一种头孢孟多酯钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢孟多酯钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢孟多酯钠又称为头孢羟唑，为第二代头孢菌素，其对革兰阴性菌、脑膜炎球 菌、厌气梭状芽孢杆菌、淋球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌及流感杆菌等作用 较强，特别是对嗜血杆菌属头孢孟多酯钠最有效。临床上头孢孟多酯钠主要用于敏感菌所 致的各种感染，如呼吸道感染、肾盂肾炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、败血症及皮肤软组 织、关节、骨等感染中。
[0003] 目前头孢孟多酯钠的制备工艺主要包括三种合成路线：第一种是以7-氨基头孢 烷酸为原料与活性酯合成得到头孢孟多酯钠；第二种是以头孢妥仑母核为原料与活性酯反 应得到头孢孟多酯酸，再经过成盐反应制的头孢孟多酯钠，传统上在工艺中会用到二环己 基碳二亚胺等过敏性和毒性比较大的物质，且总产率不高；第三是以头孢妥仑母核为原料 通过酰化反应得到头孢孟多酯钠，反应过程中采用混合溶剂不易回收，也有采用乙酸乙酯 进行反应，但得到的头孢孟多酯钠成色不好，需要大量的活性炭脱色，增加了生产成本。
[0004] 如申请公布号为CN102816172A，申请公布日为2012-12-12的一种头孢孟多酯钠 的制备工艺，其公开了 ：7_氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈加热搅拌反 应，冷却后处理得头孢妥仑母核；头孢妥仑母核与硅烷化剂加热回流反应至溶液澄清，惰性 气体保护下低温加入N，N-二甲基苯胺，并滴加 D-(-)-0-甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应结束 后萃取，有机层浓缩，脱色、过滤，重结晶得到甲酰基头孢孟多酯酸；甲酰基头孢孟多酯酸在 有机溶剂中溶解，脱色并过滤，滤液中加入有机酸纳盐反应，重结晶、过滤、洗涤、干燥得到 头孢孟多酯钠。该专利申请中，在得到甲酰基头孢孟多酯酸时需要进行浓缩重结晶等步骤， 在得到头孢孟多酯钠时又需要再进行重结晶处理，使得制备工序较为繁琐，能耗浪费较大， 生产成本较高。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种生产成本低的头孢孟多酯钠的制备方法。
[0006] 为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案： 一种头孢孟多酯钠的制备方法，包括如下步骤： 步骤（1)、将7-氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈在有机溶剂的存 在下加热搅拌反应，冷却进行后处理，加入去离子水搅拌至浑浊，加入碱调节溶液pH 值，继续搅拌析晶、洗涤晶体、干燥得到化合物1，其中，所述的化合物1的结构式为：
步骤（2)、将所述的化合物1在有机溶剂和硅烷化剂的存在下，加热回流反应至反应 体系澄清，然后在惰性气体保护下加入N, N-二甲基苯胺，并滴加 D-(-)-0-甲酰基扁桃酸 酰氯反应，反应结束得到头孢孟多酯酸的混合液，其中，所述的头孢孟多酯酸的结构式为：
