专利名称：：稳定的微粉化坎地沙坦西酯及其制备方法
技术领域：
：本发明包括精细粒度(fineparticlesize)的稳定坎地沙坦西酯、其制备方法及其药用组合物。
背景技术：
：坎地沙坦(CNS)为有效、长效、选择性AT,亚型血管紧张素II受体拮抗剂。坎地沙坦是治疗循环系统疾病例如高血压病、心脏病(例如心肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、中风、大脑卒中和肾炎等的有效治疗药。坎地沙坦符合高效力的要求，但当口服给药时吸收差。因此，开发了坎地沙坦西酯的前体药物。在胃肠道吸收期间，坎地沙坦西酯被迅速和彻底地水解成坎地沙坦。坎地沙坦的化学名为2-乙氧基-l-[[2'-(lH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-lH-苯并咪唑-7-曱酸。坎地沙坦西酯的化学名为(土)-l-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-i-[[2'-(m-四唑-s-基)[i,r-联苯H-基]曱基]-iH-苯并咪唑-7-曱酸酯。坎地沙坦西酯是白色到灰白色的粉末，^L溶于水和曱醇。虽然坎地沙坦西酯在分子的酯部分包含不对称中心，但它以外消旋混合物销售。坎i也沙坦西酯在血管紧张素-转换酶(ACE，激肽酶n)催化的反应中，由血管紧张素I形成血管紧张素II。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其效应包括血管收缩、剌激醛固酮的合成和释放、心脏的兴奋和肾脏对钠的重吸收。血管紧张素II帮助维持稳定的血压，尽管患者的水合状态、钠纟聂取和其它的生理变量在波动。血管紧张素II也执行抑制肾脏的钠排泄、抑制去曱麻黄碱再摄取和刺激醛固酮生物合成的调节任务。坎地沙坦通过在许多组织例如血管平滑肌和肾上腺中选择性阻断血管紧张素II和AT!受体的结合，从而阻断血管紧张素II的血管收缩剂和醛固酮分泌效应。通过抑制血管紧张素II和AT,受体的结合，坎地沙坦破坏由AT,受体介导的血管收缩。已发现阻断由血管紧张素II引起的血管收缩有益于高血压患者。美国食品和药品监督管理局已批准坎地沙坦用于单独或与其它抗高血压药物联合治疗高血压。美国专利第5,196，444号('444专利)涉及坎地沙坦西酯的一种晶型，即C-型晶体，该晶型具有以下的晶格间距3.5、3.7、3.8、4.0、4.1、4.3、4.4、4.6、4.8、5.1、5.2、6.9、7.6、8.8、9.0和15.9A，伴随变化的峰强度。美国专利'444要求保护的C-型晶体据称对热稳定，但没提供数据支持。在C7zem.城,47(2),182-186(1999)中也阐述了该晶型，其中它被称为I型，并显示和'444专利的C-型晶体一样的x-射线特征。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>商业片剂Atacand⑧似乎包含粒度降低的活性成分。通常通过研磨或微粉化来达到小的粒度。然而，显示坎地沙坦西酯粒度的降低对其化学稳定性具有不利作用。鉴于前述情况，需要制备精细粒度的稳定坎地沙坦西酯。发明概述在一个实施方案中，本发明包括精细粒度的稳定坎地沙坦西酯，其中当稳定坎地沙坦西酯在约55。C下保持至少2星期时，通过HPLC测定，相对于坎地沙坦西酯的初始量，在稳定坎地沙坦西酯中的脱乙基-坎地沙坦(脱乙基-CNS)增加不超过约0.1%w/w。优选，坎地沙坦西酯是晶型I,其特征在于在约5.6、9.8、17.0、18.5和22.2±0.2度20具有峰的x-射线衍射图。该精细粒度的稳定坎地沙坦西酯的特征还可在于DSC热分析图，该热分析图具有峰温度至少约158.0'C的吸热谱线，随后为分解作用引起的放热峰。本发明的另一个实施方案包括精细粒度的稳定微粉化坎地沙坦西酯的制备方法，该方法包括在合适的溶剂中，将精细粒度的坎地沙坦西酯的样品浆化合适的时间，和回收精细粒度的稳定坎地沙坦西酯，其中当稳定坎地沙坦西酯在约55。C下保持至少2星期时，通过HPLC测定，相对于坎地沙坦西酯的初始量，在稳定坎地沙坦西酯中的脱乙基-坎地沙坦(脱乙基-CNS)增加不超过约0.1%w/w。优选，溶剂为C广C4醇，更优选曱醇或乙醇。在至少约15。C时进行浆化。为了进一步稳定坎地沙坦西酯，也可使用该方法。