一种阿莫西林缓释微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种阿莫西林缓释微丸及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿莫西林（amoxicillion)是一种半合成青霉素类药物，其化学结构含有氨基侧 链，比氨苄西林的侧链苯环上多了一个羟基，所以二者性质比较相似。其抗菌谱及抗菌活 性与氨苄西林基本相同，但其耐酸性较氨苄西林强，其杀菌作用较后者强而迅速。半衰期约 为1小时。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，较氨苄西林吸收更加迅速完 全。
[0003] 阿莫西林结构式：
[0004]
[0005] 目前，市面上公开销售的阿莫西林主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂、等剂型。本发明公 开了一种阿莫西林缓释微丸的制备方法，制备的含药微丸含量高于65%，速释微丸的含量 低于35%。速释微丸与含药微丸的混合使用，避免了用药后前期的空白期，使药物到达人体 后迅速释放，到达需要的血药浓度。
【发明内容】
[0006] 本发明提出的阿莫西林缓释微丸及其制备方法解决了药物作用时间短，药物的 波峰波谷问题。
[0007] 本发明采用如下技术方案：
[0008] 本发明的阿莫西林缓释微丸由内到外是由带药丸芯、隔离包衣层和缓释包衣层 组成；带药丸芯是由阿莫西林、粘合剂、助流剂和填充剂组成，其具体的重量百分比组成如 下：
[0009] 阿莫西林50.0-95.0% 粘合剂 0.5-5.0% 助流剂 0.5-5.0% 填充剂 4.0-40.0%。
[0010] 所述的粘合剂是羟丙甲基纤维素或甲基纤维素；所述的助流剂是滑石粉；所述的 填充剂是微晶纤维素、糊精、淀粉、乳糖、蔗糖、PVP、乙醇、羟丙基甲基纤维素中的一种或几 种。
[0011] 所述的隔离包衣层是由隔离包衣材料、抗黏剂、增塑剂和溶剂组成，其具体的重量 百分比组成如下：
[0012] 隔离包衣材料 5.0-10.0% 抗黏剂 1.0-10.0% 增塑剂 0.5-5.0% 溶剂 75.0-90.0%
[0013] 其中，隔离包衣材料是HPMC或聚乙烯醇；抗黏剂是滑石粉；增塑剂是邻苯二甲酸 二甲酯、本二甲酯、聚山梨酯；溶剂是纯化水和/或乙醇。
[0014] 所述的缓释包衣层是由包衣剂、延迟释放基质、胃肠道粘附剂、致孔剂和增塑剂组 成；其具体的重量百分比组成如下：
[0015] 包衣剂 55.0-82.7%
[0016] 延迟释放基质15.0-30.0% 致孔剂 1.5-6.0% 胃肠道粘附剂0.3-6.0% 增塑剂 0.5-5.0%
[0017] 其中，延迟释放基质主要有乙基纤维素、聚丙烯聚硅氧烷等；胃肠道粘附剂主要有 卡波姆、甲基纤维素、明胶果胶中的一种或几种；增塑剂主要有苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙 二醇、聚山梨脂中的一种或几种；致孔剂主要有亲水性液状载体、电解质、糖类、表面活性 剂、高分子、微晶纤维素、少量亲水凝胶。
[0018] 缓释包衣层的重量是含药丸芯的10 %~100%。
[0019] 本发明的阿莫西林缓释微丸的制备方法的具体步骤如下：
[0020] (1)、湿料的制备：
[0021] 将药物与助流剂、填充剂混合均匀，加入黏合剂，将粉料制成具有一定可塑性的湿 润均匀的物料，或将湿料经造粒机制成湿颗粒；
[0022] 挤压过程：将制成的塑性湿料或湿粒置于挤压机内，经螺旋推进或辗滚等挤压方 式将湿料通过具一定直径的孔或筛，压挤成圆柱形条状挤出物；
[0023] (2)、滚圆成丸过程：
[0024] 将上述挤出物堆卸在滚圆机的自转摩擦板上，挤出物则被分散成长短相当于其直 径的更小的圆柱体，由于摩擦力的作用，这些塑性圆柱形物料在板上不停地滚动，逐渐滚成 圆球形；
