专利名称：包含氨氯地平和坎地沙坦酯的片剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的片剂，它由2 的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或 酯和0. 3 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成，其 中所述的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学 上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨 氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平，用于预防、延缓进展或治疗患者高血压或其相关疾病，属于 医药技术领域。
背景技术：
高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心 血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国 人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。近年来，国内外的高血压防治指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患 者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻 高血压引起的心脑肾等靶器官损害(参照非专利文献1、2)。有关文献研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70% -100%的患者需要联 用两种或两种以上的降压药物。联合用药的益处在于不同作用机制的药物降压作用可以 累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压疗效；减少单一药用量过大而引起的药 物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治 疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外 一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者(参照 非专利文献1)。坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯为选择性血管紧张素II受体(ATI)拮抗剂， 通过与血管平滑肌ATl受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管 阻力；坎地沙坦还可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦具有比 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)更优越的特点，不增加ACE酶所致缓激肽作用，因而不会 引起咳嗽的副作用。氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的作用机理为阻滞钙离子进入细胞内，能有 效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血 压；它还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾 功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动 脉粥样硬化等作用。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。坎地沙坦和氨氯地平两种降压药物的联合给药，可用于预防、延缓进展或治疗患 者原发性高血压、继发性高血压、心绞痛、动脉硬化、心肌梗死、心功能不全、血脂异常、糖尿 病、糖尿病并发症、脑卒中、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、青光眼或阿尔茨海默 病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。苯磺酸氨氯地平坎地沙坦西酯片国外已上市，用于治疗患者各种高血压。专利文献1公开了含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物和药盒，其中 所述的苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比为1 1 6。专利文献2公开了包含氨氯地平和血管紧张素II受体抑制剂的组合物，该组合物 具有相加或协同作用，用于对患有心绞痛、动脉粥样硬化、混合型高血压和高脂血症的个体 和存在心脏危险性症状的个体、包括人进行治疗。专利文献3公开了治疗高血压心血管疾病的药物组合物，该组合物只需每天清晨 醒后一次性服用，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡状态；同 时消除了原有消旋体的不良反应，如肢端水肿、头痛、头晕等副作用，病人用药顺应性更好。专利文献4公开了氨氯地平樟脑磺酸盐是适用于药物组合物的氨氯地平结晶盐， 其是使用低毒性樟脑磺酸制备的，满足用于治疗心血管疾病所要求的药学性质。专利文献5公开了具有高溶解度的稳定的无定形樟脑磺酸氨氯地平，其可有效地 用于治疗心血管疾病。本发明所述的片剂，每天给药1 3次，优选为每天一次，这样患者使用非常方便， 可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时改善了患者服药的顺 应性，提高患者的生活质量。非专利文献1 中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31_32非专利文献2 2007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中 华高血压杂志，15 (9)，2007年9月，708-710专利文献1 :CN101371834A专利文献2 :CN1765362A, W02006/034631专利文献3 :CN188;3478A专利文献4 :CN1501916(A)、W002079158(A1)、US2004116478(A1)专利文献5 :CN1777586A, US2006128763 (Al), W02004067512 (Al)
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的片剂，它由2 的坎地沙坦或其药学上可 接受的盐或酯和0. 3 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的 载体组成，其中所述的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯 地平或其药学上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地 平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸 氨氯地平、硫辛酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平。本发明的另一个目的还在于提供上述片剂在制备用于预防、延缓进展或治疗患者 高血压或其相关疾病的药物中的应用。本发明解决的技术方案如下(1) 一种片剂，其特征在于，它由以下几部分组成(A) 2 的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯；(B)O. 3 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，其中所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯不是苯磺酸氨氯地平；以及(C)至少一种药学上可接受的载体。本发明所述的片剂选自普通片剂、肠溶片、缓释片或控释片，优选为普通片剂；不 包括分散片、双层片剂、口腔崩解片或咀嚼片。本发明所述的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯选自坎地沙坦西酯、坎地沙 坦钠盐、坎地沙坦钾盐、坎地沙坦钙盐、坎地沙坦镁盐或坎地沙坦胺盐，优选为坎地沙坦西 酯；单位剂量按坎地沙坦西酯计算为2mg 6%ig，优选为2mg 3aiig，更优选为^ig 32mg,更优选为4mg 16mg，更优选为2mg、4mg、8mg、16mg或32mg，最优选为8mg或16mg。坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化 物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存 在。专利文献 US5196444 (A)、EP459136 (Al)、EP0720982 (Al)、JP4364171 (A)、CN1147515A、 CN1086998A、CN101781286A、CN1072338A、CN101516864A、CN101558061A、CN101679300A、 CN1055927A、CN101715447A、CN1715278A、CN101646659A、CN101296923A、CN101633656A、 CN1666989A、CN101584700A、CN101068807A、CN1534025A、CN1970554A、CN1902192A、 CN101200464A、CN101171246A、CN1953973A、CN1800179A、CN101880241A 所公布的那些，在此 将此全文引入作为参考。坎地沙坦(Candesartan)的化学结构式如式(A)所示
本发明所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯不是苯磺酸氨氯地平(英文 名称=Amlodipine besylate,分子式=C20H25ClN2O5. C6H5SO3H,分子量:567. 05，详见专利文献 EP89167A2、US4572909A)，但包括苯磺酸左旋氨氯地平，选自马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯 地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦 谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨 氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、樟脑磺酸左旋氨氯地平、右旋樟 脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平或 硫辛酸左旋氨氯地平；优选为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟 脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；单位剂量按氨氯地平计 算为0. 3mg 20mg，优选为0. 625mg 20mg，更优选为0. 625mg 10mg，更优选为1. 25mg 10mg，更优选为 0. 312mg、0. 625mg、l. 25mg、2. 5mg、5mg 或 10mg。