本发明也包括含精细粒度的稳定坎地沙坦西酯和药学上可接受的赋形剂的药用组合物，和使用该药用组合物治疗循环系统疾病的方法。优选，坎地沙坦西酯为I型。附图简述图1说明精细粒度的坎地沙坦西酯I型的粉末x-射线衍射图。图2说明在合适的溶剂中浆化后，精细粒度的坎地沙坦西酯I型的粉末X-射线衍射图。图3说明精细粒度的坎地沙坦西酯I型的DSC热分析图。图4说明浆化后获得的精细粒度的坎地沙坦西酯I型的DSC热分析图。发明详述粒度可影响化合物例如坎地沙坦西酯的溶解性。降低粒度是配制具有低溶解性的原料例如坎地沙坦西酯的一种方法。降低粒度也可增加化合物的溶出速率，因此增加其生物利用度。不受理论限制，由于降低粒度而增加了表面积，达到溶出速率的提高。溶解性差药物的溶出速率在其被机体吸收的速度中有时是速度限制因素。然而，假如以微粉状态给药，这些药物可更容易地被生物利用。粒度也可影响药物自由晶体或粉状形式将如何互相流动，该流动会影响含药物药品的制备过程。如本文使用，术语"精细粒度"指包含最大直径不超过约20的颗粒的样品。如本文使用，关于坎地沙坦西酯的术语"稳定"是指其中在约55。C下保持至少2星期时，通过HPLC测定，相对于坎地沙坦西酯，脱乙基-坎地沙坦(脱乙基-CNS)杂质水平增加不超过约0.ly。w/w的坎地沙坦西酯。本发明提供精细粒度的稳定坎地沙坦西酯。优选，坎地沙坦西酯为晶型I。优选，精细粒度的稳定坎地沙坦西酯保持至少4星期。坎地沙坦西酯I型的特征可在于在约5.6、9.8、17.0、18.5和22.2士O.2度20的主要x-射线衍射峰。在图2中基本上显示了I型。该精细粒度的稳定坎地沙坦西酯的特征还在于DSC热分析图，该热分析图具有峰温度至少约"8.(TC的吸热谱线，随后为分解引起的放热峰，基本上如图4中所示。本发明也包括精细粒度的稳定坎地沙坦西酯的制备方法。该方法包括a)提供精细粒度的坎地沙坦西酯样品；b)在至少一种CVQ醇中，将该样品浆化约16至约48小时；c)回收精细粒度的稳定坎地沙坦西酯。优选，该方法所荻得的坎地沙坦西酯为晶型I。优选，C广C4醇为曱醇或乙醇。优选在至少约15。C时，更优选在约15。C至约5(TC之间，最优选在约25。C至约35。C之间，进行步骤b)中的浆化。优选，样品浆化约20至约30小时。可通过本领域已知的任何方法例如冷却样品；滤除;容剂；洗涤颗粒，优选用在步骤a)中加入的溶剂洗涤；和将颗粒干燥，优选在减压下在约60。C干燥，回收精细粒度的稳定坎地沙坦西酯。可从坎地沙坦西酯的合成，或通过为了降低其尺寸至最大直径不超过约20jxm而粉碎坎地沙坦西酯样品，直接获得步骤a)提供的精细粒度的坎地沙坦西酯。可以结晶或无定形的坎地沙坦西酯的结晶、粉末聚集物和粗粉为原料，通过减小粒度的任何已知方法，进行精细粒度的坎地沙坦西酯的粉碎。常规尺寸减小的主要操作是研磨原料，并按尺寸将研磨的原料分类。因为它以窄的粒度分布产生小尺寸颗粒的能力，所以流体能量磨或极细研磨机为特别优选的研磨机类型。原料应按约12-20pm的平均粒度提供，如果需要该粒度范围可使用常规的球磨机、轧制机或锤磨机获得。如本领域的技术人员所认识到的，流体能量磨利用悬浮在快速移动流体(典型地为空气)流中的颗粒之间的碰撞动能，将颗粒分开。将悬浮颗粒在压力下注入再循环气流中。较小颗粒在研磨机内被悬浮携载，吹扫进排气口内并被收集。可将排气口连接到粒度分类器例如旋风除尘器。没计流体能量磨，以便通过质量将颗粒分类。只有具有在一定范围内动量的颗粒才会进入排气口而被收集。离心力用于将流体能量磨内的颗粒分类。当在另一类型的研磨机中研磨时，可使用旋风分离才支术或离心分离技术，制备本发明的粉末组合物。按上述将精细粒度的坎地沙坦西酯样品浆化。持续两星期研究浆化样品的峰温度和稳定性。结果总结在表1中。以重量百分比(W/W0/。)报告由HPLC所测定的值。表1:坎地沙坦西酯样品的稳定性结果和它们的峰温度(由DSC测定)之间的相互关系<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表1中的结果表明在浆化后，精细粒度样品的峰温度和稳定性显著增加。如表2中所示，对于坎地沙坦西酯的稳定性，浆化的持续时间也是重要的因素。以重量百分比(w/w。/。)冲艮告由HPLC所测定的值。表2a:浆化时间和由DSC测定的坎地沙坦西酯峰温度之间的相互关系和稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2b:浆化时间和由DSC测定的精细粒度的坎地沙坦西酯峰温度之间的相互关系和稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2(a)和(b)中的结果表明通过浆化时间的增加，使通过峰温度和脱乙基CNS水平测定的样品稳定性增加。