专利名称：一种头孢孟多酯钠的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种头孢孟多酯钠的制备工艺。
背景技术：
头孢孟多酯钠又称为头孢羟唑，为第二代头孢菌素，其对革兰阴性菌、脑膜炎球菌、厌气梭状芽孢杆菌、淋球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌及流感杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属头孢孟多酯钠最有效。临床上头孢孟多酯钠主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、肾盂肾炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、败血症及皮肤软组织、关节、骨等感染中。目前头孢孟多酯钠的制备工艺主要包括三种合成路线第一种是以7-氨基头孢烷酸为原料与活性酯合成得到头孢孟多酯钠；第二种是以头孢妥仑母核为原料与活性酯反 应得到头孢孟多酯酸，再经过成盐反应制的头孢孟多酯钠，传统上在工艺中会用到二环己基碳二亚胺等过敏性和毒性比较大的物质，且总产率不高；第三是以头孢妥仑母核为原料通过酰化反应得到头孢孟多酯钠，反应过程中采用混合溶剂不易回收，也有采用乙酸乙酯进行反应，但得到的头孢孟多酯钠成色不好，需要大量的活性炭脱色，增加了生产成本。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢孟多酯钠的制备工艺，该方法成本低，产率高，工艺简单。为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是提供一种头孢孟多酯钠的制备工艺，包括步骤为
(1)7-氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈在有机溶剂存在下加热搅拌反应，冷却进行后处理，加入去离子水搅拌至浑浊，加入碱调节溶液PH值，继续搅拌析晶、洗涤晶体、干燥得到头孢妥仑母核；
(2)头孢妥仑母核在有机溶剂存在下与硅烷化剂加热回流反应至溶液澄清，惰性气体保护下低温加入N，N- 二甲基苯胺，并滴加D- (-) -O-甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应结束后萃取，有机层浓缩，脱色，过滤，重结晶得到甲酰基头孢孟多酯酸；
(3)甲酰基头孢孟多酯酸在有机溶剂中溶解，脱色并过滤，滤液中加入有机酸钠盐反应，重结晶、过滤、洗涤、干燥得到头孢孟多酯钠。在本发明一个较佳实施例中，步骤(I)中所述冷却温度为0_5°C，所述后处理过程保持0-5°C。在本发明一个较佳实施例中，步骤(I)中所述溶液pH值为I. 8-3，所述溶液pH值用PH计测量。在本发明一个较佳实施例中，步骤(I)中所述晶体依次用体积比为7:3的乙腈和水混合溶液、水、丙酮洗涤，洗涤至少三次。在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷，所述头孢妥仑母核的浓度保持大于等于lmg/ml时，溶液中补加D-(-)-0-甲酰基扁桃酸酰氯。在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中反应结束后萃取前往溶液中加入体积比为1:2的甲醇和水混合溶液。在本发明一个较佳实施例中，步骤(3)中所述有机溶剂为丙酮和乙醇混合溶液或者乙腈和异丙醇混合溶液，所述有机酸钠盐为异辛酸钠、乙酸钠和叔丁醇钠中的一种或多种。在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中所述脱色过程中加入活性炭的重量是所述头孢妥仑母核重量的4-6%，步骤(3)中所述脱色过程中加入活性炭的重量是所述甲酰基头孢孟多酯酸重量的2-5%。本发明的有益效果是本发明的头孢孟多酯钠的制备工艺，通过简单、容易实现的工艺得到了合成头孢孟多酯钠的中间体头孢妥仑母核，所述头孢妥仑母核产率高，杂质含 量少，制的头孢孟多酯酸的工艺中采用二氯甲烷作为溶剂，所得头孢孟多酯酸的色级和产率都有了较大提高，在后处理过程中活性炭的用量明显减少，降低了生产成本。
具体实施例方式下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。实施例
(1)500L反应釜中抽入184L乙腈，往反应釜中加入28. 75kg 7-氨基头孢烷酸和13. 5kg甲巯四氮唑，用5L乙腈冲洗釜壁，体系温度降至5°C，再抽入132. 25L三氟化硼乙腈作为催化剂，用5L乙腈冲洗管道，体系升温至28-32°C搅拌反应3小时，体系冷却至0_5°C，将体系中的溶液通过输料泵输入或真空抽入另一装有2IOL温度为5°C去离子水的1000L反应釜中，搅拌30分钟至浑浊，在0-5°C下滴加10%的氨水60L使体系pH值为2. 4-2. 6，搅拌60分钟，离心甩滤得到晶体，晶体用80L的乙腈和水体积比为7:3混合溶液洗涤三次、80L水洗涤三次、80L丙酮洗涤三次，把固体物粉碎,真空冷抽2. 5小时后逐步升温至40°C，干燥8小时得到32. 8kg头孢妥仑母核白色固体，重量收率I. 12-1. 15 ；