氨氯地平的化学名称为3-乙基-5-甲基-2- (2-氨基乙氧甲基)-4- (2_氯 苯基)-1，4_ 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，英文名称为Amlodipine，分子式为 C2tlH25ClN2O5，分子量为408. 88，其化学结构式如式(B)所示所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂 化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构 体存在。专利文献 CNU6;3525A、CN1263093A, CN101766582A、CN1267669A, CN101209991A、 CN101805284A、 CN1678583A、 CN1609102A、 CN1681786A、 CN1882543A、 CN1343663A、 CN1495166A、 CN1496353A、 CN101528696A、 CN1501916A、 CN1915974A、 CN1850801A、 CN1927837A、CN1927836A、CN1678584A、CN101560181A CN1956956A、CN101812014A、 CN101798280A、 CNlO1307020A、 CNlO1316820A、 CN101481348A、 CNlO1495451A、 CN101648903A、 CNlO1507715A、 CNlO1528697A、 CNlO1544597A、、 CN101530396A、 CN101570506A、CN101611003A、CNlOl 111478A、CN101654429A、EP89167 (A2)、US4572909 (A) 所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主 题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受 的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组 合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学 上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类， 如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸 纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂 蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j) 二醇类，如 丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1)酯类，如油酸乙酯和月桂 酸乙酯；(m)琼脂；(η)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(ο)藻酸；(ρ)无热原的水；(q) 等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理盐 水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；和(ν)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。其中所述的药学上可接受的载体优选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、 湿润剂、矫味剂、溶解度促进剂或其混合物。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量 可在本领域常规范围内变化。合适的填充剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、甘露醇、乳糖、山梨醇、聚乙二醇、碳酸氢钠、表面活性剂、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙或其 混合物；合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤 维素钠、干淀粉或其混合物；合适的粘合剂可以选自聚维酮、聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预 交化淀粉、淀粉或其混合物；合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石粉或其混合 物；合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉或其混合 物；合适的湿润剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶 液；乙醇水溶液优选为30 % 90 %的乙醇水溶液；合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或其混 合物；合适的溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80 或其混合物。本发明所述的药学上可接受的盐或酯指的是可以根据本领域中众所周知的方法 制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯或其衍生物。一方面，基于碱性基团的盐优选 氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢商酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐 等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯 磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸 橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯 磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门 冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金 属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二 苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺 盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’ - 二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺 盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐； 以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。 应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相 关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种 异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂 合物、水合物、氧化物、片段或放射性同位素。本发明所述的片剂，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用湿法制粒、干法 制粒、流化床制粒、喷雾干燥制粒、湿法混合制粒、球晶造粒或固体分散体制粒；也可以采用 粉末直接压片法压片；可以任选地进行薄膜包衣或糖包衣；也可以是胃溶包衣，也可以是 肠溶包衣。本发明所述的片剂的用途优选用于预防、延缓进展或治疗患者高血压或其相关疾 病。
(2)如权利要求(1)所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其药学上可接 受的盐或酯和氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量比为0.2 102.4 1，优选为 0.4 102. 4 1，更优选为0. 4 51. 2 1，更优选为0. 4 25. 6 1，更优选为0.8 12.8 1，更优选为1.6 6. 4 1，更优选为1.6 1,3.2 1或6. 4 1，其中所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量按氨氯地平计算。本发明所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯不是苯磺酸氨氯地平，但包括 苯磺酸左旋氨氯地平。(3)如权利要求(1)、(2)任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其药 学上可接受的盐或酯为坎地沙坦西酯。本发明所述的坎地沙坦西酯，也简称为坎地沙坦酯，化学名称为(士)-1-〔〔(环 己氧代)羰基〕氧代〕乙基-2-乙氧基-1-[[2，-(1Η-四氮唑基-5)-〔 1，1，-联苯基〕-4-基] 甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸酯，英文名称为CandesartanCilexetil，分子式为C33H34N6O6， 分子量为610. 66，其化学结构式如式(C)所示(C)本发明所述的坎地沙坦西酯和氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量比优 选为 1. 6 1，更优选为 SZmg/^OmgUemg/lOmgJmg/Smgdmg/^. 5mg 或 ang/1. 25mg，更优选 为16mg/10mg、8mg/5mg或％ig/2. 