可由本领域已知的任何方法例如激光衍射、筛析、显^t镜观测、沉降等，测定本发明的坎地沙坦西酯的粒度。本发明还提供包含精细粒度的稳定坎地沙坦西酯和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。也提供使用该药用组合物治疗循环系统疾病的方法。药用组合物中的稳定精细粒度的坎地沙坦西酯产生稳定的药用组合物。优选，坎地沙坦西酯为晶型I。可使用稀释剂或赋形剂例如载体、填充剂、膨胀剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等，制备含本发明的稳定精细粒度的坎地沙坦西酯的药用组合物。药用组合物可包括至少一种稀释剂或赋形剂。对于药用组合物，可根据治疗目的选择不同类型的给药单位形式例如片剂、丸剂、散剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶嚢剂、栓剂、注射剂(溶液和混悬液)等。在本领域通常已知和广泛使用的任何赋形剂均可用于该药用组合物。载体包括但不限于乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸4丐、高岭土、结晶纤维素和硅酸。粘合剂包括但不限于水、乙醇、丙醇、单糖浆(simplesymp)、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧曱基纤维素、虫胶(shelac)、曱基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮。崩解剂包括但不限于干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、lammalia粉、碳酸氬钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸的甘油单酯、淀粉和乳糖。崩解抑制剂包括但不限于白糖、硬脂酸甘油酯、椰子油和氬化油。吸收促进剂包括但不限于季铵碱和月桂基硫酸钠。湿润剂包括但不限于甘油和淀粉。吸附剂包括但不限于淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体石圭酸。所用润滑剂包括但不限于纯化滑石粉、硬脂酸盐(酯)、硼酸粉和聚乙二醇。还可用通常已知的包衣材料将片剂包衣，例如糖衣片、明胶薄膜包衣片、肠衣片、薄膜衣片、双层片和多层片。当将药用组合物制成片剂时，可使用用于本领域的任何通常已知的赋形剂。例如载体包括但不限于乳糖、淀粉、椰子油、硬化植物油、高岭土和滑石粉。粘合剂包括但不限于阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇。崩解剂包括但不限于琼脂和lammalia。为了将药用组合物成形为栓剂形式的目的，可使用用于本领域的任何通常已知的赋形剂。例如赋形剂包括但不限于聚乙二醇、椰子油、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成甘油酯。当制备注射用药用组合物时，将溶液和混悬液灭菌，优选制成和血液等渗。注射剂可使用本领域通常已知的载体。例如用于注射剂的载体包括但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯化(polyoxylated)异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯。本领域的普通技术人员几乎不用或不用试验即可容易地确定制备等渗注射剂所必需的氯化钠、葡萄糖或甘油的量。可加入另外的成分例如溶解剂、緩沖剂和止痛剂。如果需要，在治疗循环系统疾病期间，也可将着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂和其它的药物加到所需的制剂中。本发明用于治疗循环系统疾病的药用组合物给药方法没有特别的限制，可根据患者的年龄、性别和症状，给予不同的制剂。例如可口服片剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶嚢剂。