甲氧基头孢菌素中间体的制作方法

专利名称：甲氧基头孢菌素中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及p-内酰胺，具体涉及合成头孢菌素的中间体的制备。
技术背景甲氧基头孢菌素是指链霉菌(5^印towycM /actow^ram)发酵产生的头霉素C (CephamycinC)经半合成制得的一类以头孢烯为母核，在P-内酰胺环上的C"立有一个反式 甲氧基的头孢菌素。甲氧基的存在阻止内酰胺环与酶分子的接近，增强药物对P-内酰胺酶的 稳定性，并提高对厌氧菌的活性，使本类抗生素具有较强的耐(3-内酰胺酶性能，对一些产生 卩-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌作用。甲氧基头孢菌素的抗菌性能与头孢菌素相似，按头孢 菌素的分类方法，头孢美唑、头孢西丁属于第二代，头孢替坦、头孢米诺属于第三代。(《化 工百科全书》，第9巻，第711 742页，化学工业出版社，1995年版)甲氧基头孢菌素的合成可以通过两种方法获得。 一种是化学合成法，另一种是微生物法， 即所谓的两酶法。目前由于技术的限制，主要是通过化学方法在头孢烯母核上引入7a-甲氧基。 从文献上报道的合成方法来讲，化学方法一般是先在7-ACA的各种衍生物上引入7a-甲氧基 的，合成出右式所示的甲氧基头孢菌素中间体(化合物l)，OMe式中C3位Z为各种功能基团，C4位为氢或保护基团。然后 H2N / /S 利用化合物1合成出各种需要的甲氧基头孢菌素。7-ACA的 各种衍生物引入7a-甲氧基的方法据报道有1 )叠氮中间体 在甲醇中AgBF4存在的条件下，甲氧基亲核进攻7-叠氮-7-溴代头孢烯获得7a-甲氧基头孢菌素的中间体；2)不稳定的 青霉素酰基亚胺中间体直接进行通过重排反应，由6a-甲 氧基青霉素直接获得7a-甲氧基头孢烯；3)不稳定的头孢菌素酰基亚胺中间体与过量的LiOCH3以及(CH3)3COCl在-80'C反应，获得甲氧基化合物；4) 先合成7ot-硫甲基头孢菌素，再进行其他的反应获得7a-甲氧基头孢菌素；5) Ketenimine及 其中间体通过一个新型的消除反应获得一Ketenimine中间体，再利用立体专一性的加成从 7P- (a-卤代酰氨基)头孢菌素以很高的收率获得7a-甲氧基头孢菌素；6) Quinoidal中间体 是在7-ACA的二甲苯甲基酯上形成Schiff碱，再在过量的甲醇中使用Schiff碱进行氧化反应， 获得7a-甲氧基头孢菌素的中间体；7)烃硫基亚胺(Sulfenimine)中间体由于烃基硫化氯 分子常常作为7位氨基的保护基，因此利用这一优势，在头孢烯母核上引入7ot-甲氧基；8) 先将C7位卤化，然后引入甲氧基等各种方法。以上各种合成方法对于甲氧基头孢菌素的合成都有着很好的实际应用价值，但是由于 7-ACA本身结构的特点，即Q位、C7位在反应过程中需要保护，同时C3位的反应活性比较 低，这都导致了从7-ACA到甲氧基头孢菌素的合成需要上保护、去保护路线偏长，反应比较 复杂，需要一些比较昂贵的反应试剂，从成本和操作性上来讲，需要大力改进。相比较由发酵产生头孢菌素C再经酶法裂解得到的7-ACA而言，以廉价的青霉素盐为原 料合成的C4.7位保护、C3位卤甲基头孢菌素中间体(化 合物2，结构式见右图示)，如GCLE (对应的C"立X为氯，C4位R1为对甲氧基苄基，C7位为苯乙酰基)， 其C3位上连接的是氯甲基，容易实现官能团的转换。 可以以此为先导化合物，制得C3位含双键、硫甲基、 季铵盐等的各种头孢类药物。其次，对于生产甲氧基头 孢菌素而言，由于化合物2的Q,7位已有保护，可以 避免用7-ACA为原料导致的需要上保护、去保护路线 复杂，需要一些比较昂贵的反应试剂，成本比较高等一系列问题。