5mg，其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计 算，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量按氨氯地平计算。本发明所述的坎地沙坦西酯和氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量比优 选为 3. 2 1，更优选为 32mg/10mg, 16mg/5mg,8mg/2. 5mg、4mg/l. 25mg 或 2mg/0. 625mg,更 优选为16mg/5mg、8mg/2. 5mg或％ig/l. 25mg，其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦 西酯计算，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量按氨氯地平计算。本发明所述的坎地沙坦西酯和氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量比优 选为 6. 4 1，更优选为 32mg/5mgU6mg/2. 5mg、8mg/l. 25mg、4mg/0. 625mg 或 2mg/0. 312mg, 更优选为16mg/2. 5mg、8mg/l. 25mg或％ig/0. 625mg，其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎 地沙坦西酯计算，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量按氨氯地平计算。(4)如权利要求⑴至(3)任一项所述的片剂，其特征在于，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺 酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、 硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门 冬氨酸左旋氨氯地平、樟脑磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯 地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋氨氯地平；优选为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地 平、右旋樟脑磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平。(5)如权利要求(1)至(4)任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其 药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为马 来酸氨氯地平，且坎地沙坦西酯和马来酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯 地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯 地平5mg ；坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯 地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯 地平5mg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸氨 氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸 氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸氨 氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸 氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸氨氯地平IOmg ；其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的马来酸氨氯地平的重量按氨氯地平计算。(6)如权利要求(1)至(4)任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其 药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为甲 磺酸氨氯地平，且坎地沙坦西酯和甲磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯 地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯 地平5mg ；坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯 地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯 地平5mg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸氨 氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸 氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸氨 氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸 氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸氨氯地平IOmg ；
其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的甲磺酸氨氯地平的重量按氨氯地平计算。(7)如权利要求(1)至(4)任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或 其药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为 L-门冬氨酸氨氯地平，且坎地沙坦西酯和L-门冬氨酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合坎地沙坦西酯^ig和L-门冬氨酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和L-门 冬氨酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯^ig和L-门冬氨酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯 4mg和L-门冬氨酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯^ig和L-门冬氨酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯8mg和L-门冬氨酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和L-门 冬氨酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯8mg和L-门冬氨酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯 8mg和L-门冬氨酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯8mg和L-门冬氨酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯16mg和L-门冬氨酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和L-门 冬氨酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯16mg和L-门冬氨酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯 16mg和L-门冬氨酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和L-门冬氨酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯32mg和L-门冬氨酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和L-门 冬氨酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯32mg和L-门冬氨酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯 32mg和L-门冬氨酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和L-门冬氨酸氨氯地平IOmg ；其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的L-门冬氨酸氨氯 地平的重量按氨氯地平计算。