一种盐酸普罗帕酮缓释微丸胶囊剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，设及一种盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂及其制备方法 和应用。
【背景技术】
[0002] 随着屯、血管病的增加，屯、律失常疾病也随着增加，约占屯、血管病的20%，屯、律失常 的种类很多，W屯、律不齐发生的频率分类，大致可分为快速屯、律、慢性屯、率及不规则早期收 缩=大类。快速屯、律常见表现上是上屯、室及房室传导障碍等。
[0003] 盐酸普罗帕酬也化术〇3?肥U是具有局部麻醉作用的Ic类抗屯、律失常药，盐酸 普罗帕酬化学名称为：3-苯基-1-[2-巧-(丙氨基）-2-径基丙氧基]-苯基]-1-丙酬盐酸 盐，具有下式结构，分子式：C21H27NO3?肥1，分子量：377. 92,其颜色为类白色或白色结晶，味 微苦，对光、湿、热稳定。
[0004]
阳〇化]盐酸普罗帕酬在治疗屯、律失常方面的主要作用是阻断屯、肌细胞的钢离子通道，其 电生理效应有直接稳定细胞膜作用及P受体阻断作用，它可抑制快化+内流，降低0相最 大上升速率，并可抑制慢Ca"内流，降低慢反应细胞的最大上升速率，减慢传导速度。临床 口服广泛应用于房性早搏，室性早搏，预防性屯、动过速的发作。1975年由德国化Ip地arm公 司首次合成，1982年我国仿制成功。常用的口服普通制剂，在服用后0. 5-1小时开始作用， 2-3小时达到血浆浓度峰值，作用持续4-8小时，因此普通片治疗量日服3-6次，运样带来诸 多不便，而且不良反应多出现在给药后的峰时，因此随之而来出现了盐酸普罗帕酬缓控制 剂的研究，缓释制剂可降低普通片的血药浓度峰谷现象，降低药物的不良反应，并减少给药 次数，方便病人使用。
[0006] 当前市场上销售的盐酸普罗帕酬缓释胶囊是由葛兰素史克公司生产的，商品名为 Rythmol:S:R曝，美国专利US5, 681，588详细介绍了该产品的制备工艺。该产品采用微片装 胶囊的方法，将直径2mm的缓释微片装进胶囊中制得，其中每个胶囊中装有大约60-70个微 片。微片装胶囊的方法在生产上有诸多的弊端，首先微片的生产速度非常慢，需要经过制 粒，干燥，整粒，混合，压片等步骤才能将微片生产出来，同时由于微片的重量极小（约6-7 毫克每片），导致压片过程的效率很低，在常规生产条件下，每小时的产量只有约1-3公斤； 与此同时，由于微片的非球形形状，导致微片流动性差，其胶囊灌装过程需要精密的数粒式 胶囊填充机，不仅价格较高，且效率较低。
[0007] 挤出滚圆造粒法是化k址ara于1964年发明，并申请了美国专利，Reynolds和 Conine于1970年首先将此法应用于药剂学领域并发表文章，它是目前制备球形颗粒中应 用最广泛的方法之一。挤出滚圆法具备W下特点：生产能力大，设备费用较低；造粒范围 广，可W制造0. 3-30mm的球粒，且具有粒径分布窄，造粒后球粒内的含量均匀等优势。
[0008] 虽然挤出滚圆法相对于微片法具有很大的优势，但是至今未见W挤出滚圆法制备 盐酸普罗帕酬缓释胶囊的报道，运主要是由于盐酸普罗帕酬原料药遇溶剂会诱发自身的粘 性，使物料结团，使得制备湿软材和挤出滚圆的工艺难度很大。
[0009] 因此，在本领域期望能够通过利用挤出滚圆法成功制备盐酸普罗帕酬缓释微丸胶 囊制剂。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂 及其制备方法和应用。 W11] 为达到此发明目的，本发明采用W下技术方案：
[0012] 一方面，本发明提供一种盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂，所述缓释微丸胶囊剂包 含质量百分比如下的组分：
[0013] 盐酸普罗帕酬40-89. 99%
[0014] 填充剂 10-50%
[0015] 粘合剂 0.01-10%。
[0016] 本发明通过对配方中各组分含量的调整，尤其是加大填充剂的用量，从而成功得 到盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂。在本发明所述的盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂中，所 述填充剂的质量百分比为10-50%，例如10%、12%、15%、18%、20%、23%、25%、28%、 30%、33%、35%、38%、40%、42%、44%、46%、48% 或 50%，优选为 15-50%，进一步优选 为 20% -50%。
[0017] 当填充剂的质量百分比小于10%时，由于软材太黏，无法得到成型的微丸，当填充 剂的质量百分比大于50%时，所得到的微丸总体积太大，要实现每个胶囊含有425毫克盐 酸普罗帕酬，则需要的微丸体积很大，难W将所制备的微丸装入胶囊中。