注射剂可单独给药或与注射输液例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合经静脉给药。如果需要，可单独经肌内、皮内、皮下或腹膜内给予注射剂。可直肠内给予栓剂。按照本发明，用于治疗循环系统疾病的药用组合物中所含坎地沙坦西酯的量没有特别的限制，然而，剂量应足以治疗、改善或减轻与循环系统疾病有关的症状。按照本发明，治疗循环系统疾病的药用组合物的剂量将取决于使用方法、患者的年龄、性别和状况。在给药形式单位中通常可含有约4mg至32mg的坎地沙坦西酯。已经结合某些优选的实施方案描述了本发明，本领域的技术人员通过考虑本说明书，其它的实施方案将是显而易见的。通过参考以下详述本发明的晶体和制备晶体的方法的实施例，进一步限定本发明。对本领域的技术人员来讲，原料和方法均可进行许多修改而不背离本发明的范围将是显而易见的。实施例使用XTRA型ScintagX-射线粉末衍射仪、铜管固态检测器，鉴别精细粒度的坎地沙坦西酯I型晶体。样品架为具有粗糙零背景石英板的圆形标准铝样品架，该石英板具有25(直径)*0.5mm(深度)的腔。扫描参数范围2-40度2-e,在某些情况下为2-30度2-6;扫描方式连续扫描；步长0.05度；速率3度/分钟。在Mettler821Stare上进行DSC分析，样品的重量为约5mg;从30。C至13(TC以速率10°C/min,和从130。C至180。C以速率rc/mm扫描样品。用氮气以流速40ml/min不断地吹扫烘箱。4吏用由3孔盖子覆盖的标准40pl铝坩埚。在MalvernMastersizerS4义上进行粒度的测量。用溶剂珪流体SilicaidF-lO测量。样品量为约0.1g。通过涡旋10秒钟和通过超声处理2分钟，制备悬浮液。以速率2500rpm再循环15秒后，进行测量。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>检溯'j限为0.02。/。。通过精确配制0.8mg/mL坎地沙坦溶液，完成实施例样品溶液的制备。实施例l:坎地沙坦西酯的制备将三苯曱基坎地沙坦西酯(TCS,1000g,1172mmol)、曱苯(3000mL)、曱醇(6000mL)和水(50mL)溶液回流约3-4小时(HPLC控制)，在减压下在WC蒸发溶剂，得到粘稠油状残渣。在5(TC将该残渣溶于甲苯/曱醇混合物(2960g,95:5,w/w)。然后将该混合物冷却至(-5)。C至("。C,在该温度下维持约12小时。将固体沉淀物滤出，在过滤器上用冷甲苯(1000mL)洗涤，然后在减压下在6(TC干燥，得到粗品坎地沙坦西酯I型(600g,L.0.D=17%)。实施例2:坎地沙坦西酯I型的制备在20-30。C，在无水乙醇(3174mL,6V)中,将601gLOD〈15。/0的CNS粗品浆化20-30小时。将沉淀固体滤出，用冷无水乙醇(550mL)洗涤，得到644g湿物质(LOD二30-40。/。80。/。)，然后将429g在减压下在60。C干燥，得到坎地沙坦西酯I型(274.5g,L.O.D.=0.12%)。实施例3:精细粒度的稳t坎地沙坦西酯I型制备在25。C在无水乙醇(500mL6V)中，将75g微粉化CNS-晶体浆化24小时。滤出沉淀固体，然后在减压下在6(TC干燥，得到稳定的坎地沙坦西酯I型。脱乙基-CNS:0.080/0。通过将含微粉化CNS-晶体的样品在55。C烘箱中保持2星期，测试起始原料的稳定性，然后HPLC测得脱乙基-CNS的水平自0.24%增加至0.41。/。w/w。相似地，测试所获得产物的稳定性。HPLC测得脱乙基-CNS的水平增至0.10。/。w/w。实施例4:精细粒度的稳定坎地沙坦西酯I型的制备在15-25。C,在无水乙醇(30L,6V)中，将5.8Kg干燥的CNS粗品(LOD〈15。/。)浆化2-3小时。然后将浆状物冷却至(-5)-(5)。C,在该温度下保持2-3小时，将沉淀固体滤出，用冷无水乙醇(5L)洗涤，然后在减压下在5CTC干燥，得到坎地沙坦西酯I型(4.15Kg,L.O.D.=0.76%)。以HPLC面积计，脱乙基-CNS为0.03%。将该干燥产物保持2星期，HPLC测得脱乙基-CNS的水平增至0.07%w/w。将1.75Kg获得的原料微粉化，得到1.55Kg微粉化原料。HPLC测得脱乙基-CNS为0.04%w/w。