一种头孢孟多酯钠化合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢孟多酯钠化合物及其制剂。
【背景技术】
[0002] 头孢孟多酯钠，英文名称：，其化学名称为：为7-D- (2-甲酰氧苯乙酰 胺）-3 [ (1-甲基-1H-四唑-5基）巯甲基]-3头孢烯-4-羧酸钠盐；按无水物计算，含头孢 孟多（ClsHlsN605S2)应为84.0%~93.0%。头孢孟多钠是对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌 引起的种疾病都有效的一种广谱抗菌素。
[0003] 现有技术中，针对头孢孟多酯钠的晶型及水合物，已经有不少研究：
[0004] ZL201010212928.8公开了一种头孢孟多酯钠的制备方法，包括：⑴将7-氨 基-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和碳酸氢钠混悬于丙酮水 溶液中，加入a-甲酰基扁桃酸酰氯的丙酮溶液进行缩合反应，制得7-D-(2-甲酰氧苯乙酰 胺）-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；（2)将7-D-(2-甲酰氧 苯乙酰胺）-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸溶于丙酮，与有机 酸钠的丙酮溶液进行成盐反应，制得头孢孟多酯钠。
[0005] ZL201210284600. 6公开一种头孢孟多酯钠化合物及其组合物，该头孢孟多酯钠 化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱 在11.45°、13.63°、14.68°、15.69°、18.39°、20.30 °、26.09 °、27.11°、28.74 °、 30.27°、31.90°、34.01°、35.88° 处显示出特征衍射峰。
[0006] ZL201310021764. 4公开了一种头孢孟多酯钠化合物及其药物组合物，该头孢孟 多酯钠化合物为晶体，其X-射线粉末衍射图谱中特征峰在20 ±0.2°为8.8°、9.5°、 10.2°、11.3°、12.0°、14.4°、16.8°、17.3°、20.6°、25.0°、27.8°、28.1。、30.2° 显示。头孢孟多酯钠药物组合物为含有上述头孢孟多酯钠化合物的制剂和药物组合物制 剂，制剂为粉针剂。
[0007] ZL201310011433. 2公开一种头孢孟多酯钠的精制方法，该方法包括以下步骤： (1)取低级醇和丙酮或者低级醇和乙酸乙酯，混合得到混合溶剂，所述低级醇与丙酮或乙酸 乙酯的体积比为（1~2) :(5~10) ;(2)将头孢孟多酯钠粗品搅拌溶解于注射用水中，调节 pH为6~8,得到粗品溶液；（3)在搅拌下将所述混合溶剂滴加入所述粗品溶液，然后滴加 混合溶剂体积的30~40%的乙酸乙酯或丙酮，得到混悬液；（4)将混悬液冷却至3~5°C， 静置析晶12~36小时，减压过滤、干燥，即得精制后的头孢孟多酯钠。还提供了按照该精 制方法制得的头孢孟多酯钠，含有该头孢孟多酯钠的无菌组合物粉针剂，和该头孢孟多酯 钠在制备抗菌药物中的应用。
[0008] ZL201010257886.X公开了一种头孢孟多酯钠水合物，其分子式为 C19H17N6Na06S2 ^明。制备方法为：头孢孟多酯钠原料药用水溶解，放入结晶器中，加入5~ 15份的溶析剂，冷却到2~8°C，待固体析出，过滤，固体物用溶析剂润洗，在通风或真空条 件下干燥，干燥时间3~5小时，干燥温度10~50°C，得头孢孟多酯钠水合物。
[0009] 专利申请201310011433. 2公开了一种头孢孟多酯钠的精制方法，包括以下步骤： (1)取低级醇和丙酮或者低级醇和乙酸乙酯，混合得到混合溶剂，所述低级醇与丙酮或乙酸 乙酯的体积比为（1~2) :(5~10) ;(2)将头孢孟多酯钠粗品搅拌溶解于注射用水中，调节 pH为6~8,得到粗品溶液；（3)在搅拌下将所述混合溶剂滴加入所述粗品溶液，然后滴加 混合溶剂体积的30~40%的乙酸乙酯或丙酮，得到混悬液；（4)将混悬液冷却至3~5°C， 静置析晶12~36小时，减压过滤、干燥，即得精制后的头孢孟多酯钠。
[0010] 为了进一步提高头孢孟多酯钠的性能，提高制剂临床实际应用的效果，特提出本 发明。
【发明内容】
[0011] 本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢孟多酯钠化合物。
[0012] 本发明的第二方面目的在于提出了含有该头孢孟多酯钠化合物的药物组合物。
