一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及奥美沙坦酯氨氯地平片及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 奥美沙坦酯是血管紧张素 II受体拮抗剂（ARB)类药物，是一种前体药物，进入胃 肠道后可迅速、完全水解为有活性的代谢产物奥美沙坦，且其吸收不受食物影响，该药的相 互作用少，且半衰期长达13h，可以1次/d给药。
[0003] 苯磺酸氨氯地平口服吸收良好，降压作用迅速、平稳及疗效显著，一般在1-2周内 出现明显降压效果，6-8周效果达到最大，而且其血浆半衰期长35_50h，偶尔漏服一次也不 影响降压效果，不会造成血压的波动。同时苯磺酸氨氯地平可治疗心绞痛，而且适合于合并 糖尿病、哮喘、高脂血症、心力衰竭及痛风等各种疾病的患者。
[0004] 国内外的研究均显示，奥美沙坦酯与氨氯地平联用，降压效果好，适合制备成复方 制剂。
[0005] 根据FDA说明书以及专利W02008032107,可以得知原研工艺为干法制粒后压片包 衣，该方法以预胶化淀粉、硅化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠等为辅料进行干法制粒， 然而所制备的片剂存在氨氯地平的溶出不完全的问题。
[0006] CN201310007759. 8中公开了一种氨氯地平分散片与奥美沙坦酯的复方制剂，该方 法解决了两种药物在体内释放曲线不一致的问题，减少了药物的副反应，但是该制备工艺 需要单独制备分散体，制备工艺复杂，生产成本过高，不适合工业化大生产。
[0007] CN201210258340. 5中公开了一种干法制粒工艺，以微晶纤维素和交联羧甲基纤维 素钠为辅料的处方，该制备方法工艺简单，但是未考虑到奥美沙坦酯的强疏水性，导致水分 渗透到片剂中的速度缓慢，最终崩解时间稍长，从而影响氨氯地平的溶出。
[0008] CN201210101809中公开了奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪三种活性物质 的复合片剂，并公开了采用甘露醇作为稀释剂，但是其处方中未采用两种崩解剂联用的方 式，导致最终产品中奥美沙坦酯溶出不完全。
[0009] 因此，根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制 备工艺的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使奥美沙坦酯氨氯地平 具有良好的生物利用度和药品稳定性。
【发明内容】
[0010] 本发明公开了一种奥美沙坦酯氨氯地平的药物组合物，以甘露醇和磷酸氢钙混合 物为稳定剂，崩解剂方面选取两种崩解剂联用的方式，当采用单一崩解剂时，我们发现易造 成奥美沙坦酯的突释，而且氨氯地平的溶出不完全，在多次尝试后，发现当采用两种崩解剂 联用时，不仅奥美沙坦酯的突释效应消失，而且氨氯地平的溶出也符合相应的要求。
[0011] 上述组方不仅解决了氨氯地平易吸潮的问题，而且在不造成奥美沙坦酯突释的前 提下保障了氨氯地平的溶出。
[0012] 其具体组方，以及各个组方所占百分比如下：
[0013] 奥美沙坦醅 10%~20% 苯磺酸氨氯地平 3~10% 稳定剂 25%~40% 填充剂 35%~50% 崩解剂 5?%~15.0% 润滑齐 I] 0.5:9^1.:0%
[0014] 其中所述稳定剂为磷酸氢钙与甘露醇的混合物；苯磺酸氨氯地平在处方中所占处 方重量百分比为3. 465%。
[0015] 崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素 钠中两种的混合物，其中优选羧甲基淀粉钠和交联聚维酮的混合物；
[0016] 填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉、硫酸钙、麦芽糊精、预胶化淀粉中的一种或两 种的混合物，其中优选微晶纤维素
[0017] 润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或者两种的混合物，其中优选硬 脂酸镁。
[0018] 其中所述磷酸氢钙与甘露醇混合物的比例为1:1~3,其中优选1:2和1:1. 5。
[0019] 本发明还公开所述奥美沙坦酯氨氯地平组合物的制备方法，其具体步骤如下：
[0020] 1)甘露醇与磷酸氢钙混合，过40目筛，备用；
[0021] 2)将处方量的苯磺酸氨氯地平与直压甘露醇和磷酸氢钙的混合物等量递增进行 混合，然后再加入剩余的直压甘露醇与磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、填充剂、崩解剂进行 充分混合，最后加入润滑剂进行总混；
[0022] 3)直压；
[0023] 4)配制包衣液，进行包衣
