一种替米考星缓释微丸及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种替米考星缓释微丸及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]替米考星是20世纪80年代开发的一种新型动物专用的大环内酯类抗生素，是泰乐菌素经酸水解后的衍生物，替米考星具有同泰乐菌素相似的广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及霉形体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。替米考星的半衰期是4.4小时，普通制剂临床治疗一般需要每日服用2次，为了减少服药次数，已有报道的缓释继续有:CN201310015529公开了肠溶替米考星缓释微囊制剂及其制备方法；李仲谨等，报道了替米考星淀粉微球的制备及缓释性能的研宄。普通制剂血药浓度很快达到波峰及波谷，药物有效作用时间短，替米考星缓释微丸能使血药浓度长时间维持有效值，疗效提高。
【发明内容】
[0003]本发明公开了一种替米考星缓释微丸及其制备方法和应用。缓释微丸通常由不同释药速率的多种小丸组成，故释药速率可达零级，且无时滞现象。多剂量剂型很少受消化道输送食物节律的影响，因此胃空速率对其影响小。缓释微丸含药百分率范围，可以从1%到95%以上装入单个胶囊内的缓释微丸的最大剂量可达600mg，而许多其它药物剂型难以达到。
[0004]缓释微丸的优点有:
1、微丸服用后可广泛、均匀地分布在肠道中，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布的面积增大，提高了生物利用度，减少了局部刺激性；
2、微丸在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响；
3、缓释或者控释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或者缺陷不至对整体制剂的释药行为产生严重影响，在这我们通过实验设定一天给药一次。
[0005]本发明采用如下技术方案:
本发明的替米考星缓释微丸由外到内依次是缓释包衣层及含药丸芯，其中缓释包衣层的重量是含药丸芯的10%?100% ;优选缓释包衣层的重量是含药丸芯的10%?40%。本发明的控释缓释微丸药物释放曲线的关键是缓释包衣层的增重，当包衣层增重低于10%时，3小时累积药物释放率达到90%以上，不能体现缓释效果，但是当包衣增重超过100%时缓释太慢，不适合临床应用。
[0006]本发明的替米考星缓释微丸含药微丸含量高于65%，速释微丸的含量低于35%。
[0007]所述的含药丸芯包括填充剂、替米考星、黏合剂；其中填充剂是微晶纤维素、糊精、淀粉、乳糖、蔗糖、PVP、乙醇、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，其中黏合剂是羧甲基纤维素钠、水中的一种或几种。
[0008]所述的缓释包衣层包括缓释包衣材料、以及增塑剂、抗黏剂、致孔剂、遮光剂、消泡剂的一种或几种；其中，缓释包衣层材料由Eudragit RS>Eudragit NE、梓檬酸三乙醋、十二烷基硫酸钠、乙基纤维素、硬脂酸、苏力丝、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种组成；增塑剂是柠檬酸三乙酯、苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙二醇、枸橼酸月旨、聚山梨脂中的一种或几种；抗黏剂是微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；致孔剂是PEG6000、乳糖、氯化钠中的一种或几种；遮光剂是二氧化钛；消泡剂是二甲硅油或甲基硅油。增塑剂的量相对于包衣材料重量的O?200%，优选是10?100% ;抗黏剂的量相对于包衣材料重量的O?200%，优选是10?100% ;消泡剂的量相对于包衣材料重量的0.1 ?1.0%。
[0009]所述的缓释包衣层及含药丸芯之间有一隔离层，隔离层材料是羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或几种。隔离层能够防止药物的迀移，提高缓释微丸的稳定性。
[0010]本发明的替米考星缓释微丸的制备方法的具体步骤如下:
(1)含药丸芯的制备:
1.1药物软材制粒法:
将替米考星和填充剂混合均匀，加入黏合剂制成软材，再将软材制备成含药丸芯；
1.2空白丸芯上药法:
取替米考星溶于含抗黏剂的乙醇水溶液中，制得替米考星溶液，另取填充剂为主要成分的空白丸芯进行替米考星溶液的包衣，制备载药丸芯；
(2)缓释微丸制备:
取缓释包衣材料、增塑剂和致孔剂，加水搅拌混匀后制得包衣液，用包衣液对步骤(I)中的载药丸芯进行包衣，包衣结束后，进一步干燥制得替米考星缓释微丸。
