阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压是W体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的屯、血管疾 病。长期高血压可影响到屯、、脑、肾等器官的功能，最终导致运些器官功能的衰竭。我国的高 血压患者每年都在逐日增多，危害甚为严重。高血压患者往往需要长期用药，针对每个患者 来说，能有效控制血压并适宜长期治疗的药物就是合理的选择。目前，在高血压研究领域 中，公认的治疗高血压最为有效的物质为阿齐沙坦，其化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二 氨-5-氧代-1，2,4-嗯二挫-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪挫-7-簇酸，溶解度较小，属于难 溶性物质，也是唯一目前处于末期临床的血管紧张素 Π 受体括抗剂药物。最初由日本武田 制药公司将阿齐沙坦前体药物阿齐沙坦醋制备成普通片剂，该药物在胃肠道吸收期间可W 水解为阿齐沙坦，阿齐沙坦是一种血管紧张素 Π 受体ATI亚型受体括抗剂，可抑制血管紧张 素 Π 引起的血管收缩，从而使血压下降。国内文献也曾报道将阿齐沙坦制备成普通片剂，而 从患者的用药情况来看，普通片剂相对缓释微丸制剂，其往往存在诸多缺陷。相反，近年来， 由于微丸具有局部刺激小、载药量大、释药稳定、生物利用度高W及流动性好等特点，成为 研究人员研究的热点，随着研究的伸入，也逐渐得到人们的肯定，被人们认为最为理想的缓 控释制剂之一，但是难溶性药物的缓控释微丸制剂尤其膜控型的缓控释微丸较难制备。截 止目前，尚未见有文献报道阿齐沙坦缓控释微丸制剂。
【发明内容】
[0003] 本发明第一要解决的技术问题是提供一种阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂，该制剂 溶出度好，能够有效提高患者用药的生物利用度。
[0004] 本发明提供的阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂，通过将下述按重量份计的原料溶解 于溶剂中，采用流化床底喷工艺喷涂于空白丸忍的外围制备形成： 阿齐沙坦 1-32 包衣成膜材料 5-巧 領解.剂 1-21) 表巧縷牲剂 0-15
[0005] 致孔剂 26-45 招合剂 1-7 增塑剂 （1-8 抗報剂 0-5
[0006] 其中，所述阿齐沙坦的纯度为97% W上。
[0007] 作为本发明进一步的改进，通过将下述按重量份计的原料溶解于溶剂中，采用流 化床底喷工艺喷涂于空白丸忍的外围制备形成： 阿齐沙坦 1Θ-25 包衣成膜材料 10-掷 崩解剂 5-15
[000引 表面活性剂 5-10 致孔剂 瓣-斗0 枯合剂 .3-5 增塑剂 3-6
[0009] 抗扭剂 2-4
[0010] 作为本发明进一步的改进，所述原料通过微粉化处理，所述阿齐沙坦的颗粒直径 为1-5微米;所述空白丸忍为微晶纤维素丸，其粒径为0.8-1.2mm。
[0011] 作为本发明进一步的改进，所述空白丸忍的外围设置有含药包衣膜层，所述含药 包衣膜层增重2-15 %。
[0012] 作为本发明进一步的改进，所述空白丸忍的外围设置有含药包衣膜层，所述含药 包衣膜层增重6-10 %。
[0013] 作为本发明进一步的改进，所述包衣成膜材料包括选自：聚乙締醇、聚乙締化络烧 酬、乙基纤维素与径丙基甲基纤维素的混合物、乙基纤维素与甲基纤维素的混合物、聚丙締 酸树脂IV、聚丙締酸树脂Π 和聚丙締酸树脂虹的混合物;聚丙締酸树脂虹和径丙基甲基纤 维素的混合物；
[0014] 所述崩解剂包括选自：低取代径丙基纤维素、交联簇甲基纤维素钢、簇甲基淀粉 纳、簇甲基淀粉纳、交联聚维酬和交联聚乙締化咯烧酬中的一种或几种的混合物；
[0015] 所述表面活性剂包括选自：月桂基硫酸钢、泊洛沙姆、硬脂醇横酸钢、十二烷基硫 酸钢、漠化十六烷基Ξ甲胺、海藻酸钢和吐溫80中的一种或几种的混合物；
[0016] 所述致孔剂包括选自：乳糖、聚乙二醇、聚乙締化咯烧酬、微晶纤维素、径丙基甲基 纤维素、碳酸盐和碳酸氨盐中的一种或几种的混合物；
[0017] 所述粘合剂包括选自：簇甲基纤维素钢、乙基纤维素、淀粉浆和聚维酬k30中的一 种或几种的混合物；
[0018] 所述增塑剂选自：巧樣酸Ξ乙醋、癸二酸二下醋和締基班巧酸酢中的一种或几种 的混合物；
[0019] 所述抗黏剂包括选自：微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸儀中的一种或几种的混合物。
