专利名称：手性质子泵抑制剂的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及具有抗消化性溃疡活性的手性质子泵抑制剂的新制备方法。
背景技术：
质子泵抑制剂因其具有抑制H+，K+-ATP酶的活性，能有效抑制胃酸分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡有关的疾病。已在国内外上市的质子泵抑制剂有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑，omeprazole)、2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑，lansoprazole)、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(泮托拉唑，pantoprazole)、2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑雷贝拉唑(rabeprazole)，处于临床研究中的有2-[[[2-(4-甲氧基-3，5-二甲基)吡啶基]甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶(泰妥拉唑，tanetoprazole)。该类药物分子具有2-[[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑结构或结构相关的亚砜类结构，硫原子是立体异构中心，因此，这些药物是两种单一对映体左旋(-)体和右旋(+)体即S-型和R-型的外消旋体混合物。第一个上市的手性质子泵抑制剂是(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(S-奥美拉唑，esomprazole)，在临床应用上比消旋体奥美拉唑具有明显的优势。
上述质子泵抑制剂通常采用氧化相应的硫醚化合物来制备，得到的是外消旋混合物，采用特殊氧化方法(如加入手性试剂)，可获得单一对映体或富含对映体形式的产物。
由于此类药物的单一对映体较外消旋体具有显著优势，其单一对映体的制备方法的研究也引起了广泛关注。
德国专利DE4035455(WO92/08716)首次描述了一种将[(吡啶基-甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性集团，使原外销旋体产生立体差异，再进行分类纯化，然后将引入的手性集团解离，得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂，在实施例中，给出了化合物(+)-和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[(+)-和(-)-或R-和S-奥美拉唑)，(+)-和(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[[(+)-和(-)-或R-和S-泮托拉唑]，并提到这些单一对映体化合物可用于与胃酸分泌过多有关的消化性溃疡病的治疗。
WO91/12221和WO94/27988描述了直接将外消旋体的亚砜类化合物拆分成单一对映体的方法，特别提到将奥美拉唑拆分成单一对映体。
WO96/17076和WO96/17077描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚或选择性还原砜类化合物，来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法。
CN98124029.1描述了光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备方法；CN00113036.6描述了采用包结拆分法制备光学纯兰索拉唑的方法；CN03135164描述了获得固体光学纯中性的S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑的制备方法，CN200510049387给出了一种奥美拉唑对映体的模拟移动床色谱分离方法。
CN95194956.X(WO96/02535，US5948789)描述了一种在(+)-或(-)-酒石酸二乙酯和异丙醇钛(IV)存在下，选择性氧化硫醚合成亚砜类对映体的方法，尤其给出了(+)-和(-)-或R-和S-奥美拉唑、(+)-和(-)-或R-和S-兰索拉唑、(+)-和(-)-或R-和S-泮托拉唑、(+)-和(-)-或R-和S-雷贝拉唑的合成方法。
CN200380104409.8(WO2004/052881)描述了使用手性锆络合物或手性铪络合物制备S-泮托拉唑的方法。该方法是在(+)-或(-)-酒石酸衍生物和烷氧基锆(IV)或烷氧基铪(IV)存在下，选择性氧化硫醚合成S-泮托拉唑。
CN200610023955描述了一种使用金属钛和手性二醇配体原位生成含钛催化剂，制备S-奥美拉唑的方法；拆分法原料利用率低，选择性合成方法较拆分法具有显著的经济优势。
发明内容
本发明提供了制备手性质子泵抑制剂(-)或-S-奥美拉唑、(-)或-S-兰索拉唑、(-)或-S-泮托拉唑、(-)或-S-雷贝拉唑和(-)或-S-泰妥拉唑的一种新方法，上述化合物可用常规方法制备成其药学上可接受的碱性盐。所述方法为在手性酒石酸衍生物和烷氧基钒(IV)化合物存在下，选择性氧化相应的硫醚化合物得到单一对映体或对映体富集形式的手性亚砜类质子泵抑制剂。
上述反应是在市售品质的有机溶剂中进行的，如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙腈，可加入适当比例的水。
所述的手性酒石酸衍生物是(-)-D-酒石酸二乙酯和(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲酰胺)，其用量为0.1到2.0当量，优选0.5到1.5当量。
所述的氧化剂为过氧化羟基物，优选过氧化叔丁醇和过氧化羟基异丙苯，氧化剂的用量为0.8至1.2当量，其中优选0.9到1.0当量。
所述的钒(IV)化合物为乙酰丙酮钒(IV)、四乙氧基钒(IV)，四丙氧基钒(IV)，四丁氧基钒(IV)，四异丙氧基钒(IV)，四异丁氧基钒(IV)，四叔丁氧基钒(IV)，优选四异丙氧基钒(IV)，四异丁氧基钒(IV)，四叔丁氧基钒(IV)，其用量为0.01到1.5当量，优选0.1到1.0当量。
所述氧化反应优选在0℃到50℃下，特别优选室温下进行，合适的有机碱为叔胺，优选三乙胺和N，N-二异丙基乙基胺。
使用所述方法，可得到光学纯度大于90％的(-)-或S构型的产品，经过结晶纯化可使光学纯度达到97％以上。
本发明的优点是原料利用率高，选择性手性氧化收率达到50％，光学纯度在97％以上，制备工艺简单，无繁琐的多次萃取分离过程，适于工业化生产。