[0011]如果需要包隔离衣，则在上完替米考星层后同样方法包隔离衣，然后再包缓释衣膜。为了提高缓释衣膜的稳定性，可以对缓释微丸进行老发，置于40?80°C老化I?48小时。
[0012]进一步将上述微丸直接灌装入空胶囊中，或将微丸加入其他药用辅料再压制成缓释片。如果需要普通含药颗粒，则可以按比例将普通含药颗粒或含药微丸与缓释微丸混合后直接灌装入空胶囊中，或将混合的微丸加入药用辅料再压制成缓释片。还可以根据需要制备成其他剂型。
[0013]本发明的具体优点如下:
本发明的替米考星缓释微丸直径小于2.5mm属于单元型制剂，具有载药量大、局部刺激性小、生物利用度高和释药稳定等优点。替米考星缓释微丸在用药后能长时间内持续释放药物以达到长效作用，具有减少给药次数、维持血药浓度持久稳定、避免波峰波谷、提高疗效、以及降低药物的毒副作用等优点。
【附图说明】
[0014]图1为本发明的替米考星缓释微丸与普通替米考星制剂的释放曲线比较图2为实施例1替米考星缓释微丸释放曲线图3为实施例2替米考星缓释微丸释放曲线图4为实施例3替米考星缓释微丸释放曲线图5为实施例4替米考星缓释微丸释放曲线图6为实施例5替米考星缓释微丸释放曲线图7为实施例6替米考星缓释微丸释放曲线图8为实施例7替米考星缓释微丸释放曲线图9为实施例8替米考星缓释微丸释放曲线
从图1可以看出本发明的阿莫西林缓释微丸药效时间达到了 60小时，普通阿莫西林制剂的药效时间只有24小时。
[0015]图2-9均为本发明不同组方含量所制得的阿莫西林缓释微丸，从图中可以看出所以微丸的药效时间都接近于60小时，远优于普通制剂。
【具体实施方式】
[0016]替米考星溶液的原料如下:替米考星100g、丙二醇100ml、水400ml ；
实施例1:
载药丸芯的制备:取替米考星原料药20g，淀粉60g，乳糖15g，将上述原辅料混合均匀，另取聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)配制成浓度为5%的水溶液作为黏合剂，取5g黏合剂与上述原辅料混合制备软材，通过滚圆制粒机对软材进行挤出滚圆以制备载药丸芯，工艺参数为:挤出转速90r/min，滚圆转速1000r/min，滚圆时间6min。取出微丸40°C烘干，筛分20?24目之间的微丸，产品得率94%以上。
[0017]缓释微丸制备:Eudragit RS、Eudragit NE、PEG6000、柠檬酸三乙酯，加水稀释，使最终包衣液中含有质量分数为15%的Eudragit RS、Eudragit NE作为缓释包衣层原料，3%柠檬酸三乙酯作为增塑剂，4% PEG6000作为致孔剂。维持包衣液搅拌状态，通过流化床取上面制得的载药丸芯50克进行地喷包衣，包衣工艺参数包括包衣温度25°C、雾化压力0.1MPa，鼓风机频率为30Hz，恒流泵喷液速度1.0±0.lml/min。包衣液用量是45g包衣结束后取出微丸于40°C固化24h，取出，得到替米考星缓释微丸，产品得率为96%以上。
[0018]实施例2
载药丸芯的制备:采用空白丸芯上药法制备，取替米考星原料药15g，溶于乙醇水溶液中，并加入羟丙基甲基纤维素，使得最终包衣液中替米考星和羟丙基甲基纤维素的质量分数分别为15%和1%;另取微晶纤维素空白丸芯84g于流化床中，进行替米考星溶液的包衣工艺参数为:包衣温度35°C、雾化压力0.09Mpa，鼓风机频率20Hz，恒流泵喷液速度0.6±0.lml/min，包衣液用量为100g。包衣结束后取出微丸于40°C干燥3h，即可。
[0019]缓释微丸制备:取15%苏力丝水分散体作为缓释包衣层原料。维持包衣液搅拌状态，通过流化床取上面制得的载药丸芯50克进行地喷包衣，包衣工艺参数包括包衣温度25°C、雾化压力0.9MPa，鼓风机频率为30Hz，恒流泵喷液速度0.8±0.lml/min。包衣液用量是60g包衣结束后取出微丸于40°C固化24h，取出，得到替米考星缓释微丸，产品得率为93%以上。
[0020]实施例3
载药丸芯的制备:取替米考星原料药10g，微晶纤维素65g，糊精25g，将上述原辅料混合均匀，另取乙醇配制成浓度为40%的水溶液作为黏合剂，与上述原辅料混合制备软材，通过滚圆制粒机对软材进行挤出滚圆以制备载药丸芯，工艺参数为:挤出转速100r/min，滚圆转速1000r/min，滚圆时间lOmin。取出微丸40°C干燥48h，筛分20?24目之间的微丸，产品得率95%以上。
[0021]缓释微丸制备:乙基纤维素水分散体、构橼酸酯、NaCl，加水稀释，使最终包衣液中含有质量分数为15%的乙基纤维素作为缓释包衣层原料，5%构橼酸酯作为增塑剂，2% NaCl作为致孔剂。维持包衣液搅拌状态，通过流化床取上面制得的载药丸芯50克进行地喷包衣，包衣工艺参数包括包衣温度30°C、雾化压力0.llMPa，鼓风机频率为40Hz，恒流泵喷液速度0.90±0.lml/min。包衣液用量是40g包衣结束后取出微丸于40°C固化12h，取出，得到替米考星