另外，对于作为青霉素生 产大国的我国来讲，开发以青霉素盐为起始原料生产各类高效头孢母核，包括化合物1和2， 可以很好地消化过剩的青霉素产品，合成出更多新型的头孢产品，这对于改变我国头孢药物 生产落后的状况，提高头孢研究水平，具有极重要的战略意义。发明内容本发明人在多年研究头孢菌素合成的基础上，设想能以C4, 7位保护、C3位卤甲基的化合物2为原料，充分利用化合物2的结构特点，开发出合成出头孢菌素中间体化合物l新的简 短的合成路线，就是用化合物2代替7—ACA。合成路线是化合物2先经过Q位功能化，再 经过C7位甲氧基化，最后经过去保护得到甲氧基头孢菌素中间体化合物l。具体的发明方案 如下1)以化合物2为起始原料合成头孢菌素中间体化合物1，化合物2的各种取代基中，C3位卤 甲基的卤素原子为氯、溴和碘，优选氯原子。C4位R1为羧酸保护基，保护基包括对甲氧 基节基、三甲氧基节基，氯代苄基，对硝基苄基、邻硝基苄基、二硝基苄基、二苯甲基、 二 (对甲氧基苯基)甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、三氯乙基、苄基、苯乙基、三 <formula>formula see original document page 6</formula>化合物3苯甲基，优选甲氧基苄基和二苯甲基。C7为烷基和芳香基团，包括苄基、苯氧基甲基、 氯代苄基、硝基苄基、甲氧基苄基、萘甲基、氯代苯氧基甲基，优选苄基和苯氧基甲基。2) 以化合物2为起始原料，经过C3位卤甲基的功能化， 得到C3位含双键、硫甲基、季铵盐等功能基团的化 合物3，式中R1和R2与上同，C3位功能基团包括 乙烯基、丙烯基、1-吡啶基甲基、l-(4-甲酰胺基吡 啶)甲基、2-(l-甲基咪唑)硫甲基、2-(l,3,4-噻二唑) 硫甲基、2-(5-甲基-l,3,4-噻二唑)硫甲基、2-(1,3,4，5-四氮唑)硫甲基、2-(l-甲基-l，3，4,5-四氮唑)硫甲基、 2-[l-(2-N, N-二甲氨基乙基)甲基-l,3，4,5-四氮唑]硫 甲基、3-[(2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-l，2,4-三嗪)]硫甲基、3-(l,2，5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2，4-三嗪)硫甲基、l-(l-甲基-l-吡咯烷萄甲基、 2-[(5-羧甲基-4-甲基)噻唑]硫甲基、2-(二氢-5//-环戊烷并[b]吡啶)甲基等，优选2-(l-甲基 -1,3，4,5-四氮唑)硫甲基、1-吡啶基甲基和l-(l-甲基-l-吡咯烷基)甲基。3) 将化合物3与过量的LiOCH3以及(CH3)3C0C1在 -8(TC以下反应，在化合物2的C7位直接引入甲氧基 得到获得如右图所示的甲氧基化合物4，式中C3,4ff7 的基团与化合物3的相同。反应过程中LiOCH3的用 量为化合物3的1.5 10倍，优选2 4倍。(CH3)3C0C1 用量为化合物3的1.0 3倍，优选1.1 2倍。反应 溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、苯、二氯 甲垸、氯仿、四氯化碳、DMF等中的一种或多种， 优选甲醇和四氢呋喃。4) 甲氧基化合物4经过去保护得到化合物1，式中C3位基团与上同，C4位因为去保护的程 度不同有所变化。如果完全去保护，即C4W7位完全去保护，则R1为氢和钠离子；如果 仅C7位去保护，则C4位保护基团不变与上同。C4位去保护有酸法、酚法和催化加氢法， C7位去保护法有五氯化磷法和酶法，优选Q位催化加氢法和C7位酶法联合法。<formula>formula see original document page 6</formula>化合物4本发明人在多年研究头孢菌素合成的基础上，充分利用Q.7位保护、C3位卤甲基的化合物2的结构特点，开发出新的合成路线。经过此路线得到的甲氧基头孢菌素中间体化合物l，