(2)往1000L搪瓷反应釜中依次加入30kg头孢妥仑母核、340L二氯甲烷、20. 2L六甲基二硅胺，体系加热到40°C，回流搅拌反应I小时至体系澄清，在氮气保护下体系降温至-5°C，加入13. 2L N，N-二甲基苯胺，搅拌均匀后且在30分钟内滴加17. 2L D-(-)_0-甲酰基扁桃酸酰氯和20L二氯甲烷的混合溶液，体系在(TC下反应I小时，继续在5°C下反应I小时，当检测头孢妥仑母核的质量残余小于O. 5%时，加入100L甲醇和200L水的混合溶液，继续在10-15°C下搅拌20分钟，从体系中分离出二氯甲烷层溶液，二氯甲烷层溶液在15-30°C下减压除去二氯甲烷，再加入300L乙酸乙酯和I. 5kg活性炭，在5°C下脱色20分钟并过滤，滤液22-35°C下减压浓缩得到油状物，降温至5°C有结晶析出，重结晶2小时得到40kg甲酰基头孢孟多酯酸，产率为90%，纯度为98%，熔点为128-130°C ；
(3)往40kg甲酰基头孢孟多酯酸中加入350L丙酮和100L乙醇，搅拌溶解，室温下加入Ikg活性炭脱色30分钟，过滤后滤液中滴加16. 3kg异辛酸钠和75L乙醇的混合溶液，室温下重结晶I小时析出晶体，过滤，晶体用25L丙酮和25L乙醇混合溶液、50L丙酮洗涤，45°C下真空干燥得到40kg头孢孟多酯钠，纯度为98%，熔点为192°C，头孢孟多酯钠的色级为2号色。头孢孟多酯钠的合成路线如下
权利要求
1.一种头孢孟多酯钠的制备工艺，其特征在于，包括步骤为 (1)7-氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈在有机溶剂存在下加热搅拌反应，冷却进行后处理，加入去离子水搅拌至浑浊，加入碱调节溶液PH值，继续搅拌析晶、洗涤晶体、干燥得到头孢妥仑母核； (2)头孢妥仑母核在有机溶剂存在下与硅烷化剂加热回流反应至溶液澄清，惰性气体保护下低温加入N，N- 二甲基苯胺，并滴加D- (-) -O-甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应结束后萃取，有机层浓缩，脱色，过滤，重结晶得到甲酰基头孢孟多酯酸； (3)甲酰基头孢孟多酯酸在有机溶剂中溶解，脱色并过滤，滤液中加入有机酸钠盐反应，重结晶、过滤、洗涤、干燥得到头孢孟多酯钠。
2.根据权利要求I所述的头孢孟多酯钠的制备工艺，其特征在于，步骤(I)中所述冷却温度为0-5°C，所述后处理过程保持0-5°C ； 根据权利要求I所述的头孢孟多酯钠的制备工艺，其特征在于，步骤(I)中所述溶液pH值为I. 8-3，所述溶液pH值用pH计测量。
3.根据权利要求I所述的头孢孟多酯钠的制备工艺，其特征在于，步骤(I)中所述晶体依次用体积比为7:3的乙腈和水混合溶液、水、丙酮洗涤，洗涤至少三次。
4.根据权利要求I所述的头孢孟多酯钠的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷，所述头孢妥仑母核的浓度保持大于等于lmg/ml时，溶液中补加D-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯。
5.根据权利要求I所述的头孢孟多酯钠的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中反应结束后萃取前往溶液中加入体积比为1:2的甲醇和水混合溶液。
6.根据权利要求I所述的头孢孟多酯钠的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中所述有机溶剂为丙酮和乙醇混合溶液或者乙腈和异丙醇混合溶液，所述有机酸钠盐为异辛酸钠、乙酸钠和叔丁醇钠中的一种或多种。
7.根据权利要求I所述的头孢孟多酯钠的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述脱色过程中加入活性炭的重量是所述头孢妥仑母核重量的4-6%，步骤(3)中所述脱色过程中加入活性炭的重量是所述甲酰基头孢孟多酯酸重量的2-5%。
全文摘要
本发明公开了一种头孢孟多酯钠的制备工艺，步骤为7-氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈加热搅拌反应，冷却后处理得到头孢妥仑母核；头孢妥仑母核与硅烷化剂加热回流反应至溶液澄清，惰性气体保护下低温加入N,N-二甲基苯胺，并滴加D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯反应，后处理得到甲酰基头孢孟多酯酸；甲酰基头孢孟多酯酸与有机酸钠盐反应，重结晶得到头孢孟多酯钠。通过上述方式，本发明提供的一种头孢孟多酯钠的制备工艺，通过简单、容易实现的工艺得到的头孢妥仑母核产率高，杂质含量少，采用二氯甲烷作为溶剂，所得头孢孟多酯酸的色级和产率都有了较大提高，在后处理过程中活性炭的用量明显减少，降低了生产成本。
文档编号C07D501/04GK102816172SQ201210292449
公开日2012年12月12日 申请日期2012年8月17日 优先权日2012年8月17日
发明者曾润保, 王芳, 黄建忠, 罗新祖, 吕德新 申请人:苏州中联化学制药有限公司