙基-5-甲基- 2-(2_氨乙氧甲基)-4-(2_氯苯基)-1，4_二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，由吉林 天风制药开发。适用于高血压(单用或者联合用药）、心绞痛(尤其自发性心绞痛、冠心病心 绞痛;单独或与其他药物合并使用）。作为氨氯地平的左旋对映体，其不但具有氨氯地平的 良好且持续降压作用，同时因为去除了无活性的右旋氨氯地平而减少了其不良反应的发 生;且其钙拮抗活性是氨氯地平的2倍，药效学研究发现，它能明显降低动脉血压，增强冠脉 血流量，改善心肌供血。临床研究报道，左旋氨氯地平能干扰血管平滑肌的反应性，从而减 轻肾上腺素能和非肾上腺素能缩血管药物的加压作用，与al、a2受体作用缓慢，产生持久的 降压作用，有效控制血压，达24h以上，每天只需服1次，依从性好，减少了因普通钙拮抗剂峰 值高而产生的副作用。大量临床结果表明，该药降压效果确切，持续平稳，作用时间长，对血 和尿常规、肝和肾功能、血糖、血脂无不良影响。服药剂量仅为氨氯地平的一半，安全性好， 不良反应发生率低且程度轻，是临床上首选治疗药物之一。
[0005] -种含有阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐的组合物制剂，采用目 前两种临床运用最广泛的两大类降压药，即钙离子拮抗剂和血管紧张素II受体阻滞剂 (ARB)组合成复方制剂，降压机制互补，提高降压疗效，改善患者依从性，减小了不良反应。
[0006] 阿齐沙坦不溶于水，为难溶性药物，难溶性药物在制成药物制剂时，往往需要特殊 的方式处理，提高其体外的溶出速度，而这种特殊处理方式又容易影响活性成分的安全性。
[0007] 采用将阿齐沙坦与辅料混合后湿法制粒，保证了阿齐沙坦的溶出度;采用将苯磺 酸左旋氨氯地平与辅料混合后干法制粒，避免了因湿法制粒的湿热导致的杂质增加。
[0008] 本发明经过大量的处方筛选试验和工艺研究考察，所确定的处方工艺具有较高的 稳定性及较好的溶出度，各质量指标均符合规定，适合工业化生产。
[0009] 本发明工艺稳定可控，可行性高，更加适合阿齐沙坦苯磺酸左旋氨氯地平片的生 产和临床应用。
【发明内容】
[0010] 本发明提供了一种含有阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐的组合 物制剂，该组合物制剂的处方由阿齐沙坦、左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐、填充剂、 崩解剂、粘合剂和润滑剂组成。
[0011] 所述的阿齐沙坦占每单位组合物制剂总重量的4%~18%。
[0012]所述的左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐占每单位组合物制剂总重量的0.5% ~2.2%〇
[0013] 所述的阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐的重量比应为4~16:1。
[0014] 所述的填充剂为乳糖，甘露醇，淀粉和微晶纤维素的一种或多种。其中乳糖占每单 位组合物制剂总重量的15%~40%;其中甘露醇占每单位组合物制剂总重量的8%~18%;其中 淀粉占每单位组合物制剂总重量的7%~12%;其中微晶纤维素占每单位组合物制剂总重量 的6%~35%。
[0015] 所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素和羧甲基纤维素钙的一种或多种。其中低取代 羟丙纤维素占每单位组合物制剂总重量的4%~14%;其中羧甲基纤维素钙占每单位组合物 制剂总重量的4%~12%。
[0016] 所述的粘合剂为羟丙纤维素。其中羟丙纤维素占每单位组合物制剂总重量的1.5% ~2.5%〇
[0017]所述的润滑剂为硬脂酸镁。其中硬脂酸镁占每单位组合物制剂总重量的0.8%~ 1.6%〇
[0018] 本发明所述的一种含有阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐的药物 组合制剂的制备方法包括如下步骤分为五步： (1) 将阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐分别粉碎； (2) 称取粉碎后的阿齐沙坦进行湿法制粒，得到阿齐沙坦湿颗粒； (3) 将阿齐沙坦湿颗粒进行干燥，并过18目筛整粒，得到阿齐沙坦颗粒； (4) 称取粉碎后的左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐进行干法制粒，得到左旋氨氯 地平或其药学可以接受的盐颗粒； (5) 将阿齐沙坦颗粒和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐颗粒混合，加入润滑剂，进 行总混，压片。