具体实施例方式实施例1(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐[(-)-或S-奥美拉唑钠]的制备将32.9g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、20.4g D-(-)-酒石酸双-(N，N-二甲基)酰胺、14.4g四异丙氧基钒(IV)、0.1mL水和100mL二氯甲烷混合搅拌至全溶，加热回流2小时，于-10℃，加入9mL N，N-二异丙基乙基胺、20.5mL过氧化羟基异丙苯(70％)，-10℃～0℃下搅拌6小时，加入100mL 20％的氢氧化钠溶液搅拌2小时，分离出的水相，用2×50mL二氯甲烷处理，用乙酸调至pH8～9，析出固体，经结晶纯化，得S-奥美拉唑17.4g，再与氢氧化钠成盐，结晶，得到对映体过量96％的S-奥美拉唑钠18.2g，总收率49.6％。
实施例2(-)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((-)-或S-兰索拉唑)将17.6g 2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、18.6g D-(-)-酒石酸二乙酯、14.4g四异丙氧基钒(IV)、0.05mL水和150mL乙酸乙酯混合物，40℃搅拌2小时，于室温，加入5mLN，N-二异丙基乙基胺、18.0mL过氧化羟基异丙苯(70％)，搅拌反应16小时，加入150mL 20％的氢氧化钠溶液搅拌2小时，分离出的水相，用2×50mL二氯甲烷处理，用乙酸调至pH8～9，析出的固体再经结晶纯化，得到对映体过量94％的S-兰索拉唑8.4g，收率47％。
实施例3(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[(-)-或S-泮托拉唑]将36.7g5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于400mL氯仿中，加入0.1mL水、5.2g(-)-D-酒石酸二乙酯、6.8g四异丙氧基钒(IV)，5 0℃搅拌3小时，室温下加入3mL三乙胺、24g过氧化羟基异丙苯(70％)，搅拌5小时，减压浓缩回收氯仿，向剩余物中加入250mL乙晴，冷却后析出固体，再经结晶纯化，得对映体过量98％的S-泮托拉唑16.5g，收率43％。
实施例4(-)-2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[(-)-或S-雷贝拉唑]将6.7g 2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、7.5g D-(-)-酒石酸二乙酯、5.8g四异丙氧基钒(IV)、0.02mL水和150mL乙酸乙酯混合物，40℃搅拌2小时，于室温，加入2mLN，N-二异丙基乙基胺、7mL过氧化羟基异丙苯(70％)，搅拌反应24小时，加入150mL 20％的氢氧化钠溶液搅拌2小时，分离出的水相，用2×50mL二氯甲烷处理，用乙酸调至pH8～9，析出的固体再经结晶纯化，得到对映体过量94％的S-雷贝拉唑2.7g，收率38％。
实施例52-[[[2-(4-甲氧基-3，5-二甲基)吡啶基]甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶[(-)-或S-泰妥拉唑]将3.3g 2-[[[2-(4-甲氧基-3，5-二甲基)吡啶基]甲基]硫基]-5-甲氧基咪唑[4，′5-b]并吡啶、2.1 g D-(-)-酒石酸二乙酯、2.9g四异丙氧基钒(IV)、50mL甲苯混合物，40℃搅拌1小时，于室温，加入0.5mL N，N-二异丙基乙基胺、2.2mL过氧化羟基异丙苯(70％)，搅拌反应24小时，用3×60mL的氨水(20％)萃取，用乙酸调至pH8～9，析出的固体再经结晶纯化，得到对映体过量95％的(-)-S-泰妥拉唑1.8g，收率52％。
权利要求
1.一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于采用选择性合成方法，在有机溶剂中，在手性酒石酸衍生物和烷氧基钒化合物存在下，用氧化剂氧化相应的前手性硫醚得到单一对映体或富含对映体形式的S型质子泵抑制剂。
2.根据权利要求1所述的一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于可将所得的S型质子泵抑制剂转变成药物上可接受的碱性盐。
3.根据权利要求1所述的一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于所述手性质子泵抑制剂为S-奥美拉唑、S-兰索拉唑、S-泮托拉唑、S-雷贝拉唑、S-泰妥拉唑及它们在药学上可接受的碱性盐。
4.根据权利要求1或2所述的一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于所获得的手性质子泵抑制剂的光学纯度大于90％。
5.根据权利要求1所述的一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于所述的前手性硫醚为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、2-[[[2-(4-甲氧基-3，5-二甲基)吡啶基]甲基]硫基]-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶。
6.根据权利要求1所述的一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于所述的氧化剂为过氧化羟基异丙苯；烷氧基钒为链烷醇钒。
7.根据权利要求4所述的一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于所述的链烷氧基钒为乙酰丙酮钒，四乙氧基钒，四丙氧基钒，四丁氧基钒，四异丙氧基钒，四异丁氧基钒，四叔丁氧基钒。
8.根据权利要求1所述的一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于所述的手性酒石酸衍生物为(-)-D-酒石酸二乙酯，(-)-D-酒石酸二异丙酯，(-)-D-酒石酸叔丁酯，(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基)酰胺。
9.根据权利要求1或6或7所述的一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于所述的烷氧基钒化合物的量为0.01～1.5当量。
10.根据权利要求1所述的一种手性质子泵抑制剂的制备方法，其特征在于所述的氧化反应温度在0～50℃的温度下。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种手性质子泵抑制剂的制备方法。该方法是在手性酒石酸衍生物和烷氧基钒化合物存在下，催化氧化相应的前手性硫醚化合物得到单一对映体或对映体富集形式的手性亚砜类质子泵抑制剂，即S－奥美拉唑(S－omeprazole)、S－兰索拉唑(S－lansoprazole)、S－泮托拉唑(S－pantoprazole)、S－雷贝拉唑(S－rabeprazole)、S－泰妥拉唑(S－tenatoprazole)以及它们在药学上可接受的碱性盐。该方法为选择性合成法，其方法原料利用率高，制备方法简单可行。
文档编号C07D471/04GK1995037SQ20061017218
公开日2007年7月11日 申请日期2006年12月31日 优先权日2006年12月31日
发明者王庆河, 程卯生 申请人:沈阳药科大学