专利名称：普罗帕酮缓释制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及普罗帕酮缓释制剂及制备方法。
背景技术：
普罗帕酮的化学名为3-苯基-1-[2-[3-(丙氨基)-2羟基丙氨基]苯基]-1-丙酮，具有下述式I结构 式I其分子式为C21H27NO3。盐酸普罗帕酮是具有局部麻醉作用的Ic类抗心律失常药，其电生理效应有直接稳定胞膜作用及β受体阻断作用，它可抑制快Na+内流，降低O相最大升速率，并可抑制慢Ca++内流，降低慢反应细胞的最大上升速率，减慢传导速度。临床口服广泛应用于房性早搏，室性早搏，预防性心动过速的发作。但该药口服后0.5-1小时作用开始，2-3小时达血浆浓度的峰值，作用持续4-8小时。因此，患者需每6小时服药1次，半夜也要起床服药，带来了许多不便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于采用新的制剂技术，提供一种每天服用两次，使血药浓度稳定维持在有效浓度范围中的普罗帕酮缓释制剂。
普罗帕酮在水中极微溶解，经实验证明其主要在胃部吸收，而在肠壁很难吸收。将普罗帕酮制成pH依赖型的骨架片，该骨架片在体外有很好的溶出曲线(随着时间的延伸，在pH7.8的缓冲液中缓慢溶出)，但测体内的血药浓度时却几乎为零。说明溶出的药物不能为肠壁吸收。因此按通常缓释制剂的制备方法，难以获得在体内吸收良好的缓释制剂。为此，本发明人经反复研究后发现，当活性成份普罗帕酮预先经固体分散剂分散，再用高分子材料制成缓释制剂，其不仅在小肠、结肠溶出，且被吸收，满足了治疗要求。
本发明公开的普罗帕酮缓释制剂含有重量百分比10-76％普罗帕酮和24-90％固体分散剂，优选含重量百分比10-60％普罗帕酮和24-70％固体分散剂；同时还可含有1-20％pH依赖性粘合剂和/或1-10％非pH依赖性粘合剂。
本发明所述的缓释制剂为口服颗粒剂、胶囊剂或片剂，单位剂量含普罗帕酮30-300mg。
为了识别、遮味目的和易于吞咽，也可将普罗帕酮缓释颗粒和缓释片剂用任选的成膜剂包衣。成膜剂的量为制剂总重的2-15％。成膜剂优选羟丙基甲基纤维素和阳离子甲基丙烯酸酯共聚物。这些成膜剂还可包含着色剂、增塑剂或其他添加成分。
本发明所述固体分散剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素和卡波姆934P中的一种或多种。
本发明所述pH依赖性粘合剂选自乙烯基聚合物和共聚物、羟基烷基纤维素、烷基纤维素、乙酸纤维素、乙酸羟基烷基纤维素、纤维素醚、乙酸烷基纤维素，及其它们的酯。优选甲基丙烯酸共聚物。
本发明所述非pH依赖性粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和中性聚(甲基)丙烯酸酯中的一种或多种。
本发明所要解决的另一技术问题在于公开上述普罗帕酮缓释制剂的制备方法，该方法包括下列步骤1、将固体分散剂与适量水混合，加热，搅拌，使其溶解；
2、加入盐酸普罗帕酮继续搅拌溶解后，放入冰箱迅速冷却，固化；3、将固化物粉碎，过筛；4、(1)将步骤3制得的固化物与其他药用辅料及pH依赖性粘合剂或非pH依赖型粘合剂混合，用醇溶液制粒，干燥，用常规方法压片；或(2)将步骤3制得的固化物用pH依赖性粘合剂或非pH依赖型粘合剂为成膜剂包衣制成颗粒剂；或(3)将步骤3制得的固化物直接装入结肠胶囊中。
当本发明制剂同时包含pH依赖性粘合剂和非pH依赖性粘合剂时，可按步骤4(1)或4(2)的方法分别制得含pH依赖性粘合剂的颗粒和含非pH依赖性粘合剂的颗粒，以重量比为0.5-1.5∶0.5-1.5的比例混合，按常规方法压片或装入胶壳中。
本发明所述的药用辅料为制剂中常用的辅料。
当本发明制剂中同时包含pH依赖性粘合剂和非pH依赖性粘合剂时，可控制普罗帕酮在跨胃和肠的pH范围的水性介质中溶出速率，使普罗帕酮在胃、小肠和结肠中缓慢释放，从而提高生物利用度和减少毒副作用。