[0025] 滚圆过程可以根据粒子形状区分出几个不同的阶段，滚圆成丸过程是由起始的 短圆柱状粒子，在摩擦板上旋转滚动下逐渐变成无棱角的边缘为圆形的圆柱体，进而滚成 哑铃形、椭圆形、直至成为完全的球形，另一成丸机制，即滚圆时在形成边缘圆整的圆柱体 后，圆柱体发生弯曲、扭转、随后圆柱体破裂形成两个分离的部分，两者都具一圆而平的面， 由于旋转力及摩擦力的作用，上述平面凹陷，如同一朵花形成的穴，然后边缘包叠在一起滚 成球形；
[0026] (3)、小丸的干燥：
[0027] 挤压一滚圆法制备小丸的最后一步，干燥方式主要包括：①室温下干燥，②置烘箱 内干燥，③流化床（蒸发温度下），干燥④冷冻干燥，⑤微波炉干燥；
[0028] 微丸的主要结构为：含药丸芯、隔离包衣层、缓释包衣层；
[0029] 含药丸芯的质量为微丸总质量的10. 0-95. 0%
[0030] 隔离包衣层的质量为含药丸芯的0-10. 0%
[0031] 缓释包衣层的质量为含药丸芯的10. 0-100. 0%
[0032] 含药丸芯组分主要包括：阿莫西林、黏合剂、助流剂、填充剂；
[0033] 普通含药丸芯组分含量：阿莫西林55. 0-95. 0 %、黏合剂1. 5-4. 0 %、助流剂 0· 5-5 %、填充剂 4. 0-40% ;
[0034] 最优含药丸芯组分含量：阿莫西林70. 0-90. 0 %、黏合剂2. 5-4. 0 %、助流剂 0· 9-4. 0%、填充剂 10. 0-25. 0% ;
[0035] 隔离包衣层主要包括：隔离包衣材料、抗黏剂、增塑剂、溶剂
[0036] 普通隔离包衣层组分含量：隔离包衣材料5. 0-10. 0%、抗黏剂1. 5-9. 0%、增塑剂 0· 5-5%、溶剂 75. 0-90. 0%
[0037] 改进隔离包衣层组分含量：隔离包衣材料5. 0-8. 0%、抗黏剂2. 0-6. 0%、增塑剂 L 0-5. 0 %、溶剂 82. 0-90. 0%
[0038] 最优隔离包衣层组分含量：隔离包衣材料6. 0-8. 0%、抗黏剂3. 0-5. 0%、增塑剂 2. 0-4. 0 %、溶剂 83. 0-90. 0%
[0039] 缓释包衣层主要包括：包衣剂、延迟释放基质、增塑剂、致孔剂、胃肠道粘附剂；
[0040] 普通隔离包衣层组分含量：包衣剂55. 0-82. 7%、延迟释放基质15. 0-30. 0%、增 塑剂0· 5-5. 0%、致孔剂L 5-6. 0%、胃肠道粘附剂0· 3-6. 0%
[0041] 改进隔离包衣层组分含量：包衣剂60. 0-82. 7%、延迟释放基质17. 0-25. 0%、增 塑剂0. 5-5. 0%、致孔剂1. 5-5. 0%、胃肠道粘附剂1. 0-5. 0%
[0042] 最优隔离包衣层组分含量：包衣剂70. 0-80. 0%、延迟释放基质20. 0-25. 0 %、增 塑剂L 0-3. 0%、致孔剂2. 0-4. 0%、胃肠道粘附剂L 0-3. 0%。
[0043] 本发明的含阿莫西林的缓释微丸，目标缓释含药微丸含量高于65%，速释微丸的 含量低于35%，其中缓释含药微丸由外到内依次是缓释包衣层及含药丸芯，其中缓释包衣 层的重量是含药丸芯的10%~100%。优选包衣增重10~40%。本发明的控释缓释微丸 药物释放曲线的关键是缓释包衣层的增重，当包衣层增重低于10%时，3小时累积药物释 放率达到90%以上，不能体现缓释效果，但是当包衣增重超过100%时缓释太慢，不适合临 床应用。
[0044] 挤压一滚圆成丸法（extrusion - spheronization)是目前制备小丸剂最广泛应 用的方法。是指将药物、辅料粉末加入黏合剂混合均匀，通过挤出机将之挤成条柱状，再于 滚圆机中将圆柱形物料切割，滚制成大小均匀、规整的球形，最后进行干燥、包衣。
[0045] 此法为一种较新型的制丸方法，国外文献常可看到，用此法所得颗粒大小均匀、粒 度分布窄、药物含量均匀。所需装置主要有挤出机和滚圆机。挤出机可使捏合后的湿物料 挤成圆柱形，滚圆机可使挤出圆柱形物料滚制成球形。它具有：造粒时间短（一批料只需3 分钟）且成品率高（成品率基本可达100% )无需筛选，颗粒直径可调节，球粒内组分分布 均匀等优点。
[0046] 本发明的阿莫西林的缓释微丸制剂，缓释微丸由不同释药速率的小丸组成，释药 速率可达零级，且无时滞现象。多剂量剂型不易受消化道节律的影响，可以忽略胃空速率