[0019] 所述药物组合制剂的制备方法中粉碎后的阿齐沙坦D9Q小于10_。
[0020] 以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。
[0021] 阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐的组合物制剂是一种用于治疗 高血压的复方制剂。该制剂在处方设计时，选择乳糖、甘露醇、淀粉和微晶纤维素为填充剂， 低取代羟丙纤维素和羧甲基纤维素钙为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，采用固体制剂制粒工 艺中最常规的湿法制粒及干法制粒工艺相结合，压片而得。处方筛选过程中考察各辅料用 量，并以素片性状、片硬度、休止角、水分、溶出曲线等作为关键质量指标评价处方优劣。
[0022] 工艺的考察中，由于阿齐沙坦几乎不溶于水，故需要减小其粒径以获得较好的溶 出及生物利用度。通过筛选不同粒径的原料药制备样品，考察溶出度的方法来确定原料药 的粒径控制范围。最终确定，需要对阿齐沙坦微粉化处理，苯磺酸左旋氨氯地平粉碎过100 目筛处理。
【附图说明】
[0023] 下面将结合附图和【具体实施方式】介绍本发明，其中： 图1是实施例1-5及对比例1-3阿齐沙坦溶出曲线图； 图2是实施例1-5及对比例1-3左氨氯地平溶出曲线图； 图3是实施例1及对比例5阿齐沙坦溶出曲线图。
【具体实施方式】
[0024] 下面通过具体的实施例来说明本发明，在以下的实施例中，未详细描述的各种过 程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是，本发明的实施例是为了说明本 发明而做出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也 属于本发明的范围。
[0025] 由于左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐的治疗作用的药物活性成分相同，因 此，下列实施例中左旋氨氯地平可以理解为左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐。
[0026] 本发明的实施例1 -6与对比例1 -5进一步说明本发明组合物制剂的有益效果。
[0027]实施例1 -5及对比例1 -3的药物组合制剂的制备。
[0028]实施例1-5药物组合制剂的处方，见表1。
[0030] 具体工艺：将阿齐沙坦气流粉碎，控制气压为0.3~0.8MPa，使其粒径D90小于lOy m，将微粉化的阿齐沙坦按处方量称取，与处方量的乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素、低 取代羟丙纤维素及1/2处方量的羧甲基纤维素钙混合过30目筛于湿法制粒机中，600rpm搅 拌10分钟，加入适量纯化水，搅拌600rpm，剪切2000rpm，制粒2分钟。过24目筛湿整，60 °C干 燥至水分为〇. 5%~4.0%，过20目筛整粒，得到颗粒A。将苯磺酸左旋氨氯地平粉碎过100目 筛，称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平、甘露醇、淀粉，1/2处方量的羧甲基纤维素钙和1/2 处方量的硬脂酸镁，于三维混合机中混合均匀。加入干法制粒机中制粒，得到颗粒B。将颗粒 A和颗粒B加入混合机中，加入剩余的硬脂酸镁，混合均匀，压片。
[0031] 实施例1-5及对比例1-3考察结果，见表3。
[0032]表3中休止角测试使用丹东百特仪器有限公司的BT-1000粉体综合特性测试仪进 行检测。
[0033 ]从图1和图2中可以看出实施例1 -5阿齐沙坦和左旋氨氯地平的溶出度明显大于对 比例1-3。
[0034]对比例4:处方参照实施例1，采用湿法制粒工艺制备苯磺酸左旋氨氯地平颗粒。 [0035]实施例1及对比例4考察结果，见表4。
[0036]从表4的数据看出，实施例1的制粒工艺明显优于对比例4中的工艺。
[0037] 对比例5:处方参照实施例1，将阿齐沙坦粒径D9Q控制为大于l〇Mi，其余工艺同实施 例1〇