当本发明制剂以单纯非pH依赖型缓释制剂形式(如经固体分散剂处理后的普罗帕酮与非pH依赖性粘合剂制粒或包衣)、或将固体分散剂处理后的普罗帕酮直接装入结肠胶囊中时，可与普罗帕酮普通片联合使用，延长并维持有效的血药浓度。
本发明先用固体分散剂处理普罗帕酮，再加高分子材料制成的缓释制剂，体外溶出和体内吸收并不相关，但能达到体内的吸收，具有缓释效果。对于心律失常、房性早搏，室性早搏，心动过速发作的病人，24小时内以一次或二次的频率服用本发明含普罗帕酮30-300mg制剂，维持血浆浓度水平为100ng/ml以上至少12-24小时。使普罗帕酮血浆浓度较接近最小有效水平而以较小的峰谷波动。图1至图3分别是服用普通普罗帕酮片血药浓度与时间曲线和服用本发明缓释普罗帕酮制剂血药浓度与时间曲线的关系，从中可以看出，服用本发明缓释普罗帕酮制剂可在10-14小时内保持较为稳定的血药浓度，而总血药浓度明显高于普通普罗帕酮片。
本发明普罗帕酮缓释制剂克服了现有普通片的缺点，方便患者按时、正确服药，提高了疗效；同时血药浓度的平稳也使得在达到治疗效果的情况下减少了副作用。。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
图1为服用普通普罗帕酮片血药浓度与时间曲线图2为同时服用普通普罗帕酮片与不含pH依赖性粘合剂的普罗帕酮缓释制剂血药浓度与时间曲线图3为服用缓释普罗帕酮制剂血药浓度与时间曲线具体实施方式
实施例1取聚乙二醇6000(150g)放入不锈钢容器中，在水浴中加热至80℃，不断搅拌，至全溶后加盐酸普罗帕酮(60g)，再搅拌15分钟后立即倒人已在冰箱中冷却的平盘中，迅速冷却。约30分钟后取出。取上述物料放入打粉机中打粉，过40目筛，备用。
取微晶纤维素(50g)、交联聚乙烯吡咯烷酮(5g)、硬脂酸镁(2.4g)加入上述物料中，在混合制粒机中混合均匀。用含1％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液制粒，颗粒于流体干燥床上干燥，过筛，加硬脂酸镁(3g)混匀。将混合物压成片剂，即得。
片剂放入包衣锅中，不停滚动，并加热到一定温度，喷入肠溶材料德国罗姆公司 尤特奇R(丙烯酸共聚物类)包衣，增重3-5％。每片含普罗帕酮89mg。
实施例2取聚乙烯吡咯烷酮(150g)放入不锈钢容器中，在水浴中加热至80℃，不断搅拌，至全溶后加盐酸普罗帕酮(100g)，再搅拌15分钟后立即倒人已在冰箱中冷却的平盘中，迅速冷却。约30分钟后取出。取上述物料放入打粉机中打粉，过40目筛，备用。
上述物料装入结肠胶囊中即得。每粒含普罗帕酮89mg。
实施例3取卡波姆934P(150g)放入不锈钢容器中，在水浴中加热至80℃，不断搅拌，至全溶后加盐酸普罗帕酮(120g)，再搅拌15分钟后立即倒人已在冰箱中冷却的平盘中，迅速冷却。约30分钟后取出。取上述物料放入打粉机中打粉，取10目-20目之间的颗粒。
上述颗粒在空气悬浮流床里，借助急速上升的空气将颗粒在包衣室内悬浮流化，处于不停的流动状态，将包衣溶液喷入硫化床，包裹在制剂表面。用丙烯酸树脂为包衣材料包衣，增重8-13％，即得。
制成含含普罗帕酮89mg的制剂。
实施例4取羧甲基乙基纤维素(150g)放入不锈钢容器中，在水浴中加热至80℃，不断搅拌，至全溶后加盐酸普罗帕酮(100g)，再搅拌15分钟后立即倒人己在冰箱中冷却的平盘中，迅速冷却。约30分钟后取出。取上述物料放入打粉机中打粉，取10目-20目之间的颗粒。
取上述颗粒的50％按实施例3方法包衣，另50％的颗粒也按上法操作，但包衣材料改成卡乐康(羟丙基甲基纤维素类)胃溶材料。两种颗粒按1∶1重量比混合均匀后压片。
每片含普罗帕酮89mg。
实施例5普通制剂和普罗帕酮缓释制剂血药浓度比较服用普通普罗帕酮片后血药浓度与时间曲线见图1，具体数据见表1.