所述的制备方法还包括如下步骤： 步骤（3)、向步骤（2)所得的头孢孟多酯酸的混合液中加入水，在10~15°C下搅拌 10~30min，然后用碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液调节反应体系的pH值至5. 0~7. 5,从反应体 系中分离出有机相进行回收，收集水相； 步骤（4)、向步骤（3)所得的水相中加入乙酸乙酯，用盐酸或硫酸溶液调节反应体系的 pH值至0. 5~1. 5,分层收集有机相，然后对所述的有机相进行脱色、脱水处理50~70min，然 后经过滤得到滤液； 步骤（5)、向步骤（4)所得滤液中加入有机酸钠和有机溶剂，在10~30°C下养晶2~5h，然 后经过滤、洗涤、干燥得到所述的头孢孟多酯钠。
[0007] 优选地，步骤（3 )中，控制所述的反应体系的pH值为6~7。
[0008] 优选地，步骤（3)中，采用质量浓度为5~15%的碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液调节所 述的pH。
[0009] 优选地，步骤（3)中，所述的水的添加量为每Ikg所述的化合物1添加5~8L所述 的水。
[0010] 优选地，步骤（4)中，所述的乙酸乙酯的添加量为每Ikg所述的化合物1添加 9~12L所述的乙酸乙酯。
[0011] 优选地，步骤（4)中，控制所述的反应体系的pH值为0. 9~1. 2。
[0012] 优选地，步骤（4)中，采用浓度为I. 5~2. 5mol/L的盐酸或硫酸溶液调节所述的pH。
[0013] 优选地，步骤（4)中，通过加入白鹭A活性炭和无水硫酸镁进行所述的脱色、脱水 处理，所述的白鹭A活性炭的添加量为所述的化合物1的质量的3~8%，所述的无水硫酸镁 的添加量为所述的化合物1的质量的1〇~20%。
[0014] 优选地，步骤（5)中，所述的有机酸钠为异辛酸钠或醋酸钠，所述的有机溶剂为乙 醇、丙酮或甲醇。
[0015] 优选地，所述的步骤（5)的【具体实施方式】为：向步骤（4)所得滤液中加入所述的 有机酸钠和所述的有机溶剂，在22~25°C下养晶2~4h，然后进行过滤、用乙酸乙酯进行洗涤 后，在40~50°C下干燥得到所述的头孢孟多酯钠。
[0016] 优选地，步骤（1)的【具体实施方式】为：向反应釜中加入乙腈、所述的7-氨基头孢 烷酸、所述的甲巯四氮唑，体系温度降至4~6°C，然后再加入所述的三氟化硼乙腈作为催化 剂，体系升温至28~32°C搅拌反应2~4小时，体系冷却至0~5°C，将体系中的溶液通过输料 栗输入或真空抽入另一装有温度为4~6°C的去离子水的反应釜中，搅拌20~40分钟至浑浊， 在0~5°C下滴加质量浓度为5~15%的氨水使体系pH值为2.4~2.6,搅拌50~70分钟，离 心甩滤得到晶体，晶体用乙腈和水体积比为7:3的混合溶液洗涤多次、水洗涤多次、丙酮 洗涤多次，把固体物粉碎，真空冷抽2~3小时后逐步升温至35~45°C，干燥7~9小时得到所 述的化合物1。
[0017] 进一步优选地，步骤（1)中，所述的7-氨基头孢烷酸和所述的甲巯四氮唑的投料 质量比为2~2. 3:1。
[0018] 优选地，步骤（2)的【具体实施方式】为：向反应釜中依次加入所述的化合物1、二 氯甲烷、六甲基二硅胺，体系加热到35~45°C，回流搅拌反应至体系澄清，在氮气保护下体 系降温至-4~-6°C，加入所述的N，N-二甲基苯胺，搅拌均匀后且在30分钟内滴加所述的 D-(-)-0-甲酰基扁桃酸酰氯和二氯甲烷的混合溶液，体系在-2. 5~2. 5°C下反应0. 5~1. 5小 时，继续在3~6°C下反应0. 5~1. 5小时，得到头孢孟多酯酸的混合液。
[0019] 进一步优选地，步骤（2)中，所述的D- (_) -0-甲酰基扁桃酸酰氯的添加量为每Ikg 所述的化合物1添加〇. 5~0. 6LD-(-)-0-甲酰基扁桃酸酰氯。
[0020] 本发明中的原料均可市购获得。