(8)如权利要求(1)至(4)任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其 药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为樟 脑磺酸氨氯地平，且坎地沙坦西酯和樟脑磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合坎地沙坦西酯^ig和樟脑磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和樟脑磺酸 氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯^ig和樟脑磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和樟脑 磺酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯^ig和樟脑磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑磺酸 氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑 磺酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯16mg和樟脑磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和樟脑磺 酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯16mg和樟脑磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯16mg和 樟脑磺酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和樟脑磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯32mg和樟脑磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和樟脑磺 酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯32mg和樟脑磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯32mg和 樟脑磺酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和樟脑磺酸氨氯地平IOmg ；其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的樟脑磺酸氨氯地平 的重量按氨氯地平计算。(9)如权利要求(1)至(4)任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其 药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯 磺酸左旋氨氯地平，且坎地沙坦西酯和苯磺酸左旋氨氯地平选自下述固定剂量的组合
坎地沙坦西酯^ig和苯磺酸左旋氨氯地平0. 312mg ；坎地沙坦西酯^ig和苯磺酸 左旋氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和苯磺酸左旋氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯 4mg和苯磺酸左旋氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和苯磺酸左旋氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯8mg和苯磺酸左旋氨氯地平0. 312mg ；坎地沙坦西酯8mg和苯磺酸 左旋氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和苯磺酸左旋氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯 Smg和苯磺酸左旋氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和苯磺酸左旋氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和苯磺酸左旋氨氯地平0. 312mg ；坎地沙坦西酯16mg和苯磺 酸左旋氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和苯磺酸左旋氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西 酯16mg和苯磺酸左旋氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯16mg和苯磺酸左旋氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和苯磺酸左旋氨氯地平0. 312mg ；坎地沙坦西酯32mg和苯磺 酸左旋氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和苯磺酸左旋氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西 酯32mg和苯磺酸左旋氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯32mg和苯磺酸左旋氨氯地平5mg ；其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的苯磺酸左旋氨氯地 平的重量按氨氯地平计算。(10)如权利要求(1)至(9)任一项所述的片剂在制备用于预防、延缓进展或治疗 患者高血压或其相关疾病的药物中的应用。术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。术语“高血压或其相关疾病”选自但不限于下述疾病或病症原发性高血压、继发 性高血压、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗死、充血性心衰或中风。
以下将通过结合下列附图对发明进行说明，本发明的上述及其他目的与特征将因 此变得显而易见；这些附图分别为图1 坎地沙坦西酯累积溶出速率曲线；图2 氨氯地平累积溶出速率曲线。
具体实施例方式下面结合实施例详细说明本发明。实施例1 包含坎地沙坦西酯和马来酸氨氯地平的片剂原辅料名称剂量1 (mg)剂量2 (mg)剂量3 (mg)剂量4(mg)坎地沙坦西酯4. 008. 0016. 0032. 00马来酸氨氯地平1. 603.之。※6. 4012. 80甘露醇16. 6533. 3066. 60133. 20微晶纤维素16. 3032. 6065. 20130. 401权利要求
1.一种片剂，其特征在于，它由以下几部分组成(A)2 的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯；(B)O.3 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，其中所述的氨氯地平或其药 学上可接受的盐或酯不是苯磺酸氨氯地平；以及(C)至少一种药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或 酯和氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯的重量比为0.2 102. 4 1，其中所述的氨氯地 平或其药学上可接受的盐或酯的重量按氨氯地平计算。
3.如权利要求1、2任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其药学上可接 受的盐或酯为坎地沙坦西酯。
4.如权利要求1至3任一项所述的片剂，其特征在于，所述的氨氯地平或其药学上可 接受的盐或酯为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地 平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨 氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左 旋氨氯地平、樟脑磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦 谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋氨氯地平。
5.如权利要求1至4任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其药学上可接 受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地 平，且坎地沙坦西酯和马来酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯地平 1. 25mg ；坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯地平 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和马来酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯地平 1. 25mg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯地平 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和马来酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸氨氯地 平1. 25mg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸氨氯 地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和马来酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸氨氯地 平1. 25mg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸氨氯 地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和马来酸氨氯地平IOmg ；其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的马来酸氨氯地平的重量 按氨氯地平计算。
6.如权利要求1至4任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其药学上可接 受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为甲磺酸氨氯地 平，且坎地沙坦西酯和甲磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯地平 1. 25mg ；坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯地平 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和甲磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯地平 1. 25mg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯地平 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和甲磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸氨氯地 平1. 25mg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸氨氯 地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和甲磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸氨氯地 平1. 25mg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸氨氯 地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和甲磺酸氨氯地平IOmg ；其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的甲磺酸氨氯地平的重量 按氨氯地平计算。