[0020] 作为本发明进一步的改进，所述崩解剂选择内外加法，内加量为25-40 %，外加量 为60-75 %。
[0021] 作为本发明进一步的改进，所述溶剂为选自乙醇溶液、聚乙二醇水溶液和憐酸盐 缓冲溶液中的一种或两种的混合物;所述乙醇溶液浓度为60-90%，所述聚乙二醇水溶液的 浓度为:5-20% ;所述憐酸盐缓冲溶液的pH值为5-7。
[0022] 作为本发明进一步的改进，所述缓释微丸制剂的剂量含150mg。
[0023] 本发明第二要解决的技术问题是提供一种阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂的制备 方法，包括W下步骤：
[0024] 1)将上述按重量份计的原料微粉化后溶解于溶剂中，过筛混合形成含药包衣液； 揽拌中将包衣液放置50min W上使之完全溶胀；
[00巧]2)将空白丸忍预热50-120min;
[0026] 3)采用流化床底喷方式上药，所述流化床的运转过程由快逐步减慢，所述流化床 工艺参数为：
[0027] 累速4-8rpm，溫度30-50°C，雾化压力250-500kpa，转盘速度400-550巧m，转盘高度 6-9mm，风机频率32-50hz。
[0028] 本发明第Ξ要解决的技术问题是缓释微丸制剂的空白丸忍外围由内向外依次也 可W设置成药物层和缓释包衣膜层的形式，其制备方法包括W下步骤：
[0029] 1)将空白丸忍预热50minW上，将上述按重量份计的原料微粉化；
[0030] 2)将上述按重量份计、微粉化后的阿齐沙坦与包衣成膜材料溶解于溶剂中，按需 要加入上述抗粘剂形成药液，揽拌放置50minW上后通过流化床底喷工艺喷涂于空白丸忍 外围形成载药微丸;所述流化床工艺参数为：
[0031] 累速2-5rpm，溫度40-60°C，雾化压力150-300kpa，转盘速度200-400巧m，转盘高度 3-6mm，风机频率42-60hz。
[0032] 4)取上述制备的18-24目的载药微丸适量，将上述按重量份计的原料加入溶剂中 形成包衣液，将载药微丸置于流化床内采用底喷方式包衣至需要的增重为止，所述流化床 工艺参数为：
[0033] 累速2-5rpm，溫度45-65°C，雾化压力150-300kpa，转盘速度300-450巧m，转盘高度 3-6mm，风机频率45-60hz。
[0034] 流化床底喷方式，底喷得到的微丸表面光滑，孔隙小。抗黏剂的作用为降低包衣液 的粘度，减少微丸间的粘连。阿齐沙坦主药量相对辅料少，使得主药能够完全被辅料包裹 住，改善粉体整体疏水性质。阿齐沙坦的纯度为97% W上，纯度高，降低药物的粘度，提高溶 出度。致孔剂的作用为用于增加包衣膜的通透性，帮助获得理想的释药速率。空白丸忍上药 有利于提高阿齐沙坦主药的释药度及释药重现性，其优于主药加辅料制粒的方式。空白丸 屯、粒径选择0.8-1.2mm，比表面积大，提高载药量，若丸屯、过小，静电作用大，易粘壁，不易参 与流化，不能被包衣完全，导致药物在溶出过程中产生突释。优选地微晶纤维素丸粒径为 0.9-1.12mm，空白丸屯、粒径越小，其载药量越大，含药层越薄，其释放相对越快。
[0035] 缓释包衣膜增重选择2-15%，增重量小难W形成薄膜，重现性不好;增重量大影响 溶出，因包衣增重太高，容易导致药物释放太慢。崩解剂优选采用交联簇甲基纤维素钢、交 联聚维酬和交联聚乙締化咯烧的混合物，更有选地，崩解剂选择内外加法，因外加有利于崩 解，内加有利于溶出，两种方式结合溶出更好。采用聚乙二醇作为包衣液溶剂可W抑制晶型 转化，同时其具有致孔剂和增塑剂的作用，不仅帮助溶出，且可提高药物的稳定性。
[0036] 微粉化有利于药物崩解。流化床工艺参数为:溫度选择30-50°C，溫度太低，干燥 慢，已发生迁移，形成的膜不完整，使释药特性发生改变;溫度太高，水份蒸发较快，也可使 膜不完整，改变释药特性。雾化压力选择250-500kpa，通常雾化压力过大会造成雾滴很小， 容易过分干燥而形成细粉，或喷到设备内壁上形成厚厚的膜，小丸流化位置也不正常，不能 形成上下循环，无论是包衣效率还是小丸均匀度都会比较差。
【具体实施方式】
[0037] W下通过具体实施例对本发明提供的阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂及其制备方 法做进一步更详细的说明：
[003引实施例1
[0039] 阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂，通过将下述按重量份计的原料溶解于溶剂中，采 用流化床底喷工艺喷涂于空白丸忍的外围制备形成： 阿奔沙坦