[0013] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
[0014] 一种头孢孟多酯钠化合物，该头孢孟多酯钠化合物为头孢孟多酯钠三水合物，其 结构式如式（I)所示：
[0015]
[0016] 其中，头孢孟多酯钠三水合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示；
[0017] 该头孢孟多酯钠三水合物主粒径为750~950ym，分布宽度为550~1150ym。
[0018] 本发明的头孢孟多酯钠化合物的制备方法为：
[0019] (1)将头孢孟多酯钠粗品溶解于蒸馏水中，制备饱和溶液；
[0020] (2)边搅拌边加入乙醚、二甲基甲酰胺和正己烷体积比为2 :1~3 :0. 5~1的混 合溶剂，同时升温至40~45°C;
[0021] (3)混合溶剂加完后，降温至_5°C~5°C，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空 干燥2~4小时，得到头孢孟多酯钠三水合物。
[0022] 其中：
[0023] 在步骤⑵中，升温的速度为2~4°C/小时；搅拌速度为360~720转/分钟；混 合溶剂的重量为头孢孟多酯钠水溶液重量的5~10倍，加入速度为20~40毫升/分钟。
[0024] 在步骤（3)中，降温速度为1~2°C/小时。
[0025] 本发明还涉及一种含有本发明头孢孟多酯钠化合物的药物组合物，该药物组合物 的剂型选自口服制剂或注射制剂，注射制剂优选无菌粉针、冻干粉针和水针。
[0026] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
[0027] 本发明提出了一种头孢孟多酯钠的三水合物，性状为白色结晶性粉末，该水合物 在常温干燥条件下，不会发生结晶水的流失。本发明的头孢孟多酯钠证实含有3个结晶水， 并对其进行如下研究：
[0028] 1 ?元素分析
[0029] 取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物进行元素分析，采用美国 Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析仪，元素分析（％ )测定值：C(42. 378)，H(4. 270)， N(15.612)，Na(4.270)，0(26.744)，S(5.944);与元素分析的理论值相符，元素分析（％)理 论值为：C(42. 377)，H(4. 272)，N(15. 611)，Na(4. 271)，0(26. 742)，S(5. 943)。
[0030] 2.差热分析及热重分析
[0031] 取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物进行差热分析，结构表明，本发明在 110°C~140°C之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。其热重分析图显示其120°C左右快 速的失去三个分子的结晶水，并在ll〇°C之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶 水分子，而非游离水分子。
[0032] 3.干燥失重及水分分析
[0033] 取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物在180°C干燥至恒重，失重为 10. 030% ;采用卡式水分测定仪测定本发明的头孢孟多酯钠三水合物的失重为10. 030%， 与理论值10. 028%相符。
[0034] 4.HPLC纯度检测
[0035] 经HPLC纯度检测，本发明制备得到的头孢孟多酯钠水合物的纯度为93. 5~ 93.8% (以头孢孟多计），游离头孢孟多的含量小于2.2% (以头孢孟多计），溶剂含量微量 ?0. 001% ) 〇
[0036] 5?粒径检测
[0037] 经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水 合物的主粒径为750~950ym，分布宽度为550~1150ym。
[0038] 6?晶型检测
[0039] 取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图如图1所示，其以20 ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在4.0°、12. 4°、 14. 0°、18. 9°、20. 9°、23. 2°、26. 9°、31.5°、33. 6°处显示有特征峰。该晶型经水溶解 后，不会发生晶型的变化