一种降低杂质含量的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种降低制备血管紧张素 II受体拮抗剂 (ARBs)过程中产生的杂质的方法。
【背景技术】
[0002] 阿齐沙坦酯，也称为（5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-乙 氧基-1-{ [2'-(5-氧代-4, 5-二氢_1，2, 4-噁二唑-3-基）联苯-4-基]甲基}-IH-苯并 咪唑-7-羧酸酯，由日本武田制药公司研发的血管紧张素 II受体拮抗剂（ARBs)，为阿齐沙 坦（azilsartan)的前药，用于治疗高血压，结构如式（I)所示：
[0003]
【主权项】
1. 一种阿齐沙坦四聚体杂质（4)含量低的阿齐沙坦酯的制备方法，
其包括：阿齐沙坦⑵与4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（3)
在碱的存在下反应，其特征在于 所述碱的用量相对于阿齐沙坦（2)为2. 5当量以上。
2. 根据权利要求1所述的方法，所述的碱的用量相对于阿齐沙坦（2)为约2. 5当量至 约4. 0当量。
3. 根据权利要求1所述的方法，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、乙二胺或N，N-二 异丙基乙胺。
4. 根据权利要求1所述的方法，所述的反应在-10摄氏度至10摄氏度下进行。
5. 根据权利要求1所述的方法，其包括：向置于冰浴中的反应容器依次加入阿齐沙坦 (8. 59g，18. 84mmol)、DMAc (80ml)、DMAP (0? 5g)、TsCl (3. 9g)、4_ 羟甲基-5-甲基-1，3-二氧 杂环戊烯-2-酮（2.4g)搅拌溶解后，加入碱（57. lmmol)，滴加完毕，混合物升温至10°C，保 温搅拌3小时，反应完毕后向反应液中滴加0. 3N HC1，调节pH至5,然后缓慢滴加60ml的 水，析出固体，过滤，往所得的固体中加入滴加80ml丙酮/水（V/V为1 :3)，在35°C下搅拌 2小时后，再在冰浴中搅拌3小时、过滤，50°C真空干燥10h得阿齐沙坦酯。
6. 根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于：所述阿齐沙坦四聚体杂质（4)的 含量HPLC (峰面积）小于0. 1 %，优选小于0. 05 %。
7. -种"一锅法"制备权利要求1-6任一所述阿齐沙坦（2)的方法，其包括：室温下 (30°C )，向反应瓶中加入化合物01 (180g，leq)、甲苯（540mL)和三乙胺（47. 6g，1. 2eq)得 到混合物，氯甲酸乙酯（51. lg，1. 2eq)的甲苯（180mL)溶液滴加到上述反应液中，滴完后， 继续搅拌2h，反应完后，将反应液冷却至室温，加入600mL水，分出甲苯层，往甲苯层中加入 DMAP(57. 5g，1. 2eq)，升温至回流，搅拌3h，反应完后，将反应液冷却至室温，滴加2mol/L氢 氧化钠水溶液1. 2L搅拌反应3h，将反应液pH值调至3. 0,保温搅拌lh，抽滤，固体用200mL 水淋洗，固体在50°C真空干燥12h得到阿齐沙坦（2)
【专利摘要】本发明涉及一种降低杂质含量的方法，具体涉及一种阿齐沙坦四聚体杂质(4)的含量低的阿齐沙坦酯的制备方法，其包括：阿齐沙坦(2)与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(3)在碱的存在下反应，其特征在于所述碱的用量相对于阿齐沙坦(2)为2.5当量以上。
【IPC分类】C07D413-14, C07D413-10
【公开号】CN104803998
【申请号】CN201510134875
【发明人】左阳, 黄思娟, 吴旺江, 陈万春
【申请人】晋江市托美汀生物科技有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月26日