[0024] 其中，步骤3)所述的直压工艺采用20N/mm2或更高的压力，优选40-600N/mm 2,更 优选 60-400N/mm2。
[0025] 其中，步骤4)所述包衣液由醇配包衣粉组成，醇含量为70-80%，包衣粉为欧巴 代。
[0026] 采用该方法制备的奥美沙坦酯氨氯地平具有如下优点：
[0027] 1)采用直压工艺，制备方法简单；
[0028] 2)采用醇配的包衣粉进行包衣，片外形美观，片芯吸潮减少，稳定性提高；
[0029] 3)通过合理的稳定剂配比，以及合理的崩解剂种类和数量的选择，优化了药物溶 出与药物稳定性的问题，提高了药品质量。 具体实施例
[0030] 以下通过部分最佳实施例对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将 此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。
[0031] 实施例1
[0032] 配制1000片的组分处方（规格分别为20mg/5mg, 40mg/5mg):
[0033] 奥美沙坦酯 20.0g 40.0g 苯磺酸氨氯地平 6.935g 6.935 g 直压甘露醇 80.0g 70.0g 磷酸氢钙 40.0g 35.Og 微晶纤维素 40.0g 35.Og 羧甲基淀粉钠 5,:0_0g 5,00 g
[0034] 交联聚维酮 5,00 g 5.00 g 硬脂酸镁 2,00g 2,OOg :欧巴代 8,OOg €,00g 95% 乙醇 77.5g 77.5g :纯化水 144g 14.5g
[0035] 制备：将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合，过筛，然后将处方量的苯磺酸氨氯 地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合，然后再加入剩余的直压甘露醇和 磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮进行充分混合，最 后加入硬脂酸镁进行总混。混合结束后进行直接压片，制片压力28N/mm 2(冲孔：9. 5_直径 的平面孔）。配制包衣液，将纯化水和乙醇加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代缓 慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
[0036] 实施例2
[0037] 配制1000片的组分处方（规格分别为20mg/5mg, 40mg/5mg):
[0038] 奥美沙 fiW 20.0g 4Q.0g 苯磺酸氨氯地平 6.935g 6 935 g 直压甘露醇 40,0g 35.0g 磷酸氢钙 40.0g 35 .Og 微晶纤维素 80.0g 70.0g 竣甲基淀粉钠 ，5.,OOg. S.00 g 交联羧甲基纤维素钠 5.00 g 5.00 g 硬脂酸镁 2.00g 2.00g 败巴代 《.OOg 8.00g： 95% 乙醇 77.5g 77.5g 纯化水 14.5g 14.5g
[0039] 制备：将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合，过筛，然后将处方量的苯磺酸氨氯 地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合，然后再加入剩余的直压甘露醇和 磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠进行充分 混合，最后加入硬脂酸镁进行总混。混合结束后进行直接压片，制片压力85N/mm 2 (冲孔： 9. 5_直径的平面孔）。配制包衣液，将纯化水和乙醇加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量 的欧巴代缓慢加入搅拌桶内，充分搅拌2小时使之分散，然后包衣。
[0040] 实施例3
[0041] 配制1000片的组分处方（规格分别为20mg/5mg, 40mg/5mg):
[0042] 奥美沙坦酯 20.0g 40.0g 苯磺酸氨氯地平 6.935g 6.935 g 直压甘露醇 60.0g 52.5.Og 磷酸氢钙 40,0g 35,0g； 微晶纤维素 60.0g 52.5.Og 羧甲基淀粉钠 l〇.〇g 10.0 g 低取代羟丙基纤维素 5.00 g 5 OOg 硬脂酸镁 2.00g 2.00g 欧巴代 8.00g 8.00g 95%乙醇 77.5g 77 Sg 纯化水 14.5g 14.5g
[0043] 制备：将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合，过筛，然后将处方量的苯磺酸氨氯 地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合，然后再加入剩余的直压甘露醇和 磷酸氢钙混合物、奥美沙坦