服用实施例1普罗帕酮缓释制剂后，临床方案是首次服药时用本制剂再加服普通制剂，使血药浓度迅速达峰，起到治疗效果；然后在监测病人血药浓度的情况下，每天二次服用本制剂，达到维持血药浓度的目的。服用本制剂再加服普通制剂的血药浓度与时间曲线见图2，具体数据见表2。
服用实施例4普罗帕酮缓释制剂后血药浓度与时间曲线见图3，具体数据见表3。
以上3例服用的普罗帕酮的量均为267mg。
表1
表2
表3
上表中PPF表示普罗帕酮，5-OH PPF表示普罗帕酮的代谢物。
权利要求
1.一种普罗帕酮缓释制剂，其特征在于该制剂含有重量百分比为10-76％普罗帕酮和24-90％固体分散剂。
2.根据权利要求1所述的普罗帕酮缓释制剂，其特征在于该制剂含有重量百分比为10-60％普罗帕酮和24-70％固体分散剂。
3.根据权利要求1或2所述的普罗帕酮缓释制剂，其特征在于所述的缓释制剂中还含有1-20％pH依赖性粘合剂和/或1-10％非pH依赖性粘合剂。
4.根据权利要求1或2所述的普罗帕酮缓释制剂，其特征在于其中所述的缓释制剂单位剂量含普罗帕酮30-300mg。
5.根据权利要求1或2所述的普罗帕酮缓释制剂，其特征在于其中所述的缓释制剂采用成膜剂包衣，成膜剂的量为制剂总重的2-15％。
6.根据权利要求1或2所述的普罗帕酮缓释制剂，其特征在于其中所述的固体分散剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素和卡波姆934P中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的普罗帕酮缓释制剂，其特征在于其中所述的pH依赖性粘合剂选自乙烯基聚合物和共聚物、羟基烷基纤维素、烷基纤维素、乙酸纤维素、乙酸羟基烷基纤维素、纤维素醚、乙酸烷基纤维素，及其它们的酯；非pH依赖性粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和中性聚丙烯酸酯中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的普罗帕酮缓释制剂，其特征在于其中所述的成膜剂选自羟丙基甲基纤维素和阳离子甲基丙烯酸酯共聚物。
9.根据权利要求1或2所述的普罗帕酮缓释制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤a、将固体分散剂与适量水混合，加热，搅拌，使其溶解；b、加入盐酸普罗帕酮继续搅拌溶解后，放入冰箱迅速冷却，固化；c、将固化物粉碎，过筛；d、(1)将步骤c制得的固化物与pH依赖性粘合剂或非pH依赖性粘合剂及其他药用辅料混合，用醇溶液制粒，干燥，用常规方法压片；或(2)将步骤c制得的固化物用pH依赖性粘合剂或非pH依赖性粘合剂制成膜剂包衣制成颗粒剂；或(3)将步骤c制得的固化物直接装入结肠胶囊中。
10.根据权利要求9所述的普罗帕酮缓释制剂的制备方法，其特征在于当制剂中同时包含pH依赖性粘合剂和非pH依赖性粘合剂时，按步骤d(1)或d(2)的方法分别制得含pH依赖性粘合剂的颗粒和含非pH依赖性粘合剂的颗粒，以重量比为0.5-1.5∶0.5-1.5的比例混合，按常规方法压片或装入胶壳中。
全文摘要
本发明涉及普罗帕酮缓释制剂及制备方法。该普罗帕酮缓释制剂含有重量百分比10－76％普罗帕酮和24－90％固体分散剂，同时还可含有1－20％pH依赖性粘合剂和/或1－10％非pH依赖性粘合剂。本发明先用固体分散剂处理普罗帕酮，再加高分子材料制成的缓释制剂，以用于控制普罗帕酮的溶解速度，使普罗帕酮在胃、小肠和结肠中都有吸收，从而使血浆普罗帕酮水平24小时维持在治疗水平。
文档编号A61P9/00GK1765355SQ20041006766
公开日2006年5月3日 申请日期2004年10月29日 优先权日2004年10月29日
发明者余琛, 朱大元, 周菊珍, 李小川, 王逸平, 刘罡一 申请人:上海市徐汇区中心医院, 朱大元