将微粉化产物保持2星期，HPLC测得脱乙基-CNS的水平增至0.14%w/w。在25。C，在无水乙醇(8.1L,6V)中，将1.36Kg微粉化原料浆化44小时。将沉淀固体滤出，在减压下在60。C干燥，得到稳定的微粉化坎地沙坦I型(1.24Kg，L.O.D.=0.10%)。HPLC测得脱乙基-CNS为0.03。/。w/w。将该微粉化产物保持2星期，按HPLC面积计，脱乙基-CNS的水平增至0.06%。实施例5:在无水乙醇(420mL,6体积)中，在5(TC将^1粉化坎地沙坦(70g,样品1)浆化31小时。此后，通过过滤收集沉淀的固体，在减压下在6(TC干燥，得到孩M分化坎地沙坦(产物)，HPLC测得具有0.05。/。w/w的脱乙基-CNS。在烘箱中，在55°C,持续2星期测试起始原料微粉化坎地沙坦和坎地沙坦产物的稳定性。以下表3总结了结果。以重量百分比(w/w0/。)报告由HPLC所测得的值。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4说明起始原料微粉化坎地沙坦部分分解成1N-乙基和2N-乙基产物。比專交实施例6:加速稳定性研究显示市售片剂Atacand⑧的活性成分不稳定。将Atacand⑧样品进行稳定性研究。在55。C下2星期后，片剂中杂质即脱乙基(l-N-乙基CNS和2-N-乙基CNS)CNS的水平显著增加。这些杂质的结构如下所示结果总结在表4中，表中的值按重量百分比(w/w。/。)计，由HPLC测定'表4:Atacand32mg片剂(批号5289)在55。C下的稳定性结果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1.精细粒度的稳定坎地沙坦西酯，其中当该稳定坎地沙坦西酯在约55℃温度下保持至少2星期时，通过HPLC测定，相对于坎地沙坦西酯的初始量，在稳定坎地沙坦西酯中脱乙基-坎地沙坦(脱乙基-CNS)增加不超过约0.1％w/w。2.权利要求1的精细粒度的稳定坎地沙坦西酯，其特征在于在约5.6、9.8、17.0、18.5和22.2土0.2度2-e的x-射线衍射峰。3.权利要求2的精细粒度的稳定坎地沙坦西酯，所述稳定坎地沙坦西酯基本上如图2所示。4.权利要求1-3中任一项的精细粒度的稳定坎地沙坦西酯，其特征在于DSC热分析图，该热分析图具有峰温度至少约158.0。C的吸热谱线。5.权利要求4的精细粒度的稳定坎地沙坦西酯，所述坎地沙坦西酯基本上如图4所示。6.—种制备权利要求1-5中任一项的精细粒度的稳定坎地沙坦西酯的方法，所迷方法包括a)提供精细粒度的坎地沙坦西酯样品；b)在至少一种C广C4醇中，将该样品浆化约16至约48小时；c)回收精细粒度的稳定坎地沙坦西酯，其中当该稳定坎地沙坦西酯在约55。C温度下保持至少2星期时，通过HPLC测定，相对于坎地沙坦西酯的初始量，稳定坎地沙坦西酯中脱乙基-坎地沙坦(脱乙基-CNS)增加不超过约0.1%w/w。7.权利要求6的方法，其中所获得的坎地沙坦西酯的特征在于在约5.6、9.8、17.0、18.5和22.2士0.2度2-e的x-射线衍射峰。8.权利要求6中任一项的方法，其中所述C广Q醇为曱醇或乙醇。9.权利要求6-8中任一项的方法，其中步骤b)在至少约15。C的温度下进行。10.权利要求6-9中任一项的方法，其中所述温度在约15。C至约5(TC之间。11.权利要求6-10中任一项的方法，其中所述温度在约25。C至约35'C之间。12.权利要求6-11中任一项的方法，其中步骤b)进行约20至约30小时。13.—种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-5中任一项的精细粒度的稳定坎地沙坦西酯和药学上可接受的赋形剂。14.权利要求1-5中任一项定义的精细粒度的稳定坎地沙坦西酯在制备药物中的用途，该药物用于治疗循环系统疾病。全文摘要本发明包括精细粒度的稳定坎地沙坦西酯、制备该精细粒度的稳定坎地沙坦西酯及其药用组合物的方法，其中当稳定坎地沙坦西酯在约550℃下保持至少2星期时，通过HPLC测定，相对于坎地沙坦西酯的初始量，在稳定坎地沙坦西酯中的脱乙基-坎地沙坦(脱乙基-CNS)增加不超过约0.1％重量/重量。文档编号C07D403/10GK101171246SQ200680015543公开日2008年4月30日申请日期2006年5月10日优先权日2005年5月10日发明者M·佩萨乔维奇,Z·库尔甘申请人:特瓦制药工业有限公司