可以便利的用于各种甲氧基头孢菌素的合成。相比较常用的以7 — ACA为原料的路线，本发明有明显的优点，即路线明晰、步骤简短、所需试剂种类少且便宜、溶剂比较单一有利于回收 套用，即使收率与7—ACA路线持平，其原料成本和操作费用也会降低三分之一到二分之一不等。以下通过具体实施的方式对本发明的技术方案作进一步的详述，但不应理解为是对本发 明的限制。
具体实施方式
实施例l7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯在五颈烧瓶中加入7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯10g、 Nal3g、三苯基 膦5.93g、丙酮60mL， 2(TC搅拌lh。然后加入二氯甲烷60mL， 37。/。甲醛水溶液17mL,降温到 15°C。保持此温度，滴入lmol/L氢氧化钠溶液20mL。滴毕继续搅拌30min,将此混合液倒入 到0.1mol/L盐酸60mL中，搅拌10min，分出有机相。水相用60mL二氯甲烷抽提。合并有机相， 用100mL水洗涤。25'C减压浓縮有机相，蒸出部分溶剂，补入预热至3(TC的甲醇150mL,力口 入晶种，30nxin后析晶。继续浓縮，再次蒸出部分溶剂，补入水30mL。降温到0 5'C。 30min 后过滤，用预冷至(TC的75。/。甲醇溶液。室温真空干燥12h，得到白色粉末的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，收率85%。实施例27-苯氧乙酰氨基-3-吡啶甲基-4-头孢烷酸二苯甲酯7-苯氧乙酰氨基-3-碘甲基-4-头孢烷酸二苯甲酯10g溶于80mL二氯甲垸中，调温至8 10 。C，滴加吡啶4mL， 10min加完，升温至20 25。C反应2h,反应毕，降温至0 5。C ，加入异 丙醚100mL，搅拌lh，抽滤，滤饼用异丙醚20mL洗涤，抽干，室温真空干燥6h，得淡黄色粉 末7-苯氧乙酰氨基-3-吡啶甲基-4-头孢垸酸二苯甲酯，收率90% 。实施例37-萘乙酰胺基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-l，3,4，5-四氮唑)硫甲基-4-头孢烯酸对硝基苄酯向250mL三口烧瓶中加入50mL经过处理的无水甲醇，氮气保护，用液氮冷却到一80度 以下，加入1.0g甲醇锂，另将5.9g7-萘乙酰胺基-3-(l-甲基-l，3,4,5-四氮唑)硫甲基-4-头孢烯酸
对硝基苄酯溶于50mL无水四氢呋喃中，较快速度滴加入反应体系，同时保证体系温度在一 80度以下。5min后加入次氯酸叔丁酯1.5mL。于一80度搅拌30分钟。后加入亚磷酸三甲酯 和冰乙酸。升温到室温，蒸去溶剂，用二氯甲烷溶解，连续用饱和氯化钠，碳酸氢钠，饱和 氯化钠洗涤。无水硫酸镁干燥后，蒸干溶剂得到黄色粉状固体的7-萘乙酰胺基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-l,3,4，5-四氮唑)硫甲基-4-头孢烯酸对硝基苄酯，收率80%。实施例47-P-氨基-7ot-甲氧基-3-(2-丙烯基)-4-头孢烯酸叔丁酯将PCl5溶于30mL二氯甲烷中，降温到0 一10度，边搅拌边滴加吡啶，得到浅黄色的悬 浮混合物，缓慢加入7-(3-对硝基苯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(2-烯丙基)-4-头孢烯酸叔丁酯，约 IO分钟。