[0018] 在本发明所述的盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂中，所述盐酸普罗帕酬的质量百分 比为 40-89.99%，例如40%、43%、45%、48%、50%、53%、55%、58%、60%、64%、68%、 70%、74%、78%、80%、82%、84%、88%、89% 或 89. 99%。
[0019] 在本发明所述的盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂中，所述填充剂为微晶纤维素、淀 粉、预胶化淀粉、交联聚维酬、簇甲基淀粉钢、簇甲基纤维素钢、乳糖或甘露醇中的任意一种 或至少两种的组合；所述组合为微晶纤维素和淀粉的组合，微晶纤维素和预胶化淀粉的组 合，微晶纤维素和交联聚维酬的组合，微晶纤维素和簇甲基淀粉钢的组合，微晶纤维素和乳 糖的组合，微晶纤维素和甘露醇的组合，预胶化淀粉和交联聚维酬的组合，交联聚维酬和簇 甲基淀粉钢的组合，簇甲基淀粉钢和簇甲基纤维素钢的组合，簇甲基纤维素钢、乳糖和甘露 醇的组合，交联聚维酬、簇甲基淀粉钢、乳糖和甘露醇的组合等。
[0020] 优选地，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉或预胶化淀粉中的任意一种或至少两种 的组合；所述组合为微晶纤维素和淀粉的组合，微晶纤维素和预胶化淀粉的组合，淀粉和预 胶化淀粉的组合，微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉的组合。
[0021] 在本发明所述的盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂中，所述粘合剂为径丙纤维素、径 丙甲纤维素、聚维酬、聚氧乙締或海藻酸钢中的一种或几种的组合物任意一种或至少两种 的组合；所述组合可W是径丙甲纤维素和聚维酬的组合，径丙甲纤维素和聚氧乙締的组合， 径丙甲纤维素和海藻酸钢的组合，径丙甲纤维素、聚维酬和聚氧乙締的组合，径丙甲纤维 素、聚维酬和海藻酸钢的组合、聚维酬、聚氧乙締和海藻酸钢的组合，径丙甲纤维素、聚维 酬、聚氧乙締和海藻酸钢的组合等。
[0022] 在本发明所述的盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂中，所述粘合剂的质量百分比为 0. 01-10%，例如 0. 01%、0. 05%、0. 08%、1%、1. 3%、1. 5%、1. 8%、2%、2. 4%、2. 8%、3%、 3. 4%、3. 8%、4%、4. 5%、4. 8%、5%、5. 5%、5. 8%、6%、6. 3%、6. 5%、6. 8%、7%、7. 5%、 7. 8%、8%、8. 5%、8. 8%、9%、9. 5%、9. 8%或 10%。
[0023] 在本发明所述的盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂中，所述盐酸普罗帕酬缓释微丸的 颗粒直径为14-30目，例如14目、15目、16目、17目、18目、19目、20目、21目、22目、23目、 24目、25目、26目、27目、28目、29目或30目，优选16-20目。
[0024] 另一方面，本发明提供了一种制备盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂的方法，所述方 法采用挤出滚圆法，包括W下步骤：
[00巧](1)将盐酸普罗帕酬和填充剂混匀，加入粘合剂溶液制成软材；
[0026] 似将步骤（1)制备得到的软材在挤出滚圆机中进行挤出和滚圆，得到湿微丸；
[0027] 做将步骤似制备得到的湿微丸干燥、筛分、装入胶囊得到所述盐酸普罗帕酬缓 释微丸胶囊剂。
[0028] 由于盐酸普罗帕酬原料药遇溶剂会诱发自身的粘性，使物料易于结团，同时盐酸 普罗帕酬的规格为425mg，属于大剂量药物，限制了辅料的用量，因此制备湿软材和挤出滚 圆的工艺难度很大。目前技术大多是采用制备成微片，然后将微片填装入胶囊的方法，然而 微片在制备中存在生产效率低，在微片填装的过程中也很容易造成微片的破碎等。本发明 采用挤出滚圆法来制备盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊剂，通过对盐酸普罗帕酬缓释微丸胶囊 剂中各成分配比的控制，来克服现有技术利用挤出滚圆法无法成功制备盐酸普罗帕酬缓释 微丸的缺陷。
[0029] 在本发明工艺中，每个胶囊中盐酸普罗帕酬的绝对含量不变，保持为425mg，因此 填充剂用量的增大会增加最终微丸的总重量和总体积，要实现每个胶囊中含有425mg盐酸 普罗帕酬，则所需微丸的体积很大，给胶囊填装带来困难。本发明通过将填充剂在所述微 丸中的质量百分比控制在10-50%，从而使得在制备软材时具有合适的粘性，当填充剂的量 小于配方总质量的10%时，做制得的软材太黏，无法进行挤出滚圆操作，因此填充剂占总的 处方的质量比不应低于10%，优选的，填充剂的量占总处方的质量比应大于15%，更加优 选的，填充剂的用量占总的处方的质量比应大于20%，而当填充剂的用量大于总处方质量 的50%W上时，填充剂用量过多，会使得制得的微丸总