[0038]图3中，实施例1与对比例5进行比较，阿齐沙坦粒径D9Q小于l〇Mi更利其溶出。 [0039]实施例6 :大鼠的降压试验。
[0040] 实验方法:取健康自发性高血压SHR大鼠120只，雌雄各半，体重200-240g，雌 雄大鼠按照血压高低均衡的分为12组（具体分组方法见表1)，采用灌胃给药，对于血 压采用大鼠电子血压仪，尾容积法间接测定大鼠清醒安静时的收缩压，分别在用药前，用药 一周、二周、三周、四周末进行尾动脉收缩压测定。分组方法见表5。
[0041] 实验结果：单药1组、单药2组、复方1组与模型组比较具有显著的降压作用；复 方1组与单药1组、单药2组比较具有显著的降压作用。
[0042] 单药和复方药对高血压模型血压的影响（n = 10)，见表6。_
[0043] 表6中，与模型组比较p<0.05，#与模型组比较p<0.01，al与单药1组比较p< 0.05，a2与单药1组比较p<0.01，bl与单药2组比较p<0.05，b2与单药2组比较p< 0.01〇
[0044]结论:左旋氨氯地平与阿齐沙坦的复方片剂比左旋氨氯地平和阿齐沙坦单药具有 更好的降压作用，在降压效果上具有显著差异，左旋氨氯地平与阿齐沙坦联合使用对自发 性高血压的大鼠表现出了一定的协同作用，优于两种药物单用时的疗效。
[0045]对本发明应当理解的是，以上所述的实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效 果进行了进一步详细的说明，以上仅为本发明的实施例而已，并不用于限定本发明，凡是在 本发明的精神原则之内，所作出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护 范围之内，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
【主权项】
1. 一种药物组合制剂，其包含阿齐沙坦、左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐以及药 学上可以接受的辅料。2. 根据权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，每单位药物组合制剂含有阿齐沙 坦与氨氯地平或其药学可以接受的盐的重量比为4~16:1。3. 权利要求1所述的药物组合制剂，其特征在于，所述的左旋氨氯地平药学可以接受的 盐为苯磺酸左旋氨氯地平。4. 根据权利要求1中所述的药物组合制剂，其特征在于，每单位药物组合制剂中阿齐沙 坦占总重量的4%~18%。5. 根据权利要求1中所述的药物组合制剂，其特征在于，每单位药物组合制剂中苯磺酸 左旋氨氯地平占总重量的〇. 5%~2.2%。6. 如权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述以左旋氨氯地平计的苯磺酸左旋氨 氯地平含量为2.5mg，阿齐沙坦含量为10~40mg。7. 权利要求1-6中任一项药物组合制剂为口服固体制剂，具体为片剂，其中进一步包含 填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的至少一种。8. 权利要求1所述的药物组合制剂的制备方法包括如下步骤： (1) 将阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐分别粉碎； (2) 称取粉碎后的阿齐沙坦进行湿法制粒，得到阿齐沙坦湿颗粒； (3 )将阿齐沙坦湿颗粒进行干燥，并过18目筛整粒，得到阿齐沙坦颗粒； (4) 称取粉碎后的左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐进行干法制粒，得到左旋氨氯 地平或其药学可以接受的盐颗粒； (5) 将阿齐沙坦颗粒和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐颗粒在混合机中混合，加 入润滑剂，进行总混，压片。9. 根据权利要求8所述的药物组合制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中，粉碎 后的阿齐沙坦D9Q小于1 Ομπι。
【文档编号】A61P9/12GK105853418SQ201610340421
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月23日
【发明人】安日明, 唐飞宇, 廖文胜
【申请人】上海麦步医药科技有限公司