在0 一10度搅拌反应1小时。液相色谱监控反应，原料消耗完全后，降温到一20 度以下，将l,2-丙二醇滴加入，确保温度在一20度以下，约15分钟。后升温到一5 0度， 搅拌反应l小时，加入5度的水，搅拌后萃取。水相重新用二氯甲烷(5mL)萃取。合并萃取 液，用5度的水洗涤。有机相用活性炭在5度处理30分钟，过滤，加入异丙醇得到C7位去保 护化合物的浆状物，蒸出部分溶剂。过滤，用异丙醇洗涤，减压干燥，得到7-P-氨基-7a-甲 氧基-3-(2-丙烯基)-4-头孢烯酸叔丁酯，收率为80%。实施例57-(3-氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-l-吡咯烷基)甲基-4-头孢烯酸将60毫升间甲酚和0. 24毫升浓硫酸至于200毫升的四口烧瓶中，加热到35度。加入10 克7-p-对硝基苯乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-l-吡咯垸基)甲基-4-头孢烯酸二苯甲酯。反应 温度30 40度，约2 3小时，监测反应。反应结束后，加入乙酸乙酯200毫升，混合物冷 却到5度。向混合物加入65毫升4%的碳酸氢钠水溶液，产物萃取进水相。有机相用10毫 升水洗涤，合并水相。水相用300毫升的乙酸乙酯洗涤，水相通过阳离子树脂吸附柱。用75 毫升的水洗涤吸附柱，合并柱后溶液，至于含有4g酰化酶的反应器中，在28度pH7. 7 8. 1 的条件下进行反应，用lN的氨水调节pH值，直至pH基本不变。过滤去酶，IOO毫升乙酸乙 酯洗涤，溶液冷却到5度以下，用3M盐酸调节pH值至3. 8。在5度的条件下熟化1小时， 过滤得到的晶体物。先后用20毫升冷水和20毫升丙酮洗涤产品，减压干燥，得到产物，收 率为85%。
参考实施例1 头孢米诺钠的合成
9.0g 7-(3-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1,3,4,5-四氮唑)硫甲基-3-头孢酸-4-烯酸加入100mL50 %含水四氢呋喃中，搅拌得到悬浮液。加入5. lg三乙胺，结晶溶解得到透明溶液。再加入溴 代乙酰氯5.1g，于室温下搅拌反应2h。然后用5M盐酸中和，pH值为2.2，用乙酸乙酯提取， 水洗干燥后，减压蒸除溶剂后得到7-(3-溴代乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-l,3，4,5-四氮唑)硫 甲基-3-头孢酸-4-烯酸。
将上述反应得到的7-P-溴代乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-l,3，4，5-四氮挫)硫甲基-3-头孢 酸-4-烯酸悬浮于水中，将溶液pH值调节到7.0使其溶解。后加入D-半胱氨酸盐酸盐，维持 体系pH为7.0，反应2h。反应完成后，的到7-P-(2-D-氮基-2-羧基)乙基硫乙酰氨基-7oc-甲氧 基-3-(1-甲基-1,3，4,5-四氮唑)硫甲基-3-头孢酸-4-烯酸。产品经过Diaion HP-20色谱柱上进行 处理，得到的产物经过钠盐溶液重结晶，最后得到头孢米诺钠。
权利要求
