一种抗菌药物头孢孟多酯钠组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种抗菌药物头孢孟多酯钠组合物。
【背景技术】
[0002] 头孢孟多酯钠是对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的种疾病都有效的一种广 谱抗菌素，在临床中应用比较广泛，但是头孢孟多酯钠的结构中含有不稳定的内酰胺 环，易发生水解和重排反应，导致结构的破坏而失去抗菌活性，有些降解产物可能会产生过 敏反应，因此这类抗生素在输液中的稳定性应引起广泛注意。同时，由于其基本结构同已上 市的许多半合成的β -内酰胺内抗生素一样，也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中 引发速发型过敏反应，对患者危害极大。同时，头孢孟多酯钠极易引湿，对其稳定性有很不 利的影响。现有技术大多从提尚含量、降低杂质等方面来提尚其稳定性。
[0003] 研究证明，引发β -内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高 分子聚合物含量有关。降低头孢孟多酯钠原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定性， 使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克反 应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的头孢孟多 酯钠化合物。
[0004] 本发明经过大量的研究，得到了一种不同于现有技术的新晶型化合物，通过试验 验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，不易引湿， 临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性 好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的在于提供一种抗菌药物头孢孟多酯钠组合物。
[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种抗菌药物头孢孟多酯钠组合物，所述的组合物的组成为：头孢孟多酯 钠0. 5-1. 5重量份，精氨酸0. 001-0. 003重量份；所述的头孢孟多酯钠为晶体，使用Cu-K α 射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 本发明的第一优选技术方案为所述的组合物的组成为：头孢孟多酯钠1重量份， 精氨酸0.002重量份。
[0008] 本发明的第二优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制 备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取头孢孟多酯钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0009] 本发明的第三优选技术方案为本发明组合物中的头孢孟多酯钠晶体的制备方法 包括以下步骤： 配制30°C的头孢孟多酯钠粗品饱和甲醇溶液，然后加入体积为饱和甲醇溶液体积的5 倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为2:1. 5,搅拌均匀后，边 降温边搅拌，降温速度为5°C /小时，搅拌速度为130转/分钟，同时加入体积为混合溶剂体 积4倍的乙醚，降温至0°C后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到头孢孟多酯 钠晶体化合物。
[0010] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0011] 头孢孟多酯钠为β-内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质且开环后易发 生自身聚合，形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使头孢孟多酯钠 的杀菌和抑菌效果降低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的头孢孟多 酯钠化合物的稳定性好，不易开环分解，其聚合物含量微量。
[0012] 头孢孟多酯钠具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理 化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生 素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于头孢孟多酯钠的稳定性具有非 常重要的影响。因此，如果可以降低头孢孟多酯钠的吸湿性，则对于头孢孟多酯钠的稳定性 具有极为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相 对湿度，不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制 剂的生产，同时保证稳定性。 本发明的一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉 末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿 性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的头孢孟多酯钠晶体化合物更加稳定，并 且更加适应制剂的制备。
[0013] 本发明的头孢孟多酯钠晶体化合物的纯度可达到99. 9%，其结构经核磁共振氢谱 确证。本发明头孢孟多酯钠晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大 规模的工业化生产。
[0014] 本发明的头孢孟多酯钠晶体化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定 性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明实施例1制备的头孢孟多酯钠晶体用Cu-K α射线测量得到的X-射 线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0017] 实施例1:头孢孟多酯钠晶体的制备 配制30°C的头孢孟多酯钠粗品饱和甲醇溶液，然后加入体积为饱和甲醇溶液体积的5 倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为2:1. 5,搅拌均匀后，边 降温边搅拌，降温速度为5°C /小时，搅拌速度为130转/分钟，同时加入体积为混合溶剂体 积4倍的乙醚，降温至0°C后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到头孢孟多酯 钠晶体化合物。
[0018] 制备得到的头孢孟多酯钠晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 9%。
[0019] 实施例2:头孢孟多酯钠组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的头孢孟多酯钠晶体1重量份，精氨酸0. 001重量份。
[0020] 制备方法为： (1) 按比例称取头孢孟多酯钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 实施例3:头孢孟多酯钠组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的头孢孟多酯钠晶体1重量份，精氨酸0. 002重量份。
[0022] 制备方法为： (1) 按比例称取头孢孟多酯钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 实施例4:头孢孟多酯钠组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的头孢孟多酯钠晶体1重量份，精氨酸〇. 003重量份。
[0024] 制备方法为： (1) 按比例称取头孢孟多酯钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 实验例1:流动性实验 本实验例对本发明实施例1的头孢孟多酯钠晶体化合物的流动性进行检测，采用固定 漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢孟多酯钠晶体化合物从漏斗口自由流下， 直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢孟多酯钠晶体化合物堆积层的斜边与水平 线的夹角(休止角Θ)。实验结果如表1所示。
[0026] 表1流动性实验结果
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢孟多酯钠晶体化合物的流动 性很好。
[0027] 实验例2:加速试验 取实施例1以及市售头孢孟多酯钠原料，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于温度 40°C ±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样 一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表2所示。
[0028] 表2加速实验结果
由上述试验结果可知，本发明实施例1制备得到的头孢孟多酯钠晶体化合物在高温、 高湿条件下水分、聚合物及总杂含量低，稳定性好。
[0029] 实验例3:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取实施例3制备的头孢孟多酯 钠组合物以及市售头孢孟多酯钠原料，各2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥 器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定性试验箱内保存，平行操作3 份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0030] >uodi〇 结 果如表2 : 表3吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的头孢孟多酯钠组合物的吸湿性低，稳定性好。
【主权项】
1. 一种抗菌药物头孢孟多酯钠组合物，其特征在于：所述组合物由头孢孟多酯钠 0. 5-1. 5重量份，精氨酸0. 001-0. 003重量份组成；所述的头孢孟多酯钠为晶体，使用 Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢孟多酯钠组合物，其特征在于：所述组合物由 头孢孟多酯钠1重量份，精氨酸〇. 002重量份组成。3. 根据权利要求1或2所述的抗菌药物头孢孟多酯钠组合物，其特征在于：所述的组 合物的剂型为注射剂， 根据权利要求3所述的抗菌药物头孢孟多酯钠组合物，其特征在于：所述的注射剂的 制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取头孢孟多酯钠晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。4. 根据权利要求1所述的抗菌药物头孢孟多酯钠组合物，其特征在于，所述头孢孟多 酯钠的晶体制备方法为： 配制30°C的头孢孟多酯钠粗品饱和甲醇溶液，然后加入体积为饱和甲醇溶液体积的5 倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为2:1.5,搅拌均匀后，边 降温边搅拌，降温速度为5°C /小时，搅拌速度为130转/分钟，同时加入体积为混合溶剂体 积4倍的乙醚，降温至0°C后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到头孢孟多酯 钠晶体化合物。
【专利摘要】本发明涉及一种抗菌药物头孢孟多酯钠组合物，属于医药技术领域。所述的组合物由头孢孟多酯钠、精氨酸组成，所述的头孢孟多酯钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的头孢孟多酯钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，不易引湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61K31/198, A61P31/04, C07D501/12, C07D501/36, A61K31/546
【公开号】CN104997785
【申请号】CN201510454737
【发明人】刘学键
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年7月30日