7.如权利要求1至4任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其药学上可接 受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为L-门冬氨酸 氨氯地平，且坎地沙坦西酯和L-门冬氨酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合坎地沙坦西酯^ig和L-门冬氨酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和L-门冬氨 酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯^ig和L-门冬氨酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯^ig 和L-门冬氨酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯^ig和L-门冬氨酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯8mg和L-门冬氨酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和L-门冬氨 酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯8mg和L-门冬氨酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯8mg 和L-门冬氨酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯8mg和L-门冬氨酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯16mg和L-门冬氨酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和L-门冬 氨酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯16mg和L-门冬氨酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯 16mg和L-门冬氨酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和L-门冬氨酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯32mg和L-门冬氨酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和L-门冬 氨酸氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯32mg和L-门冬氨酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯 32mg和L-门冬氨酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和L-门冬氨酸氨氯地平IOmg ；其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的L-门冬氨酸氨氯地平 的重量按氨氯地平计算。
8.如权利要求1至4任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其药学上可接 受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为樟脑磺酸氨氯 地平，且坎地沙坦西酯和樟脑磺酸氨氯地平选自下述固定剂量的组合坎地沙坦西酯^ig和樟脑磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和樟脑磺酸氨氯 地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯^ig和樟脑磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和樟脑磺酸 氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯^ig和樟脑磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑磺酸氨氯 地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑磺酸 氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯8mg和樟脑磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯16mg和樟脑磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和樟脑磺酸氨 氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯16mg和樟脑磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯16mg和樟脑磺酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和樟脑磺酸氨氯地平IOmg ；坎地沙坦西酯32mg和樟脑磺酸氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和樟脑磺酸氨 氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯32mg和樟脑磺酸氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯32mg和樟脑 磺酸氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和樟脑磺酸氨氯地平IOmg ；其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的樟脑磺酸氨氯地平的重 量按氨氯地平计算。
9.如权利要求1至4任一项所述的片剂，其特征在于，所述的坎地沙坦或其药学上可接 受的盐或酯为坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸左旋氨 氯地平，且坎地沙坦西酯和苯磺酸左旋氨氯地平选自下述固定剂量的组合坎地沙坦西酯^ig和苯磺酸左旋氨氯地平0. 312mg ；坎地沙坦西酯^ig和苯磺酸左旋 氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯^ig和苯磺酸左旋氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯^ig和 苯磺酸左旋氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯^ig和苯磺酸左旋氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯8mg和苯磺酸左旋氨氯地平0. 312mg ；坎地沙坦西酯8mg和苯磺酸左旋 氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯8mg和苯磺酸左旋氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯8mg和 苯磺酸左旋氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯8mg和苯磺酸左旋氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯16mg和苯磺酸左旋氨氯地平0. 312mg ；坎地沙坦西酯16mg和苯磺酸左 旋氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯16mg和苯磺酸左旋氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯 16mg和苯磺酸左旋氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯16mg和苯磺酸左旋氨氯地平5mg ；坎地沙坦西酯32mg和苯磺酸左旋氨氯地平0. 312mg ；坎地沙坦西酯32mg和苯磺酸左 旋氨氯地平0. 625mg ；坎地沙坦西酯32mg和苯磺酸左旋氨氯地平1. 25mg ；坎地沙坦西酯 32mg和苯磺酸左旋氨氯地平2. 5mg ；坎地沙坦西酯32mg和苯磺酸左旋氨氯地平5mg ；其中所述的坎地沙坦西酯的重量按坎地沙坦西酯计算，所述的苯磺酸左旋氨氯地平的 重量按氨氯地平计算。
10.如权利要求1至9任一项所述的片剂在制备用于预防、延缓进展或治疗患者高血压 或其相关疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种新型的片剂，它由2～64mg的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯和0.3～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成，其中所述的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平，用于预防、延缓进展或治疗患者高血压或其相关疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。
文档编号A61P9/12GK102038683SQ20101059433
公开日2011年5月4日 申请日期2010年12月19日 优先权日2010年12月19日
发明者王定豪 申请人:王定豪