[0021] 由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点： 本发明通过对制备方法的改进，使得化合物1在完成酰化反应后，进行水解将头孢孟 多酯酸以钠盐形式转入水相，再用乙酸乙酯作为反转相溶剂转入有机相，然后与有机酸钠 进行养晶反应得到头孢孟多酯钠，使得制备方法简单，工艺流程缩短，目标产物的纯度可达 99%，色级可达1级，溶剂易于分离并回收套用，降低了生产成本，此外，本发明的制备方法 省却了减压浓缩和重结晶等能耗较大的纯化方法，进一步降低了能耗和成产成本低。
【具体实施方式】
[0022] 本发明的合成路线如下：
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。
[0023] 实施例1 (1) 500L反应釜中抽入184L乙腈，往反应釜中加入28. 75kg 7-氨基头孢烷酸和 13.5kg甲巯四氮唑，用5L乙腈冲洗釜壁，体系温度降至5°C，再抽入132. 25L三氟化硼 乙腈作为催化剂，用5L乙腈冲洗管道，体系升温至28-32Γ搅拌反应3小时，体系冷却 至0-5°C，将体系中的溶液通过输料栗输入或真空抽入另一装有2IOL温度为5°C去离子水 的1000L反应釜中，搅拌30分钟至浑浊，在0-5°C下滴加10%的氨水60L使体系pH值 为2. 4-2. 6,搅拌60分钟，离心甩滤得到晶体，晶体用80L的乙腈和水体积比为7:3混 合溶液洗涤三次、80L水洗涤三次、80L丙酮洗涤三次，把固体物粉碎，真空冷抽2. 5小时后 逐步升温至40°C，干燥8小时得到32.8kg化合物1白色固体，重量收率1.12-1. 15 ; (2) 往1000L搪瓷反应釜中依次加入30kg化合物1、340L二氯甲烷、20. 2L六甲 基二硅胺，体系加热到40°C，回流搅拌反应1小时至体系澄清，在氮气保护下体系降温 至-5°C，加入13. 2L N，N-二甲基苯胺，搅拌均匀后且在30分钟内滴加17. 2L D-(-)-0-甲 酰基扁桃酸酰氯和20L二氯甲烷的混合溶液，体系在0°C下反应1小时，继续在5°C下反应 1小时，当检测化合物1的质量残余小于0. 5%时，加入200L水，继续在10~15°C下搅拌 20分钟，滴加10%碳酸钠溶液调节pH值至6. 5,从体系中分离出二氯甲烷层溶液，水相加入 300L乙酸乙酯，用2mol/L盐酸溶液调节pH值至1. 1，分层，有机相中加入I. 5kg日本白鹭A 活性炭及5kg无水硫酸镁进行脱色、脱水60min，过滤，滤液中滴加15kg异辛酸钠和50L丙 酮的混合溶液，在22~25°C下养晶3小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，45°C真空干燥，得到头孢孟 多酯钠约37kg，摩尔收率约80. 3%，纯度为99%，色级为1号色。
[0024] 实施例2 (1) 500L反应釜中抽入184L乙腈，往反应釜中加入28. 75kg 7-氨基头孢烷酸和 13.5kg甲巯四氮唑，用5L乙腈冲洗釜壁，体系温度降至5°C，再抽入132. 25L三氟化硼 乙腈作为催化剂，用5L乙腈冲洗管道，体系升温至28-32Γ搅拌反应3小时，体系冷却 至0-5°C，将体系中的溶液通过输料栗输入或真空抽入另一装有2IOL温度为5°C去离子水 的1000L反应釜中，搅拌30分钟至浑浊，在0-5°C下滴加10%的氨水60L使体系pH值 为2. 4-2. 6,搅拌60分钟，离心甩滤得到晶体，晶体用80L的乙腈和水体积比为7:3混 合溶液洗涤三次、80L水洗涤三次、80L丙酮洗涤三次，把固体物粉碎，真空冷抽2. 5小时后 逐步升温至40°C，干燥8小时得到32.8kg化合物1白色固体，重量收率1.12-1. 15 ; (2)往1000 L搪瓷反应釜中依次加入30kg化合物1、340L二氯甲烷、20. 2L六甲 基二硅胺，体系加热到40°C，回流搅拌反应1小时至体系澄清，在氮气保护下体系降温 至-5°C