1. 一种制备甲氧基头孢菌素中间体的方法，所述甲氧基头孢菌素中间体的结构如下id="icf0001" file="A2006101715870002C1.gif" wi="38" he="35" top= "37" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>化合物1式中Z为功能基团，R1为氢离子、钠离子或羧酸保护基团，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)以C4，7位保护、C3位卤甲基的头孢化合物为原料，将C3位功能化；(2)将C7位甲氧基化；(3)将C4和C7位去保护，得到甲氧基头孢菌素中间体。
2.根据权利要求l所述的制备甲氧基头孢菌素中间体的方法，其特征在于反应原料Q.7位 保护、C3位卤甲基的头孢化合物具体结构如下<formula>formula see original document page 2</formula>式中X为氯、溴和碘，优选氯原子；Rl为羧酸保护基，所述保护基选自对甲氧基苄基、三甲氧基苄基，氯代苄基，对硝基 苄基、邻硝基苄基、二硝基苄基、二苯甲基、二 (对甲氧基苯基)甲基、乙基、丙基、丁 基、三氟甲基、三氯乙基、苄基、苯乙基、三苯甲基；优选甲氧基苄基或二苯甲基；R2烷基或芳香基团，如苄基、苯氧基甲基、氯代苄基、硝基苄基、甲氧基苄基、萘甲 基或氯代苯氧基甲基，优选苄基或苯氧基甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备甲氧基头孢菌素中间体的方法，其特征在于Z选自乙烯基、烯丙基、1-吡啶基甲基、l-(4-甲酰胺基吡啶)甲基、2-(l-甲基咪唑)硫甲基、2-(l,3,4-噻 二唑)硫甲基、2-(5-甲基-l,3,4-噻二唑)硫甲基、2-(l，3，4,5-四氮唑)硫甲基、2-(1-甲基-1，3，4，5-四氮唑)硫甲基、2-[l-(2-N，N-二甲氨基乙基)甲基-l，3，4，5-四氮唑]硫甲基、3-[(2,5-二氢A-羟基-2-甲基-5-氧-1 ，2,4-三嗪)]硫甲基、3-(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪)硫甲基、 l-(l-甲基-l-吡咯烷基)甲基、2-[(5-羧甲基-4-甲基)噻唑]硫甲基、2-(二氢-5界环戊垸并[b] 吡啶)甲基，优选2-(l-甲基-l,3，4,5-四氮唑)硫甲基、l-吡啶基甲基和l-(l-甲基-l-吡咯烷基)甲基。
4. 根据权利要求1 3中任一项所述的制备甲氧基头孢菌素中间体的方法，其特征在于步骤(2)是将步骤(1)得到的化合物与过量的LiOCH3以及(CH3)3COCl在-80。C以下反应，在其C7(X位直接引入甲氧基。
5. 根据权利要求4中任一项所述的制备甲氧基头孢菌素中间体的方法，其特征在于LiOCH3 的用量为步骤(1)得到的化合物的1.5 10倍，优选2 4倍；(CH3)3C0C1用量为步骤(1) 得到的化合物的1.0 3倍，优选1.1 2倍。
6. 根据权利要求1 5所述的制备甲氧基头孢菌素中间体的方法，其特征在于Ct位去保护的方法选自酸法、酚法和催化加氢法，C7位去保护的方法选自五氯化磷法和酶法；优选Q 位催化加氢法和C7位酶法联合法。
全文摘要
本发明涉及合成甲氧基头孢菌素中间体的制备方法，是以C_4，7位保护、C₃位卤甲基的头孢化合物为原料，代替常用的7-ACA，先经过C₃位功能化，再经过C₇位甲氧基化，最后经过去保护得到甲氧基头孢菌素中间体化合物，该化合物可便利的用于各种甲氧基头孢菌素药物的合成。本发明有明显的优点，即路线明晰、步骤简短、所需试剂种类少且便宜、溶剂比较单一有利于回收套用、原料成本和操作费用低。
文档编号C07D501/16GK101210019SQ20061017158
公开日2008年7月2日 申请日期2006年12月31日 优先权日2006年12月31日
发明者张喜军, 张春山, 张雅丽, 邱明建, 陈朝晖 申请人:北京金源化学集团有限公司